3 курс / Фармакология / Лекции / 1_2_Osnovy_khimioterapii

				Идоксуридин	Аналог тимидина, встраивается в молеку-	При местном применении вызывает
				(перицид, оф-	лу ДНК, поэтому подавляет репликацию	раздражение, отек век, даже помутне-
				тан IДИ)	ДНК содержащих вирусов.	ние роговицы. Для резорбтивного дей-
						ствия не пригоден, т.к. значительно
						подавляет лейкопоэз.
Цитоме-	Ренит,	колит,		Ганцикловир	Механизм как у ацикловира	Применяется в/в и в полость конъюнк-
галовиру-	пневмония и		др.	(цимевен)		тивы. Побочные эффекты встречаются
сы	клинические		про-	(синтетиче-		часто и тяжелые: 20-40% имеют нару-
	явления на фоне			ский аналог-		шение кроветворения, гранулоцитопе-
	иммунодепрес-			дезоксигуано-		нию, тромбоцитопению, анемия;
	сии,	вызванной		зинового нук-		неврологические нарушения: головные
	вирусом.			леозида).		боли, острый психоз, судороги; кожные
						аллергические реакции; гепатотоксич-
						ность. В экспиременте обнаружены му-
						тагенное и тератогенное действие.
	Вирус	varicella		Ацикловир
	zoster/	Опоясы-		Фоскарнет.
	ваюющий лишай,
	ветряная оспа.
Поксови-	Вырус	натураль-		Метисазон	Применение тиосемикарбазона нарушает	Используется для уменьшения выра-
русы	ной оспы/ Оспа.			(марборен).	процесс сборки вирионов, т.к. нарушает	женности при проведении противоос-
					процесс синтеза вирусного структурного	пенной вакцинации. Вводится внутрь.
					белка.	Иногда развивается тошнота, рвота.
Гепадно-	Вирусы	гепатита		Интерферон-	Интерферон связывается со специфиче-	Применяется местно (мази, капли,
вирусы	В и С./ хрониче-			-2b (низко-	скими рецепторами на поверхности клеток	свечи), в/м и в/в. Побочными эффек-
	ский активный ге-			молекуляр-	хозяинаи, по-видимому, рибосомы клеток	тами является повышение температу-
	патит.			ные гликопро-	макроорганизма образуют ряд ферментов,	ры, развитие покраснения и болезнен-
				те-ины)	ингибирующих	ности на месте введения, прогресси-
					и-РНК и ее трансляцию в вирусный белок.	рующая утомляемость, угнетение кро-
					Репродукция вирусов угнетается. Клетки	ветворения (грануло- и тромбоцитопе-
					хозяина приобретают устойчивость к ви-	ния). Описаны аллергические реакции.
					русной инфекции. Спектр действия широ-	Интерфероны обладают антиклеточ-
					кий, специфичность в отношении вирусов	ной, антиопухолевой и иммуномодули-
					не обнаруживается. Имеется специфичес-	рующей активностью. Подавляют рост
					ность в отношении клеток макроорганиз-	N и опухолевых клеток, т.к. снижают их

51

			ма. Резистентности к иитерферону у виру-	деление.
			сов нет. После выздоровления интерфе-	γ,T интерферон
			рон в крови не обнаруживается через не-
			сколько недель.

52

Противопаразитарные средства

Противопаразитарные средства можно разделить на две группы: противопротозойные и противогельминтные.

В свою очередь среди противопротозойных можно выделить средства для лечения и профилактики малярии, лечения амебиаза, трихомониаза, токсоплазмоза, лямблиоза, лейшманиоза, трипаносомоза.

Классификация противомалярийных препаратов

Химическая группа	Препарат	Чувствительные формы плазмодия
Хинолины	Хлорохин	Шизонты – быстрое действие. Гаметоциты
	Гидроксихлорохин	– умеренная активность.
	Хинин
	Хинидин
	Мефлохин	Шизонты
	Примахин	Преимущественно тканевые формы и гаме-
		тоциты.
Бигуаниды	Прогуанил	Тканевые формы. Шизонты – медленное
	Хлорпрогуанил	действие. Умеренная споронтоцидная ак-
		тивность.
Диаминопиримидины	Пириметамин	Тканевые формы. Шизонты – медленное
		действие. Умеренная споронтоцидная ак-
		тивность.
Фенантренметанолы	Галофантрин	Шизонты
Терпенлактоны	Артемизинин и его	Шизонты
	производные
Гидроксинафтохиноны	Атовахон	Шизонты ( в сочетании с прогуанилом или
		доксициклином)
Сульфаниламиды	Сульфадоксин	Шизонты (в сочетании с пириметамином)
Тетрациклины	Тетрациклин	Шизонты. Тканевые формы - умеренная
	Доксициклин	активность.
Линкосамиды	Клиндамицин	Шизонты. Тканевые формы - умеренная
		активность.
Сульфоны	Дапсон	Шизонты ( сочетании с пириметамином)

Клиническое применение различных препаратов осуществляется в зависимости от их активности в отношении различных форм (стадии развития) плазмодия.

Шизонтоцидные препараты – активны в отношении эритроцитарных форм, которые и вызывают развитие клиники малярии.

Препараты активные в отношении тканевых форм плазмодия, предупреждают отдаленные рецидивы болезни.

Гаметоцитоцидные средства, активные в отношении половых форм возбудителя, препятствуют заражению комаров от больных людей и, следовательно, используются для общественной химиопрофилактики малярии, так как предотвращают распространение инфекции.

Споронтоциды нарушают цикл развития плазмодия в теле комара и также ограничивают растпространение заболевания.

53

Препараты

Механизм действия

Особенности

фар-

Спектр

активности и

Побочные эффекты

макокинетики

применение

Хино

Хлорохин (дела-

Обладает

противомалярий-

Хорошо и быстро вса-

Спектр активности

ЖКТ: снижение аппетита,

ноли

гил, нивакин, ре-

ным действием, иммуноде-

сывается из ЖКТ, на

Pl.

malariae,

Pl. vivax

боль в животе.

ли-

зохин, хингамин,

прессивным,

противовоспа-

55%

связывается с

все формы, Pl. falcipa-

ЦНС: головокружение, го-

ны

арален) - произ-

лительным. Имеет антиа-

белками плазмы, хо-

rum –

эритроцитарные

ловная боль,

расстройство

водное 4 амино-

ритмическую активность.

рошо проникает в ор-

формы, тканевые фор-

сна.

хинолина

Механизм действия: у плаз-

ганы и ткани: печень,

мы

дизентерийные

При

длительном

примене-

модиев

тормозит

синтез

почки, селезенку, лег-

амебы.

нии: - помутнение роговицы,

ДНК и вызывает гибель бес-

кие.

Легко проникает

Применение

поседение волос, дермати-

полых

эритроцитрарных

через ГЭБ и плаценту.

-

индивидуальная про-

ты,

фотосенсибилизация.

форм всех видов плазмоди-

Метаболизируется

филактика малярии;

Возможны психозы, судо-

ев, дизентерийных амеб.

всего 25%, 70% выво-

-

лечение всех видов

рожные припадки, лейкопе-

Связывает свободные ради-

дится в неизмененном

малярии;

ния,

тромбоцитопения,

калы, стабилизирует кле-

виде

преимуществен-

-

лечение внекишечно-

нарушение

работы сердца,

точные

и

субклеточные

но почками (быстрее

го амебиаза;

снижение АД.

мембраны, снижает высво-

если рН мочи кислая).

-

системная

красная

Возможна

передозировка

бождение

лизосомальных

Выделяется из

орга-

волчанка (в комплекс-

препарата: головная боль,

ферментов, подавляет ак-

низма медленно. Т ½

ной терапии), ревмато-

нарушение сознания, рвота,

тивность лимфоцитов в им-

30-60 суток.

идный артрит;

расстройство зрения, судо-

мунном

ответе, тормозит

- фотодерматозы;

роги, коллапс. Смерть мо-

хемотаксис

фагоцитарных

-

нарушение сердечно-

жет наступить в течение 2

клеток, снижает внутрика-

го ритма (экстрасисто-

часов после приема от угне-

пиллярную агрегацию эрит-

лия,

пароксизмальная

тения

дыхания.

Антидота

роцитов. Активно связыва-

форма

мерцательной

нет.

Лечение

отравления

ется с нуклеиновыми кисло-

аритмии).

традиционное.

тами и обеспечивает цито-

токсическое действие - ос-

нову

иммунодепрессивного

и неспецифического

проти-

вовоспалительного

эффек-

та.

Снижает

выделение

лимфокинов,

препятствует

возникновению

клона сен-

сибилизированных

клеток,

54

активации системы компле-

мента и Т-киллеров, подав-

ляет

аутоаллергический

процесс и воспаление (пре-

имущественно фазу

альте-

рации).

Антиаритмическое

действие обусловлено

сни-

жением

возбудимости

мио-

карда.

Хино-

Гидроксихлор-

Механизм

действия

как

у

Биодоступность ниже,

Применение

Менее часто,

чем хлорохин

лины

охин (плаквенил)

хлорохина.

Малярийные

чем

у

хлорохина

- малярия;

вызывает побочные эффек-

плазмодии могут иметь пе-

(74%).

- ревматоидный артрит;

ты, лучше переносится.

рекрестную

устойчивость

к

- фотодерматиты.

этим препаратам.

Опыт

применения

по

сравнению с

хлорохи-

ном

значительно

меньше.

Хино-

Хинин – алкало-

На тканевые формы плаз-

Быстро

всасывается

Применение

ограниче-

Встречаются часто, у 25-

лины

ид коры хинного

модия не действует. К пол-

из ЖКТ, биодоступ-

но из-за наличия боль-

30% пациентов.

дерева

ному излечению малярии не

ность

80%, хорошо

шого

количества

по-

- «Цинхонизм» - звон в ушах,

приводит. Для профилакти-

распределяется в ор-

бочных эффектов.

нарушение слуха, зрения,

ки не применяется.

ганы и ткани, прони-

Применяется

только

в

головная боль, головокру-

кает через ГЭБ. Ме-

случае

наличия

хло-

жение, тошнота, может быть

таболизируется в

пе-

рохинрезистентности

у

рвота, боли в животе, диа-

чени,

экскретируется

возбудителя Pl. valcipa-

рея;

почками

(лучше

при

rum.

-

кардиотоксичность – боли

кислой рН мочи). Т ½

Эффективен в отноше-

в сердце, нарушение ритма,

9-11 часов.

нии

эритроцитарных

снижение сократимости и

форм всех типов плаз-

проводимости (блок), может

модия. Умеренно акти-

быть снижение АД;

вен в отношении гаме-

- гепатотоксичность – гипо-

тоцитов Pl.

vivax,

Pl.

протромбинемия, гепатит;

malariae и Pl. ovale.

-

курареподобное действие

Чаще

применяется

в

до расстройств дыхания;

комбинации

с клинда-

-

усиление

сократимости

55

мицином, тетрацикли-

матки;

ном,

доксициклином

- гематотоксичность – тром-

или

пирамитамином /

боцитопения, агранулоци-

сульфадоксином.

тоз, гемолитическая анемия;

- гипогликемия;

- местные реакции - при

приеме внутрь очень горь-

кий вкус, при в/м введении

резкая боль;

- возможна острая передо-

зировка (см. хлорохин).

Хино-

Хинидин - право-

Как у хинина, но имеет бо-

Как у хинина.

-

Тяжелые

осложнен-

Более токсичен, чем хинин.

лины

вращающий

изо-

лее выраженную противо-

ные

формы

хлорохин-

мер хинина

малярийную активность.

резистентной тропиче-

ской малярии. (требу-

ющие парентерального

лечения).

-

Нарушения сердечно-

го ритма (мерцатель-

ная аритмия).

Хино-

Мефлохин

– по

Действует на эритроцитар-

Биодоступность

при

В случаях малярии вы-

- Диспепсические и диспеп-

лины

структуре близок

ные формы всех плазмоди-

энтеральном

приме-

званной

полирези-

тические расстройства;

к хинину и хини-

ев. Активен против штаммов

нении 80-80%, пища

стентными

штаммами

- Нейропсихические реак-

дину

Pl. falciparum резистентных к

улучшает всасывание.

плазмодия.

ции, чаще у женщин от ле-

хлорохину и пириметамину /

Хорошо

распределя-

чебных доз: общая сла-

сульфадоксину.

ется,

накапливается в

бость,

головокружение,

эритроцитах

в высо-

нарушение равновесия, па-

ких

концентрациях.

рестезии, полинейропатии, в

Метаболизируется

в

тяжелых

случаях судороги,

печени,

экскретирует-

чувство страха, галлюцина-

ся из ЖКТ, возможна

ции, нарушение сна;

частичная

кишечно-

- Кардиотоксичность – арит-

печеночная

рецирку-

мии, блокады;

ляция. Т ½ 2-4 неде-

- Гематотоксичность – тром-

ли.

боцитопения, лейкопения;

56

- Гепатотоксичность.

Хино-

Примахин - син-

Механизм действия как у

Биодоступность

при

-

Малярийные плазмо-

- Диспептические расстрой-

лины

тетический

8

хлорохина.

приеме

внутрь

96%,

дии: тканевые форма

ства;

аминохинолин

хорошо

распределя-

Pl. vivax, Pl. ovale; уме-

- Гематотоксичность: гемо-

ется.

Метаболизиру-

ренно активен против

литическая анемия, метге-

ется в печени, 60%

эритроцитарных

форм

моглобинемия, лейкоцитоз,

продуктов

метабо-

Pl. vivax и гаметоцитов

реже лейкопения или агара-

лизма – активный ме-

всех типов плазмодиев,

нулоцитоз.

таболит карбоксипри-

но это не имеет клини-

махин. Его концен-

ческого значения.

трация

в

организме

- Пневмоцисты.

может превышать ис-

Применение:

ходный

уровень

пре-

- Для радикального из-

парата в 50 раз. Это

лечения малярии, вы-

усиливает

и

пролон-

званной Pl. vivax и Pl.

гирует

действие

при-

ovale (в сочетании с

махина.

Экскретиру-

хлорохином).

ется почками. Т ½ 4-8

-

Профилактика

хло-

часов;

карбоксипри-

рохинрезистентной ма-

махина 22-30 часов.

лярии.

-

Пневмоцистная пнев-

мония.

Бигу-

Прогуанил

(бигу-

В организме образуются ак-

Медленно всасывает-

Применение:

- ЖКТ – афтозный стоматит,

аниды

маль, палудрин)

тивные метаболиты, кото-

ся из ЖКТ. Биодо-

-

Профилактика

маля-

диспептические и диспепси-

рые нарушают

тканевые

ступность

90%,

кон-

рии;

ческие расстройства;

формы

малярийного плаз-

центрируется

в

эрит-

-

лечение хлорохинре-

- нефротоксичность – гема-

модия,

имеет

медленную

роцитах.

В

печени

зистентной

тропиче-

турия.

шизонтоцидную

активность

примерно

20%

пре-

ской малярии (в соче-

и споронтоцидное действие.

вращается в активный

тании сатовахоном).

метаболит

–

циклогу-

анил.

Экскретируется

почками. Т ½ 20 ча-

сов.

Диа-

Пириметамин

Ингибирует дигидрофолиат

При

приеме

внутрь

-

Эффективен

в

отно-

- Гематотоксичность – мега-

57

мино-

(дараприм, хло-

редуктазу (ДГФР), нарушает

биодоступность около

шении

эритроцитар-

лобластная

фолиеводефи-

пири-

ридин)

образование тетрагидрофо-

100%,

хорошо

рас-

ных, тканевых, пре-

цитная анемия, лейкопения,

миди-

Входит в состав:

лиевой

кислоты (ТГФК) и

пределяется,

прони-

эритроцитарных форм

тромбоцитопения,

панцито-

ны

«Фансидар»

=

тормозит процессы синтеза

кает через ГЭБ. Ме-

всех плазмодиев и по-

пения (при длительном при-

0,025

пиримета-

(перенос

одноуглеродных

таболизируется

в

пе-

вреждает гамонты всех

еме

требуется

контроль

мина+0,5

суль-

фрагментов). Меньше чем у

чени,

экскретируется

видов паразита. Спо-

картины крови);

фадоксина;

простейших нарушает син-

почками. Т ½ 4-6

ронтоциден и

препят-

- Нейротоксичность – голов-

«Малоприм»

=

тез ТГФК у бактерий - бак-

дней.

ствует

циклическому

ная

боль,

головокружение,

териостатическое действие.

распространению

ма-

бессонница;

1,25

пиримета-

мина+0,1

дапсо-

лярии. К пириметамину

- ЖКТ – атрофические глос-

быстро

развивается

сит, диспепсия;

на

устойчивость

плазмо-

- При сочетании с сульфа-

дий.

ниламидами – мультиформ-

- Лейшмании в жгути-

ная эритема, синдром Сти-

ковой стадии, наруша-

вена-Джонса,

Синдром

ет их развитие в теле

Лайела (замена сульфанил-

комара.

амида клиндамицином);

- Токсоплазмы.

- При сочетании с дапсоном

возможен тяжелый, потен-

циально летальный аграну-

лоцитоз.

Фенан-

Галофантрин

Плохо всасывается из

Используется

при

ре-

- Кардиотоксичность – за-

нан-

(гальфан)

ЖКТ,

жирная

пища

зистентных

формах

медление

проводимости в

трен-

повышает биоусваяе-

тропической

малярии

сердце, высокий риск фа-

мета-

мость в 6-10 раз. Не

как препарат глубокого

тальных

желудочкавых

нолы

концентрируется

в

резерва при резистент-

аритмий. Факторы риска:

эритроцитах. 20-30%

ности к

хлорохину и

недостаточность

витамина

метаболизируется

в

другим препаратам.

В1, нарушение электролит-

печени с образовани-

ноно обмена.

ем активного метабо-

- Диспептические и диспеп-

лита,

выделяется с

сические расстройства;

желчью в кишечник. Т

- Кожная сыпь, зуд.

½ 1-2 дня, метаболит

имеет Т ½ 3-5 дней.

Гид-

Атовахон

Плохо всасывается из

Спектр активности:

- Диспептические и диспеп-

58

рокси-

(мепрон)

ЖКТ,

биодоступность

-

Малярийный плазмо-

сические расстройства;

нафто

«Маларон» = 62,5

повышается в 3

раза

дий

(эритроцитарные

- Нейротоксичность – голов-

хино-

атовахон+

25 мг

при приеме с жирной

формы);

ная боль, нарушение сна;

ны

прогуанил

пищей

и

достигает

- Токсоплазмы;

- Гепатотоксичность (уме-

23%. Плохо проникает

- Пневмоцисты;

ренная)

через ГЭБ. Практиче-

- бабезии;

ски не метаболизиру-

- микроспоридии.

ется.

Подвергается

Применение:

печеночно-кишечной

-

Лечение хлорохинре-

рециркуляции,

выво-

зистентной малярии (в

дится со стулом. Т ½

сочетании

с

доксицик-

2-3 дня.

лином

или

прогуани-

лом);

-

Лечение пневмоцист-

ной пневмонии;

- Лечение бабезиоза (в

сочетании с азитроми-

цином).

Суль-

Дапсон

Антагонист ПАБК и наруша-

При приеме внутрь

Спектр активности:

- Гематотоксичность: гемо-

фоны

ет синтез фолатов, тормо-

биодоступность 100%.

- Простейшие: маля-

литическая анемия, метге-

зит синтез белка в микроор-

Распределяется

во

рийные

плазмодии;

моглобинемия,

агранулоци-

ганизмах: микобактерии ту-

многие ткани, накап-

токсоплазмы;

пневмо-

тоз;

беркулеза и лепры, имеет

ливается в коже, ске-

цисты.

- Диспептические расстрой-

противопротозойную и про-

летных мышцах, поч-

- Микобактерии.

ства;

тивогрибковую активность.

ках, печени. Подвер-

Применение:

- Кожа – синдром Стивена-

гается

кишечно-

- Лечение и профилак-

Джонсона, синдром Лайела;

печеночной

рецирку-

тика

хлорохинрези-

- Нейротоксичность – голов-

ляции.

Метаболизи-

стентной

малярии

– в

ная боль, головокружение,

руется в печени, вы-

сочетании с пиримета-

бессонница,

перифериче-

водится почками. Т ½

мином;

ские нейропатии;

20-45 часов.

- Лепра – в сочетании с

- «Сульфоновый (дапсоно-

рифампицином и/или

вый) синдром» - через 5-6

клофазимином;

недель от начала лечения

-

Профилактика

ток-

появляется сыпь, лихорад-

соплазмоза;

ка, желтуха, лимфоаденопа-

59

- Профилактика и летия, увеличение печени, мочение пневмоцистной нонуклеоз.

пневмонии – в сочетании с триметопримом или пириметамином.

60