Краткая история β−агонистов

История применения β−агонистов — это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей β₂−адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных бронхиальной астмой в 1900 году. Кратковременность действия и большое количество побочных эффектов явились стимулом к поиску более привлекательных препаратов.

В 1940 г. появился изопротеренол. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии катехолометилтранферазы), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия, а образующиеся метаболиты (метоксипреналин) обладали β­блокирующим действием.

Первым селективным β₂−агонистом стал в 1970 г. сальбутамол. Затем появились тербуталин и фенотерол. У новых препаратов сохранилось быстродействие (начало через 35 минут) при заметном увеличении продолжительности (46 часов). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но не спасало от ночных приступов.

Появившаяся возможность приема отдельных β₂−агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему ночных приступов БА. Однако необходимость принимать более высокие дозы (> в 20 раз) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией α− и β₁−адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов.

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных β₂­агонистов сальметерола и формотерола. Первым на рынке появился сальметерол, действие которого продолжалось в течение 12 ч, но начиналось медленно. Вскоре к нему присоединился формотерол, со скоростью развития эффекта, аналогичной сальбутамолу. Уже в первые годы применения пролонгированных β₂−агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах.

Наиболее эффективным путем введения препаратов при БА, в том числе β₂−агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются:

• возможность непосредственной доставки препаратов к органу−мишени;

• минимизация нежелательных эффектов.

Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы, реже − дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры. Пероральные β_2-агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих β₂−агонистах у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) (> 1000 мкг беклометазона/сутки).

В бронхах имеются неиннервируемые β₂−адренорецепторы, стимуляция которых вызывает бронходилатацию на всех уровнях бронхиальной иерархии. β₂−рецепторы широко представлены в дыхательных путях. Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность β₂₋рецепторов в ДП выше, чем у здоровых. Это обусловлено возрастанием уровня цАМФ и уменьшением содержания внутриклеточного Са²⁺ в гладких мышцах дыхательных путей. АР представляют собой трансмембранные рецепторы, в основе структуры которых лежит полипептидная цепочка из нескольких сотен аминокислот. β₂−АР образует в клеточной мембране гидрофобный участок, состоящий из 7 трансмембранных доменов; N−-терминальный участок находится вне клетки, С−терминальный — в цитоплазме. Структура, отвечающая за взаимодействие с β₂−агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки β_2-­АР связаны с регуляторными G−протеинами различных типов. G­протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез цАМФ. Это вещество активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФ−зависимые протеинкиназы, одна из которых (протеинкиназа А) угнетает фосфорилирование легких цепей миозина, гидролиз фосфоинозитида, активирует пераспределение кальция из внутри− во внеклеточное пространство, открытие больших кальцийактивируемых калиевых каналов. Кроме этого, β₂₋агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [24, 28].

Многочисленные β₂₋рецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов.

Первым селективным β₂−агонистом стал: Сальбутамол