Куценко Основы токсикологии

341

342

Рисунок 17. Структура некоторых химических веществ, обладающих психодислептической активностью Психотоксический профиль психодислептиков неодинаков. При отравлении некоторыми из них доминирует изменение эмоционального статуса и некоторых тонких характеристик психической активности; другие - вызывают нарушения процессов восприятия с умеренным извращением ассоциативных процессов;

третьи - формируют глубокое извращение психической активности, затрагивающие все её стороны.

Это дает основание выделить группы веществ в соответствии с особенностями формируемых ими токсических процессов:

1. Эйфориогены:

-тетрагидроканнабинол, морфин, кокаин, этанол 2. Галлюциногены (иллюзиогены):

ДЛК, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин 3. Делириогены:

атропин, скополамин, дитран, BZ, фенциклидин, фторацизин и др. 4.1.3.1. Эйфориогены

Определенный токсикологический интерес среди веществ этой группы представляет - тетрагидроканнабинол. Это вещество выделяют из масла индийской конопли (Cannabis indica). Высушенный сок из листьев растения получил название гашиш. Наркоманы применяют гашиш (каннабинол) либо путем курения, либо - через рот. Ингаляционно вещество всасывается быстрее. Через ЖКТ 95% токсиканта проникает в кровь в течение 2 - 3 часов. Выведение из организма - двухфазный процесс: период полуэлиминации в первой фазе составляет 30 минут, во второй - 36 - 48 часов. Эффективная доза каннабинола для человека равна 0,001 - 0,01 мг/кг.

В процессе развития транзиторной токсической реакции выделяют два периода действия. В первом, коротком, наблюдается эйфория, возбуждение, усиление восприятия. Во втором периоде (продолжительном) развивается сонливость, расслабление мускулатуры, сноподобное состояние, нарушение чувства времени, парестезии, нарушение концентрации внимания, нарушение речи, иллюзии.

Повторный прием приводит к развитию толерантности (в том числе к этанолу) и зависимости от наркотика. Синдром отмены характеризуется раздражительностью, беспокойством, нарушением сна, тремором, саливацией, рвотой. Больные теряют в весе.

4.1.3.2. Галлюциногены Галлюциногенами называют вещества, в клинике отравления которыми преобладают нарушения

восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окружающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина (см. выше), нарушающие проведение нервного импульса в центральных серотонинергических и катехоламинергических синапсах. Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.

Большинство галлюциногенов - вещества животного и растительного происхождения, используемые человеком с древних времён для самоотравления с ритуальными целями. Некоторые токсиканты и сегодня используются наркоманами. 3 - 4 ежедневных приема веществ приводит к развитию толерантности, которая однако быстро проходит. Перекрестная толерантность отмечается между мескалином, псилоцибином, ДЛК, некоторыми другими психодислептиками. Наиболее опасным из галлюциногенов считается синтетическое вещество - метилен диоксиамфетамин (МДА). Острые отравления МДА иногда заканчиваются смертью.

Классическим представителем группы является диэтиламид лизергиновой кислоты. Диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК)

Психодислептические свойства ДЛК стали известны человечеству 16 апреля 1943 года. Именно в этот день Гофман, работавший в лаборатории Штоля в Базеле, случайно принял ничтожное количество вещества внутрь. В результате развилась интоксикация, сопровождавшаяся нарушением психики. С этого началось экспериментальное изучение галлюциногенов. Долгое время ДЛК рассматривали, как потенциальное ОВ, диверсионный агент, и потому свойства его подверглись глубокому исследованию.

ДЛК - белый порошок без запаха, его соль (тартарат) хорошо растворима в воде. При приеме вещества внутрь в дозе 0,5 мкг/кг развиваются тяжелые психозы. Выводящая из строя токсодоза, при ингаляционном воздействии, составляет 0,01 - 0,1 г мин/м3. Летальная доза для мышей - 50 мг/кг, для крыс - 15 мг/кг.

Вещество быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация в тканях отмечаются через 10 - 20 минут после приема. В ткани мозга в этот момент содержится менее 1% от введенного количества. Через 3 часа 80% вещества определяется в стенках и содержимом кишечника, 3% - в печени, 8% - в костях.

У экспериментальных животных вещество нарушает спонтанное поведение и условно-рефлекторную деятельность. Аминазин ослабляет действие ДЛК, резерпин - усиливает.

Клиника отравления ДЛК у человека складывается из нарушения психики, соматических и вегетативных нарушений (таблица 18).

Таблица 18. Основные проявления интоксикации ДЛК у человека (Rothlin, 1957)

Психические нарушения		Нарушение	двигательных	Вегетативные нарушения
		функций
-беспокойство				а)	мезодиэнцефальные
-эмоциональная				эффекеты:
неустойчивость:		пирамидные	и	-мидриаз
эйфория,	сменяющаяся	экстрапирамидные знаки:		-тахикардия
депрессией		-атаксия		-гипергликемия
-спутанность сознания		-спастические состояния		-пиломоторные реакции
-галлюцинации				б) бульбарные эффекты:
-деперсонализация				-гипотония

		343
-нарушение	чувства		-брадикардия
времени			-угнетение дыхания

Первые признаки отравления появляются через 15 - 60 мин после приема токсиканта. Симптомы достигают максимума через 2 - 5 часов. Общая продолжительность интоксикации составляет 12 - 24 часа. Возможны спонтанные рецидивы, а также затяжные психозы в результате воздействия галлюциногена в обычной дозе.

В основе токсических эффектов, развивающихся при интоксикации ДЛК, лежит способность блокировать центральные серотонинергические рецепторы. Однако далеко не все серотонинолитики обладают свойствами психодислептиков, поэтому этот механизм, вероятно не является единственным. Особенностями действия ДЛК являются:

-способность угнетать спонтанную активность серотонинергических нейронов мозга и повышать уровень серотонина в ЦНС. 10 - 20 тысяч клеток (менее 0,1% нейронов), компактно залегающие в ядрах шва головного мозга, иннервируют все структуры ЦНС, особенно плотно - образования зрительного анализатора, лимбической системы, гипоталамуса. ДЛК не только блокирует проведение нервных импульсов в синапсах, образуемых окончаниями аксонов этих нейронов, но и подавляет их активность. В результате в нервных окончаниях накапливается нейромедиатор (в норме содержание серотонина в структурах мозга составляет 5 - 30 нг/мг белка);

-дофаминомиметическое действие. ДЛК активирует ДА-ергические нейроны нигростриальной, мезолимбической, тубероинфундибулярной систем мозга, при этом активируется процесс синтеза нейромедиатора, ускоряется его оборот в стриатуме, гипоталамусе, лимбических ядрах.

-слабое центральноле холинолитическое действие.

Оказание помощи осуществляется назначением нейролептиков (трифтазин) и седативных препаратов (бензодиазепины). Специфические противоядия ДЛК отсутствуют.

4.1.3.3. Делириогены Делирий способны вызывать все вещества, обладающие центральной М-холинолитической

активностью. Наиболее токсичным представителем группы является вещество BZ - производное хинуклединилбензилата, находившееся на снабжении армий некоторых государств в качестве ОВ несмертельного действия.

Наряду с веществами, представленными на таблице 17, к числу делириогенов могут быть отнесены лекарственные препараты из группы нейролептиков (производные фенотиазина) и некоторые трициклические антидепрессанты (фторацизин и др.), которые в высоких дозах также проявляют свойства холинолитиков. Основными симптомами интоксикации являются:

-спутанность сознания;

-нарушение оценки своего состояния;

-эйфория;

-беспокойство;

-нарушение координации движений;

-галлюцинации;

-нарушение контакта с внешним миром;

-гиперрефлексия;

-гипертермия;

-судороги;

-кома;

-амнезия.

В зависимости от действующей дозы токсикантов можно выделить несколько степеней тяжести острого отравления (таблица 19).

Таблица 19. Степени тяжести и стадии течения интоксикаций атропиноподобными препаратами (Цит. по Крылову С.С. и соавт., 1999)

Степени тяжести	Основные проявления		Фазы течения
Субпсихотическая	Снижение	работоспособности,	Не прослеживаются
	ухудшение самочувствия
Легкая	Оглушенность,	маниакально- и	Астения	с		резидуальными
	галлюцинозоподобные комплексы		состояниями
Средняя	"Субделирий"		Оглушенность		-	"субделирий"		-
			критический сон - астения
	Делирий, делириозноаментивные		Оглушенность		-	делирий		-
Тяжелая			критический	сон -	астения (возможна
	состояния		энцефалопатия)
Сверхтяжелая	Кома, сопор		Кома	-	делирий		(при
			недостаточности лечения) - астения

BZ

Табельное психотомиметическое ОВ армии США. Это твердое кристаллическое вещество без цвета и запаха, устойчивое в водном растворе. Планируемый способ применения - аэрозоль. Токсодоза для человека составляет около 100 мг мин/м3.

При поступлении во внутренние среды организма вещество легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Так, уже через 3 минуты после внутривенного введения экспериментальным животным вещество достигает высоких концентраций во всех структурах мозга.

Динамика развития отравления BZ в относительно высокой дозе представлена на таблице 20.

344

Таблица 20. Развитие интоксикации BZ средней степени тяжести

1 - 4 час - головокружение, спутанность сознания, оцепенение, переходящее в ступор, сухость во рту, тахикардия, нарушение походки и речи, рвота, гипертермия

4 - 12 час - затруднение концентрации внимания, потеря логической связи мыслей, потеря связи с окружающей средой, галлюцинации, бред, агрессивное поведение, эмоциональная неустойчивость, нарушение координации движений, выраженная тахикардия

12 - 96 час - усиление симптоматики, психомоторное возбуждение, беспорядочное, непредсказуемое поведение; постепенное возвращение к нормальному состоянию в течение 2 - 4 дней; по выходе из состояния - амнезия

Помимо центральных эффектов, при отравлении BZ, отмечаются соматические, главным образом вегетативные, нарушения. При выраженных нарушениях сердечной деятельности, как правило в условиях повышенной температуры окружающего воздуха, при тяжелых интоксикациях возможны смертельные исходы.

BZ - мощный центральный холинолитик, прочно связывающийся с М-холинорецепторами мозга. Характер его распределения в ЦНС соответствует плотности М-холинорецепторов в структурах мозга: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечек. Нарушению проведения нервного импульса в холинэргических синапсах, развивающееся при отравлении, сопутствует существенное истощение запасов ацетилхолина в ЦНС (в норме: 10 - 30 нМ/г ткани; скорость оборота: 2 - 20 нМ/г мин). Поскольку в ЦНС существует тесное функционально-морфологическое взаимодействие нейронов, передающих нервный импульс с помощью различный нейромедиаторов, по-мимо нарушений холинэргических механизмов мозга при отравлении BZ, как и другими холинолитиками, отмечаются нарушения в системе норадренергической, дофаминергической, серотонинергической медиации. Специфическими противоядиями при отравлении холинолитиками вообще и BZ в частности являются обратимые ингибиторы холинэстеразы, способные проникать через гематоэнцефалический барьер, такие как галантамин (0,5% - 2 мл), физостигмин (0,05% - 2 мл), аминостигмин и др. Возможно назначение симптоматических средств (бензодиазепины). Назначение нейролептиков, особенно фенотиазинового ряда, противопоказано.

Фенциклидин Это вещество, один из аналогов катамина, впервые синтезировано в 50-е годы, как средство для

наркоза. В процессе испытаний была выявлена его высокая психодислептическая активность. При приеме вещества в количестве 5 мг развивается состояние, напоминающее опьянение, появляются галлюцинации, нарушается чувство времени. Проявления интоксикации фенциклидином представлены на таблице 21.

Таблица 21. Проявления интоксикации фенциклидином

5 - 10 мг - атаксия, нистагм, деперсонализация, нарушение чувства времени, ухудшение настроения, галлюцинации, парестезии, тошнота, рвота.

Начало: 1 - 2 часа; продолжительность: 4 - 8 часов

10 - 20 мг - ступор, гиперрефлексия, гипертензия, стереотипии, нистагм, миоз. Начало: 0,5 - 1 час; продолжительность: 8 - 24 часа

более 50 мг - нистагм, гипотензия, брадикардия, затруднение дыхания, судорожные приступы, кома. Продолжительность: до 4 суток

более 100 мг - гипертермический криз, угнетение дыхания, смерть в течение 3 - 10 суток от остановки дыхания

В основе токсического действия фенциклидина лежит способность блокировать проведение нервных импульсов в глютаматергических синапсах центральной нервной системы. Однако при действии больших доз токсиканта отмечаются нарушения со стороны и других нейромедиаторных систем.

С целью оказания помощи при интоксикации средней степени тяжести рекомендуют назначение диазепама. При тяжелых интоксикациях - симптоматическая терапия.

4.1.4. Нарушение нервной регуляции периферических органов и систем Важнейшим проявлением действия нейротоксикантов является нарушение механизмов нервной

регуляции жизненно важных органов и систем: сердечно-сосудистой, дыхательной, двигательней и др. Эти нарушения прослеживаются при формировании любого острого нейротоксического процесса. Интоксикация конвульсантам, наркотиками, психодислептиками и др. как правило, сопровождается изменением частоты и глубины дыхания, нарушениями сердечного ритма и артериального давления, многочисленными вегетативными реакциями и т.д. Именно эти эффекты и становятся причиной гибели пострадавших при тяжелых отравлениях рассмотренными выше токсикантами (остановка дыхания, сердечной деятельности).

Существуют вещества, в основе действия которых на организм лежит способность "избирательно" нарушать периферические механизмы нервной регуляции органов и систем. К числу таковых относятся токсиканты, не проникающие (или плохо проникающие) через гематоэнцефалический барьер, но влияющие на передачу импульсов с нервной клетки на иннервируемый орган и повреждающие проведение сигнала по возбудимым мембранам нервных волокон, мышечной и железистой ткани.

345

4.1.4.1. Нарушение механизмов синаптической передачи Все вещества, нарушающие передачу нервных импульсов в холинергических и катехоламинергических

синапсах периферического отдела нервной системы, вызывают рассматриваемые эффекты. Свойства большинства этих веществ хорошо известны из курса фармакологии. К числу наиболее токсичных из известных токсикантов относятся некоторые карбаматы (см. выше), нейротоксины, выделенные из яда змей, и ботулотоксин.

Яды змей

Яды змей, относящихся к семейству Elapidae (тигровая змея, тайпан, морские змеи), содержат нейротоксины, избирательно действующие на механизмы передачи нервного импульса в холинэргических нервно-мышечных синапсах (таблица 22).

Таблица 22. Свойства основных нейротоксинов ядов змей

Токсин		Молекулярная масса	Масса субъединиц	ЛД50 для мышей (мкг/г)
	-бунгаротоксин	20500	13500+7000	0,025
Кротоксин		22000	14000+8000	0,05
Нотексин		13600	13600	0,025
Тайпоксин		46000	18000+14000+13000	0,002

(По Howard B.D., 1982)

Все перечисленные в таблице токсины проявляют активность фосфолипаз А2, причем каталитический центр энзимов является функционально значимым для реализации их токсического действия. Интересно отметить, что большинство известных фосфолипаз А2, выделяемых из других источников (поджелудочной железы млекопитающих, пчелиного яда и т.д.), не смотря на высокую специфическую энзиматическую активность, не обладают нейротоксичностью.

Нейротоксические фосфолипазы змеиных ядов угнетают спонтанное и вызванное возбуждением высвобождение ацетилхолина нервными окончаниями мотонейронов, а также некоторыми холинергическими нейронами вегетативной нервной системы. Токсины не проникают через гематоэнцефалический барьер и потому их эффект реализуется лишь на периферии, главным образом в нервно-мышечных синапсах.

Основные клинические признаки отравлений, обусловленные действием нейротоксинов при укусах змей, включают: миальгию при движении, птоз, паралич языкоглоточного нерва, парез конечностей, нарушение сердечной деятеьности, гиперкалиемию, паралич дыхательной мускулатуры.

Блок проведения нервного импульса в нервно-мышечных синапсах развивается в три стадии. В течение первых 5 - 10 минут после воздействия отмечается уменьшение количества ацетилхолина, высвобождаемого при возбуждении нервного волокна. В последующие 30 - 60 минут, при активации нейрона, регистрируется повышенный выброс нейромедиатора. Затем, в течение 60 - 120 минут отмечается постепенное снижение высвобождения ацетилхолина до полного прекращения. В тех случаях, когда в эксперименте используют токсины, фосфолипазная активность которых угнетена химическими модификаторами, удается воспроизвести только первую стадию токсического действия ядов.

Клинически продолжительность латентного периода от момента введения токсина до развития эффекта составляет, как правило, не менее 60 минут. Увеличение дозы вводимого вещества не приводит к уменьшению этого времени. В латентном периоде токсины необратимо связываются с нервными терминалиями. Попытка в условиях эксперимента отмыть токсин от нервных окончаний биопрепарата не приводит к восстановлению способности проводить нервный импульс.

В паралитической стадии интоксикации с помощью электронно-микроскопических исследований удается выявить существенные нарушения структуры пресинаптических отделов холинэргических синапсов. Отмечается набухание митохондрий и их разрушение, значительное уменьшение числа синаптических везикул, уплотнение аксоплазмы.

Механизм действия токсинов до конца не выяснен. Полагают, что нейротоксические фосфолипазы специфически связываются с определенными сайтами пресинаптической мембраны, а затем вызывают неспецифическое разрушение фосфоглицеридов мембраны вокруг сайта, инактивируя тем самым важные в функциональном плане структуры синапса. Опыты, выполненные на изолированных синаптосомах указывают, что одной из таких структур может являться система эффлюкса Са2+ в клетку и клеточные органеллы или каналы для других ионов, в частности К+. Полагают также, что для реализации токсического действия токсины должны попасть внутрь нервных терминалий с помощью механизма специфического эндоцитоза, где и вызывают повреждение синаптосом и митохондрий, нормальная функциональная активность которых необходима для экзоцитоза ацетилхолина. Поскольку нетоксичные фосфолипазы А2 неспецифически связываются с фосфоглицеридами любых, в том числе и несинаптических, биологических мембран, они не обладают свойствами нейротоксикантов.

Различные токсины, вероятно, связываются с различными сайтами пресинаптических структур. Так, одновременная инкубация биопрепарата с двумя нейротоксическими фосфолипазами А2 вызывает блок проведения импульса со значительно большей скоростью, чем с двойной дозой каждого из нейротоксинов в отдельности.

За исключением -бунгаротоксина рассматриваемые нейротоксины обладают также миотоксическим действием на скелетную мускулатуру млекопитающих. Внутримышечное введение веществ сопровождается острой некротической миопатией в области инъекции.

В настоящее время бунгаротоксин, кротоксин, тайпоксин широко используются в практике лабораторных исследований физиологии и биохимии синапсов.

Ботулотоксин

Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Эти бактерии развиваются в белковой среде (в анаэробных условиях) и порой являются причиной массовых пищевых

346

отравлений, при использовании испорченных консервов, копченостей, грибов и т.д. (ботулизм). Ботулотоксин - табельное отравляющее вещество армии США.

В настоящее время известно более 8 серологических типов токсина: A, B, C, D, E, F и т.д., близких по структуре и токсической активности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекулярной массой 150000, состоящие из двух субъединиц (МВ 100000 и 50000), не обладающие протеолитической, фосфолипазной или иной ферментативной активностью. Токсины выделены в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуются, но токсичность раствора при этом не теряется. Вещество устойчиво к кипячению в течение часа.

Смертельная доза токсина для человека составляет около 5 нг/кг массы.

Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля и через органы дыхания.

При исследовании судьбы токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Об этом свидетельствует, в частности, высокое содержание J125 в ипсилатеральных (но не контралатеральных) полусегментах спинного мозга экспериментальных животных после введения им яда, меченого изотопом.

Клиника ботулизма развивается спустя несколько часов после действия яда (до 36). Первые симптомы интоксикации, это сочетание вегетативных реакций (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаков общего недомогания (головная боль, головокружение, боли в конечностях). Позже нарушается функция слюнных и потовых желез, аккомодация органа зрения, расширяются зрачки. Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц. Ранним признаком отравления является диплопия. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи (введение антиботулинической сыворотки, перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких и т.д.) может достигать 90%.

Ботулотоксин избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. В опытах in vitro установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. При исследованиях in vitro спонтанная и индуцируемая активность концевой пластинки нейрона снижается на 90% в течение 60 - 90 минут, после добавления в инкубационную среду токсина в концентрации 10-8 М. По расчетам, для блокады синапса достаточно 10 молекул токсина. Чем выше нервная активность, тем быстрее происходит развитие интоксикации. Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.

Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

-связывание с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

-интернализации токсина путем эндоцитоза;

-проникновение в цитозоль синапса при участии pH-зависимой транслоказы;

-внутриклеточное расщепление токсина под влиянием метал-зависимых эндопротеаз с высвобождением действующей части белковой молекулы. Для некоторых серотипов токсина эти молекулы идентифицированы и обозначены как: SNAP-25 (серотип А), синаптобревин (серотип В), синтаксин (серотип С).

Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Вероятно, в основе

эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолемой, - необходимый этап процесса Ca2+-зависимого экзоцитоза медиатора. Электрофизиологические исследования показывают, что в отличии от нормальной реакции нервно-мышечного синапса на повышение содержания кальция в инкубационной среде (дозо-зависимый выброс нейромедиатора), увеличение концентрации экстрацеллюлярного кальция с 2 до 16 мМ не приводит

кусилению выброса ацетилхолина волокном, обработанным ботулотоксином. Совместное введение в

инкубат Ca2+ (4 мМ и выше) и ионофора усиливает выброс ацетилхолина из нервных окончаний обработанных токсином.

Как in vitro, так и in vivo нервную передачу в синапсах временно нормализует 4-аминопиридин. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному, последующее назначение 4- аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную активность животного на 1 - 2 часа. К сожалению, из-за высокой токсичности и кратковременности эффекта, 4-аминопиридин не может рассматриваться как эффективное противоядие.

4.1.4.2. Блокаторы ионных каналов

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к "чистым" нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мышечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее, внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают действие кураре, традиционно относимого к группе нейротоксикантов. И хотя механизм действия веществ

347

совершенно иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученным представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин.

Сакситоксин

В 1957 году Schantz et al. удалось выделить и изучить свойства так называемого "паралитического яда моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания. Целый ряд моллюсков, съедобных в обычных условиях, в случае массового размножения этих простейших, в больших количествах накапливают в своих тканях токсин, который для них практически безвреден, становясь ядовитыми.

Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Имели место случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями.

Пути биосинтеза сакситоксина в организме одноклеточных не изучены. Установлено, что количество вырабатываемого вещества колеблется в очень широких пределах и зависит от географического региона, времени года и других условий.

Сакситоксин (МВ - 372) - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. В 60х - 70х годах свойства сакситоксина активно изучались военным ведомством США. Химическое строение представлено на рисунке 18. Молекулы сакситоксина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны.

Рисунок 18. Структура молекулы сакситоксина Смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг.

Токсичность для мышей при внутрибрюшинном способе введения - около 9 мкг/кг (с регистрацией гибели в течение 30 минут). При назначении вещества через рот смертельная доза - 260 мкг/кг.

Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер.

Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.

Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.

Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. В опытах на анестезированных кошках показано, что при введение вещества в смертельной доза, проведение нервных импульсов по диафрагмальному нерву регистрируются, когда электромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Сердечная мышца вовлекается в процесс при введении токсиканта лабораторным животным в дозе 7 мкг/кг.

Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.

Тетродртоксин Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в

том числе семейства Tetrodontidae - четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии,

348

где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда.

Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена (рисунок 19). Это бесцветный порошок хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса - 319,3.

Рисунок 19. Структура молекулы тетродотоксина Токсичность вещества для белых мышей при внутрибрюшинном способе введения около 10 мкг/кг

массы. Доза в 5 мкг/кг (подкожно) вызывает у собак рвоту и нарушение дыхания, а дозы более 6 мкг/кг в течение час приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.

Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10 - 45 минут появляется тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей - ранние признаки развивающегося паралича. Позже развивается бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 - 24 часов от начала интоксикации. Если больной выживает в течение последующих суток, наступает практически полная нормализация состояния, как правило, без отдаленных последствий. Специфических противоядий нет. Рекомендуется перевод пострадавшего на искусственное дыхание.

Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, по мнению одних исследователей остановка дыхания является следствием действия токсина на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения нервного импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно, последнее представление справедливо, поскольку электровозбудимость диафрагмы блокируется меньшими дозами токсиканта, чем проведение нервного импульса по диафрагмальному нерву.

Показано, что гипотензивное действие тетродотоксина может быть обусловлено прогрессивным параличом мышц кровеносных сосудов и нарушением распространения нервного импульса по вазомоторным нервам.

Многие явления (атаксия, головокружение, нарушение речи) могут быть связаны с действием вещества на нейроны ЦНС.

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Вещество действует только с внешней стороны клетки, полностью блокируя проникновение ионов Na+ внутрь клетки, что совершенно необходимо для формирования потенциала действия. Полагают, что одна молекула тетродотоксина полностью блокирует один ионный канал. Взаимодействие токсина с белками ионных каналов обратимо. Токсикант in vitro может быть удален с поверхности возбудимой мембраны простым отмыванием препарата.

4.2. Хронические нейротоксические процессы. Токсические нейропатии Хронические процессы, развивающиеся со стороны нервной системы в результате острого, подострого

или хронического воздействия токсикантов можно классифицировать в соответствии с повреждаемыми элементами нервной системы, характером повреждения нервных образований и механизмами, лежащими в основе патологии. Наиболее удобна морфологическая классификация (таблица 23).

Таблица 23. Характеристика хронических нейротоксических процессов

	Тип	Поражаемая	Патологическая		Признаки			Примеры
		структура	реакция
					Быстрое		начало,	Метилртуть
		Тела нервных	Гибель	нервных				Адриамицин
	1.		клеток	(токсическая	часто	исключительно		Талий
		клеток	нейронопатия)		нарушение			Тетраэтил-
					чувствительности
								свинец
		Миелиновая	Сегментарная		Быстрое		начало,	Теллур
	2.		демиелинизация		преимущественно			Триэтил-олово
		оболочка
			(токсическая		моторные нарушения			Гексахлор-

			349
		миелинопатия)			фенол
		Аксональная		Постепенное	ТОКФ
				начало,
		дегенерация			Акриламид
3.	Аксон			моторно-сесорные
		(дистальная			Ароматические
				нарушения, симптомы
		аксонопатия)			углеводороды
				"носков и перчаток"

Частыми формами хронического процесса являются токсические нейропатии. Однако весьма ограниченное количество веществ избирательно действует на периферические отделы нервной системы. Большинство повреждает и структуры ЦНС, поэтому токсическим нейропатиям не редко сопутствуют признаки энцефалопатии.

В основе хронических процессов, как правило, лежат нарушения пластического обмена в нервной системе, сопровождающиеся её структурно-морфологическими изменениями. Механизмы действия токсикантов, благодаря которым они вызывают нарушение пластического обмена, многообразны и малоизученны. Многообразие механизмов отражается в особенностях течения заболеваний. Так, при хронической интоксикации свинцом, в клинике преобладают признаки моторных нарушений. Трихлорэтилен вызывает поражение тройничного и лицевого нервов, сочетающееся с церебральной патологией. Хроническое отравление мышьяком сопровождается полиневропатией с выраженным болевым синдромом. Фосфорорганические инсектициды могут вызвать отсроченную нейропатию (скрытый период: 1 - 3 недели и более).

Однако, не смотря на различия механизмов поражения, и целый ряд особенностей течения патологии, проявления токсического процесса как правило близки и в большей степени зависят не от механизма действия токсикантов, а от анатомического образования, на которое они подействовали. Очень часто процесс прогрессирует и после прекращения действия токсиканта.

Токсические нейропатии проявляются сегментарной демиелинизацией (токсической миелинопатией) и аксональной дегенерацией (токсической дистальной аксонопатией) (таблицы 23).

Основные признаки этих форм патологии представлены на таблице 24. Таблица 24. Признаки периферических нейропатий

Сегментарная			Аксональная дегенерация
демиелинизация
-	деструкция	миелиновой
оболочки;			- дистальная дегенерация аксона;
- вторичное поражение нервного			- вторичная дегенерация миелиновой оболочки;
волокна;			- на ранних стадиях скорость проведения нервного импульса в
- снижение скорости проведения			пределах нормы, но снижена амплитуда потенциала действия;
нервного импульса;			- денервация мышечных групп;
-	возможна	относительно	- восстановление медленное и неполное
быстрая полная регенерация

Очень многие токсиканты вызывают смешанную форму хронического нейротоксического процесса. 4.2.1. Токсическая сегментарная миелинопатия Миелинобразующие клетки весьма уязвимы для действия токсикантов, поскольку обладают большой

площадью поверхности и объёмом цитоплазмы, в котором необходимо поддерживать определённый уровень обменных процессов.

Ключевыми характеристиками сегментарной миелинопатии являются: преимущественное поражение отростков миелинобразующих клеток и малая чувствительность к действию токсикантов перикариона клеток Шванна; более существенное повреждение нервных волокон с большим диаметром и большими промежутками между перехватами Ранвье; более раннее повреждение дистальных отделов нервных стволов; хорошая способность к регенерации повреждений и относительно быстрая ремиелинизация волокон, проходящая даже в период продолжающейся аппликации токсиканта при его хроническом воздействии.

При интоксикациях некоторыми веществами (ацетилэтил-тетраметил-тетралин - АЭТТ, триэтилово, изониазид и др.) нарушения отмечаются не только в периферических нервных стволах, но и в ЦНС.

4.2.2. Токсическая дистальная аксонопатия Дистальная аксонопатия - наиболее частая форма поражения периферического отдела нервной

системы токсикантами. До настоящего времени этот вид патологии и в эксперименте и в клинических условиях изучен недостаточно глубоко.

Перечень некоторых веществ, способных вызывать токсические аксонопатии у человека представлены на таблице 25.

Таблица 25. Вещества, вызывающие токсические аксонопатии у человека

Лекарства	Пестициды			Производственные
				токсиканты
амитриптилин	ДДТ			акриламид
амфетамин	диэльдрин			бензол
дапсон	динитрофенол			гексан
дифенилгидантион	монобромметан			гидразин
дисульфирам	петахлорфенол			дихлорбензол
винбластин	полисульфид бария			метилбромид
винкристин	ФОИ	(карбафос,	дихлофос,	метилбутилкетон
изониазид	лептофос			мышьяк
нитрофурантион	и др.)			галогенированные бифенилы

	350
пенициллин		свинец
хлорамфеникол		сероуглерод
хлорохин		талий
цисплатин		ТОКФ
		тетрахлорэтан
		трихлорэтилен
		четыреххлористый углерод
		этиленоксид

В большинстве случаев проявления отравлений мало специфичны и характеризуются знаками симметричной сенсомоторной полинейропатии. При электронной микроскопии пораженных нервов выявляется скопление нейрофиламентов в областях локализации перехватов Ранвье.

Патологические изменения первоначально формируются в виде мультифокальных поражений дистальных отделов длинных миелинезированных аксонов большого диаметра (мотонейроны). Особенно уязвимы волокна сидалищного нерва и в частности проводники, иннервирующие икроножные мышцы. Поскольку первоначально в процесс вовлекаются лишь дистальные отделы нервных волокон, пострадавший в течение некоторого времени может полностью сохранять работоспособность. Дегенеративные изменения аксона постепенно распространяются проксимально в сторону тела нервной клетки. Нарастает слабость соответствующих групп мышц. Так как мотонейроны поражаются диффузно, и в структуре нервного ствола сохраняется большое число интактных волокон, не смотря на выраженную клинику интоксикации, скорость проведения импульса по нерву изменяется мало. Аксональные нейропатии, как правило, сопровождаются вторичной демиелинизацией нервных стволов.

Нарушение чувствительности также отмечается первоначально в дистальных отделах конечностей. Это проявляется потерей чувствительности в области кистей и стоп (симптом "носков и перчаток"). Постепенно в процесс могут вовлекаться и нейроны чувствительных ганглиев задних корешков спинного мозга.

Поражения вегетативных волокон встречаются крайне редко.

Последовательность событий, развивающихся при формировании токсических нейропатий, достаточно типична. Характерны: периодически возникающее чувство онемения конечностей; повышение болевой чувствительности кожных покровов дистальных отделов конечностей; болезненность по ходу нервов верхних и нижних конечностей; парестезии; слабость мышечных групп, развивающаяся от периферии к центру, преимущественно разгибателей; атаксия; атрофия мышц конечностей.

Регенерация аксона (в отличии от ремиелинизации) проходит медленно со скоростью около 1 мм в сутки. В этой связи процесс восстановления затягивается на месяцы, и даже годы.

Многие токсиканты повреждают не только периферические, но и центральные нервные проводники. В ЦНС также страдают структуры, образованные длинными аксонами большого диаметра: кортикоспинальный, спиноцеребеллярный тракты. Проводящие пути, образуемые короткими отростками малого диаметра (оптический нерв), вовлекаются в патологический процесс в последнюю очередь, и, как правило, лишь при хронических интоксикациях. Нарушения в ЦНС и ПНС могут формироваться практически одновременно, при этом центральные эффекты часто маскируются более выраженными периферическими эффектами. Однако после восстановления функций периферических нервных стволов могут выявляться признаки поражения ЦНС: спастичность, атаксия, атрофия оптического нерва, нарушение умственных способностей.

Интимные механизмы действия большинства токсикантов не известны. Отмечается, что вещества, способные вызывать аксональную дегенерацию, угнетают активность таких ферментов, как нейрэстераза (см. ниже), а также глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа, необходимых для обеспечения энергетических и пластических процессов в нервной клетке.

Три-О-крезилфосфат (ТОКФ)

Классическим представителем веществ, вызывающих дистальную аксонопатию является три-О- крезилфосфат (рисунок 20). Это маслянистая жидкость, хорошо растворяющаяся в липидах и органических растворителях. Вещество широко используется в качестве термостабильной добавки к машинным маслам и пластификатора при производстве пластмасс. ТОКФ относится к группе ФОС, но антихолинэстеразным действием не обладает.

Рисунок 20. Структура молекулы три-О-крезилфосфата Отчетливая картина интоксикации развивается при приёме внутрь около 120 мг ТОКФ (т.е. 2 мг/ кг

массы). Анализ показывает, патология различной степени тяжести может развиваться и от значительно меньших доз вещества (более 0,5 мг). В 1940 году 89 солдат Шведской армии получили отравление ТОКФ, в результате использования в пищу масла, контаминированного токсикантом. Клиника отравления у всех пострадавших была сходной. Спустя 1 - 12 часов развились признаки гастроэнтерита, характеризующиеся рвотой (90%), болями в области живота, поносом. Явления продолжались в течение 24 - 36 часов. Затем,