Лекция "Поражение почек при СД"

Цель и план лекции

Цель лекции: выделить основные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и лечения диабетической нефропатии.

План лекции:

1. Диабетическая нефропатия. Определение.

2. Этиология, патогенез, диагностика.

3. Лечение.

Диабетическая нефропатия. Определение

Диабетическая нефропатия (ДН) - одно из серьезнейших осложнений СД 1-го и 2-го типов, характеризующееся развитием почечной недостаточности и ее неуклонным прогрессированием до терминальной стадии, что требует проведения терапии, замещающей почки,  гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки. 

В связи с неуклонным ростом распространенности СД 2-го типа наблюдается прогрессирующее увеличение числа больных с ДН. 

В настоящее время среди больных, получающих терапию, замещающую почки, лица с ДН составляют около 40-60 %.

Эпидемиология, патогенез

Несмотря на современные лечебные подходы, у 25-30 % больных СД 1-го типа и у 40-45% больных СД 2-го типа через 20-40 и 10-15 лет соответственно развивается ДН. Причем развитие ДН наблюдается в более ранние сроки у лиц с неадекватным контролем гликемии, артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией.

Важно отметить, что развитие ДН у больных СД существенно отягощает кардиоваскулярный прогноз. Так, в крупных контролируемых рандомизированных исследованиях (КРИ) было показано прогрессирующее увеличение риска развития инфаркта миокарда, инсультов и кардиоваскулярной летальности у больных СД 2-го типа при развитии ДН (особенно при персистирующей умеренной или большой протеинурии и нарушенной функции почек).

Патогенез ДН

За последние десятилетия достигнуты существенные успехи в понимании механизмов развития ДН и других осложнений СД. Однако целый ряд вопросов требует дальнейшего изучения и уточнения. Так, не получил аргументированного объяснения широкий спектр метаболических нарушений, возникающих при СД и ведущих к развитию микро- и макроваскулярных осложнений, и в частности ДН. Так, ДН развивается только у части больных СД 1-го и 2-го типов, но у другой категории больных СД с плохим контролем гликемии, АГ и дислипидемией ДН не развивается. В то же время адекватная ренопротекторная терапия далеко не всегда предупреждает развитие и прогрессирование ДН. Остается недостаточно изученным риск развития ДН у конкретного больного СД.

Однозначно патогенез ДН имеет комплексный характер, включая генетическую предрасположенность, сложные взаимодействия метаболических и гемодинамических факторов.

В пользу генетической предрасположенности свидетельствует более высокая частота развития ДН у лиц, у которых были кровные родственники с ДН. Высказывается предположение о наличии нефропатического гена, ответственного за развитие ДН.

 Первоначальным звеном в развитии ДН считают персистирующую гипергликемию. Непосредственное воздействие экстрацеллюлярной глюкозы на почечные структуры (мезангиальные, тубулярные, интерстициальные и сосудистые клетки) ведет к стимуляции факторов роста и цитокинов, таких как ангиотензин II (А II), трансформирующий фактор роста b, моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1, интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли a, оказывающих на различные почечные структуры целый комплекс неблагоприятных эффектов.

К ним относят повышение сосудистой эндотелиальной проницаемости, пролиферацию мезангиальных и эндотелиальных клеток, увеличение синтеза мезангиального матрикса, продукции свободных кислородных радикалов, индукцию ангиогенеза, развитие капиллярной вазопатии, снижение прекапиллярной резистентности и, в конечном итоге, формирование гломерулярной капиллярной гипертензии. Повышение гломерулярного капиллярного давления также связывают с инсулиновой резистентностью и гиперинсулинемией (СД 2-го типа), со снижением резистентности афферентных артериол и/или увеличением резистентности эфферентных артериол.

 Гломерулярную гипертензию отягощает системная АГ, наблюдаемая в 70-80 % случаев при ДН, которая независимо от характера первоначальных патофизиологических процессов усугубляет эндотелиальные, мезангиальные и подоцитарные повреждения, способствует развитию фокально-сегментарного и глобального гломерулосклероза. Это, в свою очередь, ведет к снижению числа функционирующих нефронов и дальнейшему повышению гломерулярного капиллярного давления, формируя порочный круг почечных поражений.

Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) играет важную роль в развитии и прогрессировании ДН. Подтверждением этому служат результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований, продемонстрировавшие замедление развития ДН и ее прогрессирования под влиянием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов А ІІ.

Активация системной и локальной РАС, наблюдаемая при СД, ведет к развитию и/или прогрессированию ДН тремя различными путями дополнительно к системному гипертензивному эффекту:

• прямая стимуляция рецепторов ангиотензиногена II первого типа, генерированного по классическому пути (ренин-ангиотензинпревращающий фермент);

•  активация энзиматического действия проренина, ведущая к увеличению ангиотензина;

•  непосредственная активация рецепторов проренина/ренина с последующим увеличением продукции фибротических цитокинов (трансформирующего фактора роста b).

Среди многочисленных факторов, обусловливающих повышение гломерулярной проницаемости (простагландины, предсердный натрийуретический пептид, инсулин, активация протеиназ и др.) и ведущих к развитию микроальбуминурии (МАУ)/протеинурии, оксид азота (NO) является одним из важных. Установлено увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы почечным эндотелием у больных СД, что прямо коррелировало с тяжестью сосудистых поражений и уровнем протеинурии.

Представлены доказательства, что дисфункция сосудистого эндотелия, развивающаяся в условиях персистирующей гипергликемии, определяет скорость прогрессирования ДН и тяжесть ее клинических проявлений.

В ряде исследований показано неблагоприятное влияние на течение ДН дислипидемий, часто наблюдаемых у больных СД (особенно при развитии ДН).

ДН первоначально характеризуется гиперфильтрацией, обусловленной вызванным гипергликемией снижением артериальной резистентности, ведущей к повышению гломерулярного фильтрационного давления.

 Существенное нарушение гломерулярного барьера, развивающееся у больных ДН, ведет к прохождению через гломерулярный фильтр протеинов, иммуноглобулинов, факторов роста, компонентов комплемента и железа, что инициирует самоповреждающий процесс прогрессирования гломерулосклероза, тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, ведущий к развитию и прогрессированию почечной недостаточности.

ДН в течение длительного времени рассматривали как синоним гломерулосклероза, который считался первоначальным и главным проявлением почечного поражения. В последние годы получены убедительные доказательства вовлечения в патологический процесс тубулоинтерстициального аппарата у больных СД, на ранних этапах которого развивается гипоксия тубулоинтерстициального аппарата, обусловленная персистирующей гипергликемией, патологическими изменениями эритроцитов, оксидативным стрессом, автономной нейропатией почек, что ведет к дистрофическим изменениям эпителиальных тубулярных клеток, их апоптозу и интерстициальному фиброзу.

 Дисфункция и/или потеря тубулярных и перитубулярных клеток снижает продукцию 1,25-дигидроксивитамина D3 и эритропоэтина, а следовательно, -- локальные трофические эффекты этих гормонов, что усугубляет поражение почечной паренхимы и ведет к снижению почечной функции и развитию анемии.

Активация мезангиальных клеток играет важную роль в развитии диабетического гломерулосклероза. Первоначальным, наиболее характерным гломерулярным повреждением при СД является экспансия экстрацеллюлярного мезангиального матрикса, что предшествует интерстициальному поражению. Высказывается точка зрения, что экспансия мезангиального матрикса должна рассматриваться как центральный механизм в развитии ДН.

 В последние годы особое внимание в патогенезе ДН уделяется патологическим процессам в подоцитах. По данным прижизненного морфологического исследования почек показана отчетливая связь снижения числа подоцитов с уровнями протеинурии и прогрессированием ДН. При клиническом улучшении (снижении уровней МАУ/протеинурии) у больных с ДН наблюдается уменьшение подоцитурии. Приведенные данные служат основанием считать убедительной концепцию, что повреждение подоцитов играет центральную роль в развитии и прогрессировании ДН.