deti_2015_1

Рекомбинантный гормон роста назначается после исключения активных злокачественных новообразований, тяжелых соматических и психических заболеваний. При наличии дефицита других тропных гормонов — после его компенсации.

Рекомбинантный гормон роста не назначается в следующих случаях: при закрытых зонах роста (справедливо для педиатрических доз); при активных злокачественных новообразованиях; при прогрессирующем росте интракраниальных опухолей;

при гиперчувствительности к составляющим препарата или растворителя.

Заместительную терапию рГР прекращают при: закрытии зон роста;

достижении роста, близкого к конечному (скорость роста < 2 см в год) на фоне лечения; достижении социально приемлемого роста, сравнимого со средним ростом родителей (B).

Рекомбинантный гормон роста назначается в стандартной педиатрической дозе (0,033 мг/кг/cут) п/к в вечернее время (21.00—23.00); вводится в переднебоковую поверхность плеча и бедра с их обязательным чередованием (A).

Если к началу полового развития нормальные показатели роста не достигнуты, возможно увеличение дозы в период пубертата до 0,05 мг/кг/сут (C).

Результаты многолетних международных исследований по изучению побочных эффектов рГР у детей с дефицитом СТГ, а также данные многолетней рутинной практики его применения свидетельствуют о безопасности этого метода лечения. Серьезные побочные эффекты на фоне заместительной терапии рГР у детей крайне редки. Наиболее часто встречаются:

доброкачественная внутричерепная гипертензия;

артралгии;

отеки;

препубертатная гинекомастия.

При появлении побочных явлений (в зависимости от их выраженности):

временно (обычно на 2 недели) снижают дозу рГР (в 2 раза от исходной) (D);

временно (обычно на 2 недели) отменяют рГР (D).

360

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

Доброкачественная внутричерепная гипертензия наблюдается у детей, получающих рГР, с частотой 1:1000 и развивается, как правило, в первые месяцы лечения. У пациентов с приобретенным дефицитом СТГ риск развития данного осложнения выше.

Симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии: головная боль, тошнота, рвота, нарушения зрения, отек зрительного нерва (подтверждается осмотром глазного дна).

Скелетные нарушения. В первые месяцы лечения рГР (особенно при значительном ускорении темпов роста) возможны артралгии (коленные суставы), боли в костях ног и позвоночнике. Как правило, они проходят самостоятельно.

Убедительных данных, что терапия рГР может вызвать соскальзывание головки бедренной кости, ишемический некроз головки бедренной кости (болезнь Пертеса), сколиоз, нет. Возможно усугубление сколиоза.

Отеки. Одним из основных эффектов рГР является задержка жидкости в организме. У детей периферические отеки на фоне заместительной терапии рГР встречаются гораздо реже, чем у взрослых.

Основные проявления: отечность век (более выраженная по утрам), пастозность голеней и пальцев рук — развиваются в первые недели лечения. Как правило, отечность исчезает сама в течение нескольких дней или недель.

Риск новообразований. У детей с новообразованиями в анамнезе вопрос о начале терапии рГР решается индивидуально, по мере завершения лечения по поводу опухоли и в зависимости от стадии ремиссии.

В настоящее время нет данных, что терапия рГР повышает частоту рецидивов у детей, ранее подвергшихся успешному лечению по поводу новообразований. Нет также данных о том, что частота возникших de novo злокачественных солидных опухолей и лейкозов выше у пациентов, получавших рГР.

После лечения по поводу опухоли отсутствие ее дальнейшего роста или рецидива должно быть документировано в течение 6—12 мес до начала лечения рГР. Дети после оперативного лечения по поводу опухолей головного мозга, получающие рГР, должны наблюдаться совместно с онкологом и нейрохирургом.

Мониторинг в ходе терапии рГР проводится педиатром-эндокриноло- гом каждые 3—6 мес (рис. 5).

Оценка ростового эффекта (увеличение абсолютных показателей роста и скорости роста) — наиболее важный критерий эффективности терапии рГР. Полезным является сравнение динамики роста с целевым ростом ребенка.

361

Рисунок 5. Мониторинг при терапии рГР у детей. ИФРСБ-3 — ИФР-связывающий белок 3.

Уровень ИФР'1. Особое внимание должно быть уделено оценке того, насколько соблюдается режим лечения, и своевременному выявлению побочных эффектов. С этой целью проводят контроль уровня ИФР-1 в сыворотке. Поддержание этого показателя в пределах нормальных значений для соответствующего возраста и пола является общепринятой практикой при заместительной терапии рГР.

Гормональный статус. Учитывая возможность развития множественного дефицита гормонов аденогипофиза у ребенка с диагностированным

362

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

ранее изолированным дефицитом СТГ, необходимо регулярно контролировать тиреоидный статус (уровни свободного или общего T4) и уровень кортизола в крови с целью своевременной диагностики вторичного гипотиреоза и вторичного гипокортицизма и своевременной коррекции дозы L-тироксина и/или гидрокортизона. Важность оценки гормонального статуса пациента продиктована и стертостью клинической картины присоединяемых тропных недостаточностей. Уровни половых гормонов и гонадотропинов (базальные и стимулированные) исследуются для подтверждения/исключения гонадотропной недостаточности.

Костный возраст. Определение костного возраста (созревания) проводят для оценки ростового потенциала до достижения конечного роста.

МРТ головного мозга. Детям с опухолями головного мозга в анамнезе МРТ головного мозга проводят не реже 1 раза в год. Они должны совместно наблюдаться эндокринологами и нейрохирургами. Детям с врожденным дефицитом СТГ МРТ головного мозга проводят 1 раз в 2—3 года.

Биохимические показатели крови. На фоне терапии рГР контролируют показатели углеводного (глюкоза) и липидного (липидный спектр) обмена. У полных детей (особенно в подростковом возрасте) целесообразен мониторинг уровня инсулина.

Офтальмологическое обследование. Плановая консультация окулиста с обязательным исследованием глазного дна проводится перед началом терапии рГР и регулярно на фоне терапии. При появлении симптомов доброкачественной внутричерепной гипертензии офтальмологическое обследование проводится внепланово, с последующим проведением ЭЭГ/ЭхоЭГ (по необходимости) и консультацией невропатолога.

Лечение пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза

При наличии гипопитуитаризма необходимо замещение всех имеющихся гипофизарных недостаточностей. У детей с диагнозом ИДГР следует помнить о возможности присоединения дефицита других тропных гормонов и развития гипопитуитаризма. Это особенно актуально при наличии эктопии нейрогипофиза или других аномалий развития селлярной области.

Алгоритм заместительной гормональной терапии при гипопитуитаризме представлен на рис. 6.

Сразу после установления диагноза назначают тиреоидные препараты (L-тироксин, Эутирокс) внутрь 1 раз в сутки, утром за 20 мин до еды. Доза подбирается индивидуально и, как правило, составляет

363

Рисунок 6. Алгоритм заместительной терапии при гипопитуитаризме и критерии ее адекватности (нижний ряд). МДГА — множественный дефицит гормонов аденогипофиза.

50 мкг/м2/сут или около половины дозы, используемой при лечении первичного гипотиреоза.

Контроль адекватности дозы — по уровням свободного или общего T4 в сыворотке. Доза считается оптимальной, если удается поддерживать уровень свободного или общего T4 ближе к верхней границе нормы. На фоне лечения рГР потребность в тиреоидных препаратах может увеличиться. Длительная передозировка тиреоидных препаратов крайне нежелательна, поскольку может способствовать прогрессированию костного созревания и негативно сказаться на показателях конечного роста (B).

Назначают гидрокортизон для приема внутрь (Кортеф, Пфайзер, США) в три приема: утром, днем и ранним вечером, при этом утренняя доза должна быть выше дневной и вечерней. Доза должна быть максимально приближенной к минимальной заместительной дозе: 5— 10, максимум 12 мг/м2/сут.

Контроль адекватности дозы — по общему состоянию, анализу темпов роста и наличию симптомов недостаточности или избытка глюкокортикоидов.

364

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

При присоединении интеркуррентных заболеваний, на фоне стрессовых ситуаций дозу гидрокортизона на несколько суток увеличивают в 2—3 раза, в зависимости от тяжести состояния.

Жидкие формы гидрокортизона (Солу-кортеф, суспензия гидрокортизона, преднизолон для инъекций) применяют при необходимости парентерального введения препарата (гипоадреналовый криз, тяжелое интеркуррентное заболевание, оперативное вмешательство, рвота). Применяют раствор гидрокортизона сукцината (в/в или в/м) или гидрокортизона ацетата (только в/м) в дозе 40—150 мг/м2, разделив ее на 3—4 введения. При тяжелой гипогликемии наряду с пероральными инъекциями гидрокортизона показано п/к введение глюкагона, 0,5— 1,0 мг или в/в введение 40% раствора глюкозы (1 мл/кг).

Все оперативные вмешательства проводят на фоне в/м введения гидрокортизона, которое начинают за 12 ч до планируемой операции (C).

Назначают синтетические аналоги десмопрессина. В настоящее время в РФ зарегистрированы Минирин (таблетированный препарат, Ферринг, Германия) и Пресайнекс (назальный спрей, Мифарм, Италия).

Дозу Минирина подбирают индивидуально, начальная доза составляет 0,1 мг/сут. Поддерживающая доза у большинства пациентов составляет 0,1—0,4 мг/сут, а в некоторых случаях может достигать 1,2 мг/сут (C). Препарат принимают 2—3 раза в сутки за 30 мин до или через 2 ч после еды.

Подбор дозы Пресайнекса осуществляется индивидуально. У детей доза составляет 10—20 мкг один или два раза в сутки. Одно нажатие на дозирующее устройство соответствует одной дозе или 10 мкг. При подборе дозы ориентируются на результаты анализа мочи по Зимницкому (удельный вес мочи) и динамику суточного диуреза.

При наличии полиурии и отсутствии жажды лечение продолжают. В случаях значительного уменьшения диуреза (< 0,8—1 л в сутки) препарат временно отменяют, поскольку состояние передозировки, зачастую сопровождающееся гиперволемией и отеком мозга, опасно для жизни (C).

При своевременном начале и адекватной заместительной терапии рГР ребенок приходит к моменту начала пубертата с хорошими показателями роста. В этом случае начало заместительной терапии половыми стероидами начинается при обычном возрасте начала пубертата: в 11—12 лет у девочек и в 12—13 лет у мальчиков (C). При недостаточном росте индукцию пубертата возможно отложить до достижения костного возраста, равного 12—13 лет у девочек и 13—14 лет у мальчиков (D).

365

Для инициации пубертата у мальчиков возможно применение либо препаратов хорионического гонадотропина (хорионический гонадотропин человека, Профази, Прегнил), либо андрогенов. Для стимуляции развития вторичных половых признаков используют преимущественно препараты тестостерона пролонгированного действия — тестостерона энантат для парентерального введения (Сустанон-250, Омнад- рен-250). Препарат вводят в/м 1 раз в 3—4 недели, в дозе 50 мг в первый год лечения, 100 мг — во второй, 200 мг — в третий; далее проводится постоянная заместительная терапия. Для поддерживающей заместительной терапии возможно использование препаратов для накожного применения, выпускаемых в виде пластырей.

В качестве монотерапии могут использоваться и препараты хорионического гонадотропина, обладающие преимущественно ЛГ-подобной активностью: Профази (Сероно, Швейцария), Прегнил (Органон, Нидерланды), хорионический гонадотропин (Россия), Хорагон (Феринг, Германия) (D). Препараты вводят в/м 2—3 раза в неделю. Первоначальная доза составляет 1000—1500 МЕ на инъекцию. При недостаточном эффекте через 6 месяцев в дозу возможно увеличить до 4000—6000 МЕ в неделю. Введение хорионического гонадотропина может сопровождаться образованием антител к нему, что иногда вызывает резистентность к препарату.

Для инициации пубертата возможно применение сочетанной терапии препаратами андрогенов и ХГ; при этом чередуют месячную терапию препаратами ХГ и трехмесячные курсы препаратов тестостерона энантата в стандартных дозах (D). Этим достигается хорошее развитие вторичных половых признаков, увеличение костной и мышечной массы и увеличение объема яичек. При необходимости стимуляции сперматогенеза в дальнейшем дополнительно назначают препараты с сочетанной ЛГ/ФСГ-активностью (Хумегон, Меногон, Пергонал, Менопур) или ФСГ-активностью (Пурегон, Метродин).

Инициацию пубертата у девочек проводят препаратами эстрогенов. Для этих целей используются препараты конъюгированных эстрогенов (D) (Премарин, 625 мкг/сут) и природных эстрогенов (производные -эстрадиола — Эстрофем (НовоНордиск), производные эстрадиола валерата — Прогинова (Шеринг)). Препараты этой группы назначают в дозе 1 мг/сут. Возможно применение трансдермальных эстрогенов, выпускаемых в виде гелей — Дивигель (Орион Фарма), который наносят 1 раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота.

Через 1 год монотерапии эстрогенами переходят к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами. С этой целью используются препараты, содержащие естественные эстрогены: Дивина (Орион Фарма), Цикло-прогинова (Шеринг), Трисеквенс (НовоНордиск) (D).

366

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

Литература

1.Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии. — М.: Универсум Паблишинг, 2006.

2.Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. — М.: ИндексПринт, 1998.

3.Дедов И. И., Фофанова О. В., Воронцов А. В. и др. Триада (гипоплазия аденогипофиза, аплазия/гипоплазия гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза в МР-топографической диагностике. Проблемы эндокринологии 2001; 47:13—17.

4.Петеркова В. А., Фофанова О. В., Тюльпаков А. Н. и др. Национальный консенсус. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей. — М.: АСК Юнион Печатные работы, 2005.

5.Baumann G. Mutations in the growth hormone releasing hormone receptor: a new form of dwarfism in humans. Growth Horm IGF Res 1999; 9(Suppl B):24—30.

6.Bazarra-Castro M., Sievers C., Schwarz H. P. et al. Changes in BMI and management of patients with childhood onset growth hormone deficiency in the transition phase. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120:507—510.

7.Binder G., Keller E., Mix M. et al. Isolated GH deficiency with dominant inheritance: new mutations, new insights. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3877—3881.

8.Bogarin R., Steinbok P. Growth hormone treatment and risk of recurrence or progression of brain tumors in children: a review. Childs Nerv Syst 2009; 25:273—279.

9.Carakushansky M., Whatmore A. J., Clayton P. E. et al. A new missence mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor gene in familial isolated GH deficiency. Eur J Endocrinl 2003; 148:25—30.

10.Clayton P. E., Cuneo R. C., Juul A. et al. Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol 2005; 152:165—170.

11.Clemmons D. R. Consensus statement on the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin Chem 2011; 57:555—559.

12.Cogan J. D., Wu W., Philips J. A. 3rd et al. The Prop-1 2-base pair delesion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3346—3349.

13.Colao A., Marzullo P., Di Somma C. et al. Growth hormone and the heart. Clinical Endocrinol 2001; 54:137—154.

14.Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of Growth Hormone Deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3990—3993.

367

15.Consensus. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration: statement from the Growth Hormone Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1868—1870.

16.Dattani M. T., Matrinez-Barbera J. P., Thomas P. Q. et al. Mutations in the homeobox gene HESH1/Hesh1 associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nature Genet 1998; 19:125—133.

17.Deladoey J., Fruck C., Buyukgebiz A. et al. «Hot spot» in the PROP1 gene responsible for combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1645—1650.

18.Dos Santos C., Essioux L., Teinturier C. et al. A common polymorphism of the growth hormone receptor is associated with increased responsiveness to growth hormone. Nat Genet 2004; 36:720—724.

19.Ergun-Longmire B., Mertens A. C., Mitby P. et al. Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3494—3498.

20.Fofanova O. V., Takamura N., Kinoshita E. et al. Rarity of PIT1 involvement in children from Russia with combined pituitary hormone deficiency. Am J Med Genet 1998; 7:360—365.

21.Geffner M. E. Panhypopituitarism in children. Cancer Control 2002; 9:212—222.

22.Hadzovic A., Nakas-Icindic E., Kucukalic-Selimovic E. et al. Growth hormone (GH): usage and abuse. Bosn J Basic Med Sci 2004; 4:66—70.

23.Hashimoto Y., Cisternino M., Cohen L. E. A novel nonsense mutation in the Pit-1 gene: evidence for a gene dosage effect. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1241—1247.

24.Juul A. Determination of IGF-I in the monitoring of growth hormone treatment with respect to efficacy of treatment and side effects: should potential risks of cardiovascular disease and cancer be considered? Horm Res 1999; 51:141—148.

25.Kristrцm B., Aronson A. S., Dahlgren J. et al. Growth hormone (GH) dosing during catch-up growth guided by individual responsiveness decreases growth response variability in prepubertal children with GH deficiency or idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:483—490.

26.Lazar L. Steroid Priming of GH Stimulation in the Peripubertal Age. Доступно в Интернете по адресу http://www.eurospe.org/clinical/CPC%20Docs/Steroid%20Priming%20for%20GH%20stimulation%20tests.pdf.

27.Mauras N., Attie K. M., Reiter E. O. et al. High dose recombinant human growth hormone (GH) treatment of GH-deficient patients in puberty increases near-fi- nal height: a randomized, multicentral treal. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3653—3660.

28.Netchine I., Sobrier M. L., Krude H. et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000; 25:182—186.

29.Ranke M. B. Growth hormone therapy in children: when to stop? Horm Res 1995; 43:122—125.

368

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

30.Ranke M. B. The KIGS Aetiology Classification System / In: Growth hormone Treatment in KIGS — 10 years’ experience. — Heideberg, Leipzig: Barth, 1999; pp. 389—410.

31.Rosenbliim A. L., Almonte A. S., Brown M. R. et al. Clinical and biochemical phenotype of familial anterior hypopituitarism from mutation of the PROP1 gene. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:50—57.

32.Sandersen B., Rosenfeld M. G. Pit-1 determines cell types during development of the anterior pituitary gland. J Biol Chem 1994; 269:29335—29338.

33.Tauber M., Moulin P., Pienkowski C. et al. Growth hormone (GH) retasting and auxological data in 131 GH-deficient petients after completion of treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:352—356.

34.Valette-Kasic S., Enjalbert A., Brue T. Involvement of cell-specific transcription factors in pituitary development. Topical Endocrinology 2003; 21:6—12.

35.Westphal H. Genes that fashion the pituitary gland. Mol Cell Endocrinol 2002; 197:45—46.

36.Wetterau L., Cohen P. Role of insulin-like growth factor monitoring in optimizing growth hormone therapy. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13:1371—1376.

37.Wilton P. Adverse events during GH treatment: 10 years’ experience in KIGS, a pharmacoepidemiological survey / In: Growth hormone Treatment in KIGS — 10 years’ experience. — Heideberg, Leipzig: Barth, 1999; pp. 350—364.

369