Фармакогенетика

Индивидуальную вариабельность ответа на β₂₋агонисты и развитие толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с полиморфизмом генов. Выявлено 9 вариантов полиморфизма гена β₂₋адренорецепторов, из которых 2 встречаются особенно часто. 

Они связаны с заменой аминокислот во внеклеточном N−-фрагменте гена: β₂−адренорецепторы−16 с замещением аргинина (Arg−16) на глицин (Gly−16) и β₂­адренорецепторы−27 с замещением глютамина (Gln−27) на глутаминовую кислоту (Glu−27). Вариант Gly−16 ассоциируется с развитием тяжелой БА с частыми ночными приступами и ослаблением эффективности сальбутамола. Второй вариант обусловливает высокую активность метахолина в отношении бронхоконстрикции. Полиморфизм β₂−АР (замена треонина изолейцином в положении 164 в IV трансмембранном домене) изменяет связывание сальметерола с экзосайтом, снижая на 50 % продолжительность действия сальметерола (но не формотерола).

Безопасность и потенциальный риск

Сальметерол и формотерол проявляют свойства β₂­агонистов длительного действия только в виде ингаляционных препаратов, чем объясняется небольшая частота нежелательных эффектов (поглощенная фракция быстро инактивируется). Более высокая бронхолитическая активность формотерола не сопровождается увеличением частоты нежелательных эффектов. Особенностью формотерола является доказанный дозозависимый характер бронхолитического эффекта: при увеличении дозы происходит дополнительная бронходилатация.

Селективность β₂₋адреномиметиков относительна и дозозависима. Незначительная активация α­ и β1−адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект β₂₋агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени в 5–10 раз превышают допустимую суточную дозу.

β₂₋адренорецепторы найдены в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14 % всех β−адренорецепторов, и в правом предсердии (26 % всех β­адренорецепторов). Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений (> 100 мкг сальбутамола):

• тахикардия;

• ишемия миокарда;

• аритмия;

• снижение диастолического артериального давления при стимуляции сосудистых ∆−рецепторов;

• гипокалиемия, удлинение интервала QT и фатальные нарушения ритма (при активации больших калиевых каналов);

• гипоксемия и усугубление дыхательной недостаточности в результате дилатации сосудов системы малого круга в зоне гиперинфляции у больных хроническими обструктивными болезнями легких;

• тремор скелетных мышц (при стимуляции β−рецепторов скелетных мышц).

При системном введении больших доз возможно увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата. Поэтому у больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА: увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold — Jarisch с последующей остановкой сердца.

Противовоспалительным эффектом β₂₋агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих β₂-агонисты, было установлено, что количество клеток воспаления, в том числе активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты), не уменьшается. Регулярное применение β_2-­агонистов может маскировать развитие обострений БА, в том числе фатальных.

Впервые серьезные сомнения в безопасности ингаляционных β−агонистов возникли в 1960−х годах, когда в ряде стран (Англия, Австралия, Новая Зеландия) разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА. В возрасте от 5 до 34 лет за период 1961–1967 гг. умерли 3500 человек (при показателе 2 на 1 000 000). Тогда в печати стали появляться публикации о том, как больных БА находили мертвыми с пустым (или почти пустым) аэрозольным ингалятором в руках. Предполагалось, что смертность была связана с развитием фатальных аритмий и блокадой β−рецепторов метаболитами изопротеренола, хотя причинно­следственные отношения между применением β−агонистов и возросшей смертностью так и не были установлены.

Выявлена связь между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80­е годы прошлого века. В результате эпидемиологического исследования, проведенного в Канаде (W.O. Spitzer et al., 1992), было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозовой терапией ингаляционными β₂−агонистами. В то же время больные с неконтролируемой и тяжелой БА менее привержены к приему противовоспалительных средств — ингаляционных кортикостероидов. Ошибочное представление о возможности сальметерола купировать приступы острой астмы привело к тому, что за первые 8 месяцев с момента появления препарата на фармацевтическом рынке в США было зарегистрировано не менее 20 случаев смерти от астмы. По результатам исследования SMART было принято решение о применении пролонгированных β₂₋агонистов (LABA) только совместно с ИГКС. При этом добавление LABA равноценно удвоению дозы ИГКС.

Доказанным дозозависимым характером бронхолитического эффекта β₂−агонистов является: При увеличении дозы препарата происходит дополнительная бронходилатация