9.2. Психофармакология.

Введение

При психических заболеваниях обнаружен значительный полиморфизм и нестабильность основных молекулярных процессов. Накоплены многочисленные свидетельства о биохимических изменениях. Существуют их различные интерпретации.

Психотропные средства (то есть средства, влияющие на психические функции) действуют, изменяя системы нейромедиаторов, передающих нервные импульсы с окончания одного нейрона на другой через синаптическую щель. К подобным медиаторам относятся норадреналин, дофамин (D), серотонин (5-НТ), ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины), простагландины.

Аксиомой является то, что клиническое действие психотропов — это результат воздействия на биохимические и электрические процессы в центральной нервной системе (ЦНС). Однако психотропные вещества не только изменяют системы нейромедиаторов, но и воздействуют на определенные биохимические процессы, связанные с энзимами, рецепторами, ионными канальцами, системами нейротрансмиттеров и мессенджеров. Они участвуют в механизмах высвобождения, активного обратного захвата, связываются с различными подтипами пре- и постсинаптических рецепторов или их составными частями.

Локализация нейронов, функционирующих с участием изученных нейромедиаторов, позволяет предположить наличие образований, в которых находятся точки приложения препаратов, применяемых при психических заболеваниях:

— кора головного мозга,

— ретикулярная формация (внимание, возбуждение, тревога),

— лимбическая система (аффективное или эмоциональное содержание),

— гипоталамус (регуляция вегетативной нервной системы, гипофизарно-эндокринный контроль).

В ЦНС взаимосвязи отдельных структур чрезвычайно сложны — например, голубоватое пятно функционально связано с ретикулярной формацией, гипоталамусом и корой, где медиаторами служат одни и те же вещества. Однако нейромедиаторы такого же типа есть и в других отделах ЦНС, поэтому неселективно действующие психотропные средства вызывают выраженные побочные эффекты.

Основные принципы психофармакотерапии и клинической фармакологии

«Яды в малых количествах — самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты» — William Withering, 1789.

Лекарственное средство — взаимодействует со всем организмом, находящимся в определенной среде, потребляющим определенную пищу, имеющим свои биологические ритмы и т. д. Оно вызывает: а) компенсаторный ответ в сложных взаимосвязанных физиологических системах, которые оно нарушает, и для их восстановления необходим определенный период после прекращения лечения; б) нарушения метаболических процессов; в) местные реакции в наиболее чувствительных тканях и органах.

Принципы психофармакотерапии:

Стремление к монотерапии.

Простота назначения.

Соблюдение больным терапевтического режима.

Сведение к минимуму побочных эффектов.

Исключение взаимодействия лекарственных средств друг с другом.

Основные положения психофармакотерапии:

Психофармакология сама по себе недостаточна для полного выздоровления.

Длительность лечения зависит от стадии болезни.

Клинико-диагностическая оценка (этиопатогенетическая, симптоматическая и синдромологическая). Такие симптомы, как подавленное настроение, слуховые галлюцинации, являются внешним выражением функции или расстройства функции определенных областей мозга. Различные по этиологии заболевания могут вызывать дисфункцию в одной и той же области мозга.

Направленность терапии на ключевые для данного психопатологического состояния симптомы с оценкой их изменения в течении заболевания.

Отслеживание побочного действия лекарств.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика описывает влияние организма на лекарственное вещество.

Фазы: всасывание, распределение, метаболизм, выведение.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств.

Период полувыведения — время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%.

Различия в периодах полувыведения лекарственных веществ определяют частоту приема препаратов, необходимую для поддержания желательного терапевтического эффекта. Первоначальное падение концентрации препарата и его действия связано не с выделением вещества из организма, а отражает скорость накопления вещества тканями и органами.

Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Фармакодинамика описывает влияние лекарственного вещества на организм (как желательное, так и нежелательное), зависит от концентрации лекарственного вещества в местах осуществления его функции — ферментах, рецепторах, медиаторах. Психотропные препараты достаточно липофильны, имеют большой объем распределения, их концентрация в тканях может превышать концентрацию в плазме крови в 10—1000 раз. Большинство психотропных препаратов интенсивно связывается с белками, большую роль играет свободная фракция. К уменьшению белка в плазме крови ведут: недоедание, истощение при нефротическом синдроме, пожилой возраст, сочетанное назначение лекарств, конкурентно связывающихся с белками.

Метаболизм

Большинство препаратов подвергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к образованию полярных метаболитов, выводящихся затем с мочой.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Классификация психофармакологических средств

Понятие «psychopharmakon» впервые использовалось богословом Lorichius (1548). Однако только в 1920 году Macht дал определение («психофармакологии» как науки, изучающей действие веществ на центральную нервную систему. Существуют химические, нейрофизиологические, фармакологические классификации психотропных веществ. В психиатрии наиболее приемлемы — клиническая классификация, предложенная Delay (1976), и классификация ВОЗ (1969), согласно которой все психотропные средства подразделяются на семь классов:

1. Нейролептики.

2. Транквилизаторы (анксиолитики).

3. Антидепрессанты.

4. Нормотимики.

5. Ноотропы (ноэтики).

6. Психостимуляторы.

7. Психодизлептики (галлюциногены).

Психодизлептические средства не используются в клинической практике.

Большинство психотропных препаратов обладают перекрестным действием, так нейролептики в небольших дозах используются как транквилизаторы, антидепрессанты обладают анксиолитическим и стимулирующим эффектом, ноотропы — стимулирующими или транквилизирующими свойствами.

Современный уровень развития нейропсихофармакологии позволяет синтезировать препараты с заданными свойствами.

Нейролептики

Нейролептик — название связано с развитием нейролепсии вследствие приема препаратов данной группы. В целом понятие «нейролептическое средство» относится к препаратам, которые имеют выраженную антипсихотическую активность и способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Препараты нового ряда не вызывают нейролепсию и называются антипсихотиками — клозапин, рисперидон, оланзепин и др. Таким образом, термины нейролептик и антипсихотик в настоящее время не являются синонимами. Выделяют два вида антипсихотиков — типичные (вызывающие побочные эффекты) и атипичные, не обладающие нейролептическими побочными эффектами.

Как и в других областях клинической науки, знания о нейролептических (антипсихотических) препаратах являются результатом как счастливых находок, так и кропотливых научных исследований.

Эффективность первого нейролептика — хлорпромазина (аминазин), который синтезировался как антигистаминовый препарат, была обнаружена случайно в 1952 году, при проведении предварительных испытаний. Несмотря на то, что применение аминазина не приводило к выздоровлению при шизофрении (и другом психотическом расстройстве), оно привело к выдающимся результатам, будучи более эффективным, чем большинство препаратов того времени.

Психофармакологические средства первого поколения выражались в эффекте «фармакологической смерительной рубашки», то есть сильном психолептическом действии, сочетающемся со слабым общим антипсихотическим действием. Влияние аминазина на галлюцинаторно-бредовую симптоматику выявлялось лишь при длительном применении и проявлялось в аффективной блокаде и угнетении когнитивных процессов с последующей дезактуализацией болезненных переживаний. Наиболее частыми осложнениями применения аминазина в 50-х годах были тяжелые нейролептические депрессии с апатией, абулией на фоне психофармакологической энцефалопатии со снижением функциональной активности лобных долей мозга. В 1958 году наряду с другими нейролептиками фенотиазиновой структуры (трифлуоперазин, тиопроперазин и другие) появился галоперидол — родоначальник группы бутирофенонов. В малых дозах он оказывал отчетливое стимулирующее действие, за счет блокады пресинаптических D4 рецепторов и активации дофаминэргической передачи. В больших дозах он обнаруживал не свойственное фенотиазинам мощное антипсихотическое действие, но часто сопровождаемое выраженными экстрапирамидными явлениями. Этот препарат оказался наиболее значимым для лечения хронической шизофрении с монотонной однообразностью, слабой эмоциональной окраской переживаний и привыканием больного к галлюцинациям.

Связывание антипсихотического и экстрапирамидного эффектов у одного препарата позволили Delay и Daniker дать психофизиологическое определение нейролептикам:

1. Психолептическое действие без снотворного влияния (психомоторная заторможенность, психическая индифферентность, нейтральность эмоциональных реакций, амимия без выраженного изменения уровня сознания и интеллектуальных функций).

2. Купирование различных состояний психомоторного возбуждения, включая проявления агрессивности и импульсивности.

3. Антипсихотическое действие, то есть способность постепенно редуцировать острые и хронические психотические состояния (включая антигаллюцинаторный, антибредовый, антиаутистичный эффекты).

4. Способность вызывать характерные экстрапирамидные и нейровегетативные реакции, в том числе сосудистые нарушения, изменение терморегуляции, псевдоэнцефалитические симптомы.

5. Преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга (диэнцефальные и ретикулярную формацию).

Продолжается поиск новых эффективных лекарственных препаратов для лечения шизофрении и других психотических расстройств.

В 1968 году был введен клозапин — родоначальник новых антипсихотиков, в 1989 году рисперидон — первые, по настоящему эффективные средства. Они стали началом появления целого ряда препаратов нового поколения: Оланзепина (Zyprexa), Сертиндола (Serlect), Квитиаприна (Seroquel), Зипразидона (Zeldox) и др.

Общие признаки новых антипсихотиков:

1. Выраженный антипсихотический эффект при слабой выраженности психолептического действия.

2. Отсутствие или слабая выраженность экстрапирамидных побочных явлений.

3. Отсутствие или слабая выраженность пролактинемии и психоэндокринных побочных эфектов.

Механизм действия нейролептиков

Общим знаменателем действия любых нейролептических антипсихотических препаратов является блокада центральных дофаминовых рецепторов. Существует прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препаратов от силы их блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы. В настоящее время выделяют несколько подтипов дофаминовых рецепторов, подразделяемых на два класса: D1- и D2- подобные. D1-подобные включают Д1 и Д5; D2 — Д2, ДЗ, Д4 подтипы.

Появление экстрапирамидных реакций, в частности признаков паркинсонизма, является основным побочным эффектом большинства этих лекарств в связи с неселективной блокадой дофаминовых рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС). Экстрапирамидные симптомы обычно связаны с блокадой стриопалидарной системы, ее Д2 рецепторов.

Описаны пять дофаминергических проводящих путей в ЦНС:

— стриопалидарная система;

— мезолимбическая система;

— мезокортикальная система;

— ретикулярная система;

— нейрогипофизарная система.

Дофаминовые рецепторы есть не только в лимбической системе, но и в черной субстанции, полосатом теле (экстрапирамидная система) и гипоталамусе (релизинг-факторы). В связи с этим неселективный антагонист дофамина — хлорпромазин (аминазин) эффективен при шизофрении, но вызывает побочные действия — двигательные нарушения в связи с воздействием на экстрапирамидную систему и эндокринные нарушения — пролактинемию (гипоталамо-гипофизарный компонент), и кроме того, он альфа-адреноблокатор и холиноблокатор.

Антипсихотическое действие нейролептиков обычно связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. С мезокортикальной системой связывают действие атипичных нейролептиков. Но многие рецепторы и их подтипы выполняют функцию отрицательной обратной связи. Они контролируют уровень концентрации нейромедиаторов и по механизму обратной связи, воздействуют на синтез и секрецию дофамина. С блокадой преимущественно D1 рецепторов связывают развитие толерантности при терапии флупентиксолом, флуфеназином, хлорпротиксеном, тиоридазином, оланзепином на уровне пресинаптических рецепторов. В результате чего повышается уровень дофамина в синаптической щели, так как блокированы пресинаптические рецепторы, но блокируются и постсинаптические рецепторы, в результате чего повышенная концентрация дофамина в щели не ингибирует по типу обратной связи дальнейший синтез и выброс дофамина. В результате повышается устойчиво концентрация дофамина и развивается толерантность к нейролептикам, которые обладают высоким сродством для связывания D1 рецепторов. Длительная, чрезмерная блокада (более 75%) нигростриальных рецепторов лежит в основе формирования феномена их гиперчувствительности, ответственного за развитие поздних дискинезий и психозов «сверхчувствительности».

Поздняя (тардивная) дискинезия представляет собой насильственные движения, связываемые с длительной (не менее 2 лет) терапией нейролептиками.

К ее проявлениям относят:

1. Комплекс насильственных движений челюстно-лицевой мускулатурой, по типу хоботкового рефлекса движения губами, чмокания и сосания.

2. Хореоатетоидные движения языка.

3. Жевательные движения челюстей.

4. Хореоподобные и атетоидные движения конечностей и головы.

Повышение дофаминергической активности ведет к стимулированию параноидной симптоматики, галлюцинаций и других психотических проявлений.

Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные) могут выполнять основную или опосредованную роль в механизме формирования психоза.

Имеют важное значение серотонин, норадреналин, ГАМК, глутамат, нейропептиды.

Типичные нейролептические средства эффективны в первую очередь по отношению к продуктивной симптоматике. Новые препараты могут подавлять мезокортикальные дофаминовые нейроны, которые в свою очередь повышают функции лобной коры головного мозга, что, возможно, объясняет способность рисперидона и клозапина влиять на негативную симптоматику. Это также соответствует гипотезе о том, что дорсо-латеральные префронтальные отделы коры головного мозга в основном ответственны за формирование негативных признаков, тогда как передне-цингулярная и лимбическая система — более классических «позитивных» симптомов.

Химическая структура препарата в известной степени определяет его биохимические (нейромедиаторные), фармакокинетические и клинические свойства.

Классификация нейролептиков