Куценко Основы токсикологии

			381
			зобом, нарушение ОМЦ
		0,05 мг/л	Арсеноз, нейротоксическое действие, поражение кожи, ОЗ
	Мышьяк		(Трофические поражения кожи - пигментация, шелушение,
		0,05 мг/м3
			гиперкератозы, выпадение волос)
			Поражение сердца, печени, ОЗ, кератиты
	Никель	0,1 мг/л	(Поражения верхних дыхательных путей - хронические
		0,5 мг/м3	субатрофические	ринофарингиты,	гипо-		и	аносмия;
			аллергодерматозы; серый налет по краю десен)
		0,0005мг/л	Нарушение функции почек, нервной системы, зрения, слуха,
	Ртуть		осязания, врожденные пороки развития
		0,01 мг/м3
			(Вегетативно-сосудистая дистония, неврастения)
			Поражение почек, нервной системы, органов кроветворения,
			КВЗ, авитаминозы С и В
	Свинец	0,03 мг/л	(Снижение	активности дегидратазы		аминолевулиновой
		0,01 мг/м3	кислоты крови до 10 мкмоль/мин л; увеличение содержания в
			моче АЛК до 114 мкмоль/г и копропорфирина до 458 нмоль/г;
			изменение уровня андрогенов)
	Селен		Ускорение кариеса зубов у детей, ОЗ
	Стронций	7,0 мг/л	Стронциевый рахит
			Поражение нервной системы, желудочно-кишечного тракта,
	Таллий	0,01 мг/м3	печени, почек
			(Утомляемость, головные боли. плохой сон, боли в
			конечностях, диспептические расстройства)
			Дерматиты, экземы (Ухромовые язвыФ), бронхиты,
	Хром	0,5 мг/л	нарушения функций печени, почек
		0,01 мг/м3	(Раздражение верхних дыхательных путей. аллергические
			поражения кожи и органов дыхания)
	Цинк	1,0 мг/л	Анемия, изменения функций		ЦНС,	поражение почек,
			увеличение частоты заболеваний печени и КВЗ

Вбольшинстве случаев экотоксиколог сталкивается со случаями именно хронической экотоксичности. По сути, хроническое воздействие экополлютантов - основная проблема экологии.

3.2.3. Механизмы экотоксичности

Всовременной литературе приводятся многочисленные примеры механизмов действия химических веществ на живую природу, позволяющие оценить их сложность и неожиданность.

1. Прямое действие токсикантов, приводящее к массовой гибели представителей чувствительных видов. Применение эффективных пестицидов приводит к массовой гибели вредителей: насекомых (инсектициды) или сорняков (гербициды). На этом экотоксическом эффекте строится стратегия использование химикатов. Однако в ряде случаев отмечаются сопутствующие негативные явления. Так в Швеции, в 50-60 гг. для обработки семян зерновых культур широко использовали метилртутьдицианамид. Концентрация ртути в зерне составляла более 10 мг/кг. Периодическое склевывание протравленного семенного зерна птицами привело к тому, что через несколько лет была отмечена массовая гибель фазанов, голубей, куропаток и других зерноядных пернатых от хронической интоксикации ртутью.

При оценке экологической обстановки необходимо иметь в виду основной закон токсикологии: чувствительность различных видов живых организмов к химическим веществам всегда различна. Поэтому появление поллютанта в окружающей среде даже в малых количествах может быть пагубным для представителей наиболее чувствительного вида. Так, хлорид свинца убивает дафний в течение суток при содержании его в воде в концентрации около 0,01 мг/л, малоопасной для представителей других видов.

2.Прямое действие ксенобиотика, приводящее к развитию аллобиотических состояний и специальных форм токсического процесса. В конце 80-х годов в результате вирусных инфекций в Балтийском, Северном и Ирландском морях погибло около 18 тысяч тюленей. В тканях погибших животных находили высокое содержание полихлорированных бифенилов (ПХБ). Известно, что ПХБ, как и другие хлорсодержащие соединения, такие как ДДТ, гексахлорбензол, диелдрин обладают иммуносупрессивным действием на млекопитающих. Их накопление в организме и привело к снижению резистентности тюленей к инфекции. Таким образом, непосредственно не вызывая гибели животных, поллютант существенно повышал их чувствительность к действию других неблагоприятных экологических факторов.

Классическим примером данной формы экотоксического действия является увеличение числа новообразований, снижение репродуктивных возможностей в популяциях людей, проживающих в регионах, загрязненных экотоксикантами (территории Южного Вьетнама - диоксин).

3.Эмбриотоксическое действие экополлютантов. Хорошо установлено, что ДДТ, накапливаясь в

тканях птиц, таких как кряква, скопа, белоголовый орлан и др., приводит к истончению скорлупы яиц. В итоге птенцы не могут быть высижены и погибают. Это сопровождается снижением численности популяции птиц.

Примеры токсического действия различных ксенобиотиков (в том числе лекарственных препаратов) на эмбрионы человека и млекопитающих широко известны (см. раздел УТератогенезФ).

4. Прямое действие продукта биотрансформации поллютанта с необычным эффектом. Полевые наблюдения за живородящими рыбами (карпозубые) в штате Флорида позволили выявить популяции с большим количеством самок с явными признаками маскулинизации (своеобразное поведение, модификация анального плавника и т.д.). Эти популяции были обнаружены в реке, ниже стока завода по переработке орехов. Первоначально предположили, что стоки содержат маскулинизирующие вещества.

382

Однако исследования показали, что такие вещества в выбросах отсутствуют: сточная вода не вызывала маскулинизацию. Далее было установлено, что в сточных водах содержался фитостерон, (образуется в процессе переработки сырья), который попав в воду реки подвергался воздействию обитающих здесь бактерий и превращался при их участии в андроген. Последний и вызывал неблагоприятный эффект (рисунок 3).

Рисунок 3. Превращение фитостерола в андроген при участии микроорганизмов.

Таким образом, взаимодействие ксенобиотика с биотическим компонентом среды (микроорганизмы) может стать причиной существенных популяционных эффектов в биоценозе.

5.Опосредованное действие путем сокращения пищевых ресурсов среды обитания. Для борьбы

свредителями лесного хозяйства, гусеницами елового листовертки-почкоеда в одном из регионов Канады применили фосфорорганический пестицид, быстро деградирующий в среде. В результате резкого снижения числа гусениц от бескормицы погибло около 12 млн птиц.

6.Взрыв численности популяции вследствие уничтожения вида-конкурента.

В США после начала применения синтетических пестицидов для борьбы с некоторыми видами вредителей растений стали интенсивно размножаться малочисленные ранее виды клещей-хлопкоедов. Количество опасных видов таких клещей увеличилось с 6 до 16. Это явление объясняют тем, что в мире насекомых существует сложная система взаимоотношений, и количество особей в популяции растительноядных насекомых зачастую контролируется другими видами, которые либо паразитируют на этих насекомых, либо ведут себя по отношению к ним как хищники. Воздействие пестицидов может оказаться более выраженным на представителей видов-хищников. В итоге - гибель врагов приводит к взрыву численности растительноядных насекомых.

Нетрудно заметить, что приведенные в качестве примеров механизмы экотоксического действия веществ на животных при иных условиях вполне могут реализоваться и в отношении человека.

4. Экотоксикометрия 4.1. Общая методология

Экотоксикометрия - раздел экотоксикологии, в рамках которого рассматриваются методические приемы позволяющие оценить (перспективно или ретроспективно) экотоксичнсоть ксенобиотиков.

Все виды классических количественных токсикологических исследований в полной мере используются для определения экотоксичности ксенобиотиков (см раздел УТоксикометрияФ).

Острая токсичность экополлютантов определяется экспериментально на нескольких видах, являющихся представителями различных уровней трофической организации в экосистеме (водоросли, растения, беспозвоночные, рыбы, птицы, млекопитающие). Агентство по защите окружающей среды США требует при определении критериев качества воды, содержащей некий токсикант, определения его токсичности, по крайней мере, на 8 различных видах пресноводных и морских организмов (16 тестов).

Неоднократно делались попытки ранжировать виды живых существ по их чувствительности к ксенобиотикам. Однако для различных токсикантов соотношение чувствительности к ним живых существ различно. Более того, использование в экотоксикологии Устандартных видовФ представителей определенных уровней экологической организации, для определения экотоксичности ксенобиотиков, с научной точки зрения, не корректно, поскольку чувствительность животных даже близких видов, порой отличается очень существенно.

Условные данные для оценки токсичности веществ для биоты представлены в таблице 6. Таблица 6. Группы токсичности ксенобиотиков для позвоночных животных

LC50 для рыб	LD50	для	птиц	и	Степень	Пример
(мг/л)	млекопитающих (мг/кг)				токсичности
более 100	более 5000				мало токсичные	барий
10 - 100	500 - 5000				умеренно	кадмий

383

1 - 10	50 - 500	токсичные	дихлорбензол
менее 1	менее 50	токсичные	алдрин
		высоко токсичные

При оценке экотоксичности необходимо учитывать, что хотя практически все вещества могут вызывать острые токсические эффекты, хроническая токсичность выявляется далеко не у каждого соединения. Косвенной величиной, указывающей на степень опасности вещества при его хроническом действии, является соотношение концентраций, вызывающих острые (ЛК50) и хронические (порог токсического действия) эффекты. Если это соотношение менее 10, вещество рассматривается как малоопасное при хроническом воздействии (таблица 7).

Таблица 7. Острая и хроническая токсичность пестицидов для рыб (условия лаборатории)

Пестицид	ЛК50	Токсичность	Порог действия*	Коэффициент
	(мкг/л)		(мкг/л)	опасности
эндосульфан	166	высокая	4,3	39
хлордекон	10	высокая	0,3	33
малатион	3000	токсичен	340	8,8
карбарил	15000	умеренная	378	40

*Пороговая концентрация вещества, по критерию Ухроническая токсичностьФ При оценке хронической экотоксичности вещества необходимо учитывать следующие обстоятельства:

1.Определение коэффициента опасности является лишь самым первым шагом по определения экотоксического потенциала вещества. В условиях лаборатории пороговые концентрации хронического действия токсикантов определяют, оценивая показатели летальности, роста, репродуктивных способностей группы. Изучение других последствий хронического действия веществ порой может привести к иным числовым характеристикам.

2.Исследования токсичности проводят на животных, пригодных для содержания в условиях

лаборатории. Получаемые при этом результаты нельзя рассматривать как абсолютные. Токсиканты могут вызывать хронические эффекты у одних видов, и не вызывать - у других.

3. Взаимодействие токсиканта с биотическими и абиотическими элементами окружающей среды может существенно сказаться на его токсичности в естественных условиях (см. выше). Однако это не подлежит изучению в условиях лаборатории.

Специфическим методом экотоксикометрии является метод оценки экологического риска. 4.2. Оценка экологического риска

Важнейшей характеристикой ксенобиотиков с позиции экотоксикологии является их экотоксическая опасность. Опасность - это потенциальная способность вещества в конкретных условиях вызывать повреждение биологических систем при попадании в окружающую среду. Потенциальная опасность вещества, определяется его стойкостью в окружающей среде (персистирование), способностью к биоаккумуляции (накопление в организмах животных и растений), величиной токсичности для представителей различных биологических видов.

Оценка экологического риска - это процесс определения вероятности развития неблагоприятных эффектов со стороны биогеоценозов (включая популяции человека) в результате изменений различных характеристик среды. Важным элементом оценки экологического риска является выявление опасности, связанной с возможным массивным воздействием на среду различных химических веществ (изменение естественного ксенобиотического профиля среды) и определение вероятности такого воздействия. В системе оценки экологического риска любое воздействие (будь то химический фактор или энергетическое поле), вызывающее изменения в биологических системах (как позитивные, так и негативные), называется стрессором. В этом смысле любой экотоксикант - несомненно стрессор.

Как правило оценка экологического риска проводится в форме заказного исследования, выполняемого с целью получения информации, носящей перспективный или ретроспективный характер, и необходимой заказчику (законодательные, управленческие структуры и т.д.) для принятия административных решений. Поэтому, в отличие от научных экотоксикологических исследований, в ходе которых рассматриваются объективные закономерности реакций биоценоза на действие стрессора, при определении экотоксического риска, в качестве объектов среды, подлежащих изучению и УзащитеФ, могут выступать характеристики биосистемы, имеющие антропоцентрическое значение, а порой и отдельные элементы окружающей человека природы, субъективно воспринимаемые общественным мнением, как весьма значимые.

Методология оценки экологического риска до конца не разработана. В подавляющем большинстве случаев её выводы носят качественный, описательный характер. Попытки внедрить методы количественной оценки сталкиваются с серьезными трудностями. Это обусловлено сложностью экосистем, комплексностью воздействия на среду стрессоров (не только химической, но и физической и биологический природы), недостаточной изученностью характеристик экотоксической опасности огромного количества ксенобиотиков, используемых человеком и т.д. В этой связи, по мнению самих экологов, в настоящее время оценка экологического риска в значительной степени является искусством.

Поскольку процедура оценки риска сложна и в значительной степени страдает известной неопределенностью, с целью стандартизации исследований, Агентство по Защите Окружающей среды США (EPA) разработало и утвердило план проведения таких работ. Он содержит описание последовательности решения задачи, организации и анализа данных, учета неопределенностей и допущений с целью получения в какой-то степени унифицированной приблизительной информации о вероятности развития неблагоприятных экологических эффектов.

Согласно этому плану оценка экологического риска включает этапы:

1.Формулирование проблемы и разработка плана анализа ситуации.

2.Анализ экологической ситуации.

384

3. Обработка данных, формирование выводов и представление материалов заказчику. Этапы оценки экологического риска представлены на схеме 1.

Схема 1. Этапы оценки экологического риска.

5. Характеристика некоторых экотоксикантов, опасных для человека Наибольшую опасность, как экотоксиканты, для человека представляют вещества, длительно

сохраняющиеся в окружающей среде и организме и способные, действуя в малых дозах, инициировать хронические интоксикации, аллобиотические состояния и специальные формы токсического процесса. К числу таких прежде всего относятся полигалогенированные ароматическкие углеводороды и некоторые металлы.

5.1. Полигалогенированные ароматические углеводороды Группа полигалогенированных полициклических углеводородов включает галогенпроизводные

некоторых ароматических углеводородов, например, диоксина, дибензофурана, бифенила, бензола и др. Галогенированные токсиканты, содержащие один атом кислорода в молекуле, называют

дибензофуранами, два атома - диоксинами, если вещества не содержит кислорода - это бифенилы (рисунок 4). Атомы галогенов (хлора или брома) замещают один и более атомов водорода, входящих в структуру бензольных колец.

Рисунок 4. Структура молекул некоторых полициклических углеводородов Вещества могут образовываться при взаимодействии хлора с ароматическими углеводородами в

кислородной среде, в частности, при хлорировании питьевой воды.

385

К другим источникам веществ относятся: термическое разложение различных химических продуктов, сжигание осадков сточных вод и других отходов, металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание электрического оборудования, лесные пожары, и наконец производство некоторых видов продукции (см. ниже).

5.1.1. Диоксины Разнообразие химической структуры диоксинов определяется числом атомов и типом галогена,

возможностью изомерии. В настоящее время насчитывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соединений превышает 1 тыс.

2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД, УдиоксинФ) - самый токсичный представитель группы. При оценке токсичности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина выявляются значительные

межвидовые различия (таблица 8).

Таблица 8. Токсичность диоксина для разных видов животных.

Вид животного	ЛД50, мкг/кг
Морская свинка	0,6-2,5
Норка	4
Крыса	22-45
Обезьяна	менее 70
Кролик	115-275
Мышь	114-280
Собака	менее 300
Лягушка-бык	менее 500
Хомяк	5000

Примечание: токсичность ТХДД для человека, по-видимому, сопоставима с таковой для приматов. Вещество образуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлофеноксиуксусной кислоты и

трихлорфенола.

Во второй половине 20 столетия зарегистрированы более 200 аварий и инцидентов на предприятиях по производству хлорированных фенолов, при которых отмечался выброс ТХДД в атмосферу. Самая крупная - авария в Севезо (Италия, 1976 г). За последние 40 лет в результате аварий на таких производствах пострадало более 1500 человек. Экологические последствия действия веществ могут оказаться значительно более существенными.

Примером неблагоприятного воздействия на экосистемы ТХДД является химическая война во Вьетнаме, где американцы и их союзники применили не менее 100 тыс. тонн гербицидов. При этом в окружающую среду поступило 200-500 кг диоксина (более 1 109 смертельных доз для приматов).

ТХДД представляет собой кристаллическое вещество. Хорошо растворяется в липидах и органических растворителях, особенно в хлорбензоле. В воде не растворим. Практически не летуч.

Вещество отличается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Диоксин относят к УсуперэкотоксикантамФ.

Во внешней среде ТХДД абсорбируются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксинов. Период полуэлиминации из почвы определяется конкретными климато-географическими условиями и характером почвы.

В Российской Федерации установлен единый регламент на содержание полихлорированных дибензо- пара-диоксинов и дибензофуранов в почве - 0,133 пг/г.

Ежесуточное предельно допустимое поступление диоксина в организм человека в разных странах определено по-разному: от 1 до 200 пг/кг массы.

Токсикокинетика. Диоксины, поступившие в организм с зараженной пищей или ингаляционно, подвергаются медленной биотрансформации. Значительная часть токсикантов накапливается в жировой ткани. Через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей зараженных районов Вьетнама было в 3-4 раза выше, чем у жителей Европы и США (Schecter et al., 1989).

Период полувыведения 2,3,7,8 - ТХДД у представителей разных видов не одинаков. Он составляет: у мышей, хомяков (в днях) - 15; крыс - 30; морских свинок - 30-94; обезьян - 455; у человека - 2120 (5-7 лет) (Федоров Л.А., 1993).

Токсикодинамика. Для токсического процесса характерен продолжительный скрытый период. После введения яда в летальных дозах грызунам гибель развивается спустя 3 и более недель. У крупных животных этот период еще более продолжителен. Течение даже острого поражения крайне вялое и растягивается на месяцы.

У разных биологических видов выявляются особенности проявления токсического процесса (таблтца 9). Таблица 9. Проявления поражений диоксином у представителей различных видов млекопитающих

Эффект	Человек	Обезьяна	М.свинка	Мышь	Цыпленок	Крыса
Хлоракне	+	+	-	-	-	-

386

	Потеря	+	+	+	+	+	+
	веса
	Поражение	+	+	_	+	+	+
	печени
	Отеки	+	+	-	+	+	-
	Атрофия	+	+	+	+	+	+
	тимуса

В клинической картине вначале преобладает синдром общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии (гиперплазия и/или метаплазия эпидермальных производных кожи, поражение печени, тканей иммунокомпетентных систем, проявления панцитопенического синдрома и др.).

Характерно эмбриотоксическое и тератогенное действие. ТХДД - канцероген.

У людей наиболее ранним и наиболее частым признаком поражения является хлоракне. Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия диоксином. Поражение может сохраняться длительно, особенно в условиях промышленного производства, когда трудно определить возможность повторного контакта с ядом. По-видимому, минимальный срок сохранения хлоракне - 10 лет.

Как результат контакта с диоксином у жителей неблагополучных районов Южного Вьетнама часто выявлялся астенический синдром, болезни гепатобилиарной системы, болезни кожи и подкожной жировой клетчатки, заболевания ЛОР-органов, зоб, врожденные пороки развития. Частота самопроизвольных абортов на зараженной территории возросла в 2,2-2,9 раз, частота врожденных пороков развития увеличилась в 12,7 раз.

Австралийская Королевская комиссия оценила последствия воздействия оранжевого агента на ветеранов войны во Вьетнаме и их потомство. Получены данные о высокой перинатальной и ранней смертности среди детей ветеранов.

5.1.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

ПХБ это класс синтетических хлорсодержащих полициклических соединений, используемых в качестве инсектицидов. В США для этой цели они производились с 1929 по 1977 год под промышленной маркой Арохлор. Кроме того, ПХБ широко использовались при производстве электрооборудования, в частности, трансформаторов и усилителей (охлаждающие жидкости), а также в качестве наполнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных материалов для турбин, гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др.

Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их высокой термостойкостью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами. В 70-е годы в лабораторных и натурных исследованиях была установлена высокая опасность этих веществ обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 году производство веществ в США было запрещено.

На рисунке 5 представлена структура одного из представителей галогенированных бифенилов. Теоретически возможно существование 209 изомеров вещества.

Рисунок 5. Структура молекулы ПХБ. Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. Представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила

При остром воздействии вещества обладают сравнительно низкой токсичностью. В зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг. Хлорзамещенные бифенилы в мета- и параположении более токсичны.

Токсикокинетика. В организм млекопитающих и человека ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ поступления веществ - через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с загрязненной пищей.

Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда затем, перераспределяются в жировую ткань. Коэффициент распределения веществ в тканях - мозг : печень : жир - составляет в среднем 1 : 3,5 : 81.

ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидроксилированных фенольных соединений, через промежуточный продукт - ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метаболизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального животного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизируют ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Их введение в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобиотиков. Основные пути выведения: с желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой. В зависимости от строения изомеров период полувыведения ПХБ из организма человека колеблется от 6 -7 до 33 - 34 месяцев.

Токсикодинамика. Наибольшую опасность представляют подострые и хронические воздействия ПХБ, которые приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному падению веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лимфоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного

387

мозга, нарушению репродуктивных функций и т.д. Изменения иммунного статуса не однозначны: отмечается как иммуносупрессивное, так и активирующее действие ПХБ. В эксперименте частота инфекционных заболеваний среди лабораторных животных увеличивается. У животных, подвергшихся воздействию токсикантов в пренатальном, неонатальном и постнатальном периоде развиваются неврологические знаки, проявляющиеся, главным образом, нарушением поведения: склонностью к стереотипным УманежнымФ движениям, гиперили гипоактивности.

Учеловека наиболее достоверным проявлением действия ПХБ является патология кожных покровов, и

вчастности, хлоракне.

В условиях производства или при проживании на зараженной местности, отмечается неблагоприятные последствия действия токсикантов на репродуктивные функции женщин и плод. Это проявляется преждевременными родами, снижением веса новорожденных, микроцефалией, отставанием в умственном и физическом развитии детей.

Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутагенном действии ПХБ. В опытах на животных показана способность веществ образовывать аддукты с молекулами ДНК. Однако у человека этот вид токсического действия не подтвержден. Хроническое действие ПХБ в эксперименте проявляется увеличением числа опухолей печени. Показано также, что эти вещества могут являться модификаторами действия известных канцерогенов, выступая в роли промоторов или ингибиторов опухолевого роста. Так, в опытах на животных доказана их роль как промоторов гепатоцеллюлярных опухолей и неопластических изменений, развивающихся при действии N-нитрозаминов. Свойства промоторов у различных изомеров ПХБ выражены тем сильнее, чем в большей степени они способны активировать цитохром Р-450- зависимые оксидазы, чувствительные к 3-метилхолантрену. Канцерогенность ПХБ для человека не доказана.

5.1.3. Хлорированные бензолы (ХБ)

Хлорированные бензолы - это группа химических соединений, используемых в качестве органических растворителей, пестицидов, фунгицидов, компонентов химического синтеза. Они представляют собой молекулу бензола, в которой атомы водорода замещены 1 - 6 атомами хлора (рисунок 6)

Рисунок 6. Структура молекулы гексахлорбензола Как правило, воздействию веществами люди подвергаются в производственных условиях, однако в

последнее время достаточно высокое количество веществ стали обнаруживать в окружающей среде: воздухе, почве, продовольствии, воде. Чем выше степень хлорирования молекулы, тем ниже растворимость в воде, летучесть веществ.

Токсикокинетика. Хлорированные бензолы - липофильные вещества и потому способны к биоаккумуляции в тканях животных и человека (хотя и в меньшей степени, чем другие хлорированные ароматические углеводороды).

В опытах на животных показано, что вещества, попавшие в организм метаболизируют в печени при участии цитохром-Р-450-зависимых оксидаз до хлорированных фенолов, через стадию ареноксидов. Часть ксенобиотика, попавшего в организм, связывается с клеточными белками и подвергается превращению путем дегалогенирования молекулы. Метаболизм веществ в организме человека практически не изучен. У лиц, подвергшихся воздействию ХБ, метаболиты определялись в крови, жировой ткани, моче, выдыхаемом воздухе.

Хлорированные фенолы выделяются с мочой и калом в основном в форме серусодержащих конъюгатов. Скорость элиминации низка. Полагают, что ХБ могут депонироваться в тканях человека на период до 15 лет (Burton, Bennett, 1987).

Токсикодинамика. Основным проявлением острого токсического действия ХБ является porphyria cutanea tarda. Этот эффект, в частности, развился у лиц, употребивших в пищу зерно, обработанное гексахлобензолом (Турция, 1950).

Данные о других проявления поражения ХБ малочисленны и противоречивы. Сообщается, что у лиц, подвергшихся острому воздействию 1,2-дихлорбензола, развились беспокойств, головная боль, чувство слабости, тошнота, раздражение глаз и слизистых дыхательных путей. У обследованных обнаружено повышение числа хромосомных аберраций в лейкоцитах периферической крови (8,9% против 2% в контроле).

Исследования на животных свидетельствуют о способности веществ (гексахлобензола, дихлорбензола) вызывать карциному печени, почек и аденому паращитовидной железы. Исследования на генотоксичность веществ дают отрицательных результат. Не удалось получит объективных данных о канцерогенности ХБ для человека.

5.2. Металлы

5.2.1. Кадмий

Cd представляет собой серебристый, кристаллический металл, напоминающий цинк. Валентность кадмия в его кислородных соединениях: +1, +2. Чаще металл образует двухвалентные соединения, включая

388

оксиды, гидроксиды, сульфиды, селениды, теллуриды, галлиды. В водных растворах образует с галлидами комплексные анионы.

Металл широко распространен в окружающей среде. Он встречается в природе в форме редких минералов гринокит (CdS) и отавит (CdCO4). Оба соединения обнаруживаются в цинковых и цинковосвинцовых рудах. Потребление кадмия и загрязнение им почвы, воды и воздуха в результате производственной деятельности неуклонно возрастает. Источниками большинства антропогенных загрязнений являются: выброс кадмия в сточные воды, производство и использование фосфатных удобрений, сжигание отходов, угля бензина и т.д. Однако больше всего в окружающую среду кадмий поступает в виде побочного продукта при выплавке и электролитической очистке Zn.

Таблица 10. Производства и процессы опасные в плане воздействия кадмия

Производство (выплавка) кадмия Выплавка цинка и свинца Электроанодирование металлов

Изготовление кадмиево-никилиевых батарей Переплавка анодированных кадмием металлов Производство сплавов (с медью, серебром) Производство стабилизаторов пластмасс Производство красителей Ювелирное производство Электронная промышленность

Кадмий относится к числу высокотоксичных металлов. Он действует на самые разные органы и системы. Металл обладает очень высокой кумулятивной способностью. Пары кадмия, образуемые при плавлении, являются чрезвычайно опасными и представляют собой основную причину острых смертельных интоксикаций металлами. Установленные и подозреваемые эффекты кадмия (от гипертонии до канцерогенеза) наряду с его широким и все возрастающим использованием и накоплением в окружающей среде заставляют предположить, что этот металл представляет наивысшую угрозу человечеству, как экополлютант.

В большинстве стран отсутствует регламент на содержание Сd в пищевых продуктах. ВОЗ рекомендует максимально допустимую дозу металла, поступающую с водой и пищей Ц до 400-500 мкг/неделю, в качестве максимально допустимого уровня заражения воздуха концентрацию 10 мкг/м3 .

Токсикокинетика. Поступление кадмия per os - основной путь воздействия, не связанный с производством. Содержание Сd в различных пищевых продуктах колеблется от 0,001 до 1,3 частей на миллион (1,3 мкг/г), а суточное потребление Сd с водой и продовольствием составляет в среднем 10-30 мкг. В сильно загрязненных регионах потребление может составить до 400 мкг/сутки. Особенно много Сd содержится в печени и почках убоины, а также морепродуктах. Растительные продукты в целом содержат больше Сd, чем мясные.

Ингаляция Ц другой важный путь поступления Сd в организм. Средняя концентрация Сd в воздухе в различных регионах неодинакова: в сельской местности - 1-6 нг/м3, в городах - 5-60 нг/м3, индустриальных регионах - 20-700 нг/м3. Ежедневное поступление Сd с вдыхаемым воздухом колеблется в интервале от 0,02 мкг/сут до 2 мкг/сутки. Таким образом, даже в сильно загрязненной местности пища и вода Ц основной источник поражения населения кадмием.

Дополнительный источник поступления кадмия в организм Ц курение. Дело в том, что табак активно кумулирует кадмий, содержащийся в загрязненной почве. Установлено, что курильщик ежедневно выкуривающий пачку сигарет дополнительно ингалирует около 2 мкг Сd/сутки.

Абсорбция кадмия в первую очередь зависит от пути поступления, а затем уже от строения соединения. Большинство солей кадмия плохо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. По расчетам лишь около 5% вещества, попавшего в желудочно-кишечный тракт, всасывается в кровь, хотя ряд факторов, таких как характер пищи и железодефицитная анемия, могут усиливать поступление вещества. Время прохождения металла по желудочно-кишечному тракту достаточно продолжительно, вероятно, вследствие захвата его клетками слизистой оболочки.

Абсорбция в дыхательной системе проходит достаточно полно. В зависимости от степени растворимости в воде ингалированных соединений всасывается до 90% вещества проникшего в глубокие отделы дыхательной системы.

Поступивший в кровь кадмий быстро связывается эритроцитами и альбуминами плазмы. Связавшийся с плазмой металл быстро переходит в различные ткани и органы, преимущественно печень и почки (до 50% поступившего в организм Сd).

Кадмий очень медленно выводится из организма. Период его полувыведения из организма человека составляет по современным оценкам 25-30 лет. Первоначально Сd в неизмененном состоянии выделяется через почки. Однако после развития нефропатии происходит значительное увеличение выведения элемента с мочой в комплексе с металлотионеином.

Примерно 95% Сd, попавшего в желудочно-кишечный тракт, выделяется с калом в силу плохой всасываемости металла.

Токсикодинамика. Кадмий и его соединения представляют реальную опасность, как при остром, так и хроническом воздействии.

Острая интоксикация может развиться как при ингаляционном, так и алиментарном поступлении Сd в организм. Однако для этого нужны достаточно высокие дозы и концентрации. Так, для крыс ЛД50 при внутрижелудочном введении CdO равна 72 мг/кг, CdSO3 - 88 мг/кг, CdCl2 - 94 мг/кг, CdSO4 - 2425 мг/кг. При

389

вдыхании в течение получаса крысами аэрозоля CdO, образующегося при сжигании Cd на пламени электрической дуги, ЛК50, составляет 45 мг/м3.

Хроническое поражение людей зараженной Сd водой, которую использовали для ирригации рисовых полей, проявлялось, в частности, в форме болезни Итай-итай (Япония).

Проявления хронического воздействия кадмия наиболее отчетливо прослеживаются со стороны дыхательной системы и почек. Поражение легких возникает исключительно при ингаляционном способе воздействия, в то время как почки страдают при поступлении кадмия в организм всеми возможными способами.

Другими эффектами хронического действия металла являются поражения опорно-двигательного аппарата, нарушение функций сердечно-сосудистой системы. Длительное введение металла экспериментальным животным (крысы) сопровождается некрозом нервных клеток чувствительных ганглиев и аксональной дегенерацией и демиелинизацией периферических нервных стволов.

Иммуносупрессивное действие кадмия может быть причиной канцерогенеза, встречающегося у работников, контактирующих с металлом.

Данные, полученные на животных свидетельствуют о том, что Сd может быть сильным канцерогеном. Однако проведенные эпидемиологические обследования не привели к получению однозначных результатов. Так, в ходе эпидемиологических исследований, проведенных Waalkes и Oberdorster (1990), не удалось зарегистрировать абсолютную связь между действием Сd и канцерогенезом, хотя в опытах на грызунах было установлено, что хроническое воздействие кадмия приводит к развитию аденокарциномы легких. С другой стороны, установлено, что профессиональное воздействие смеси токсикантов, среди которых был и Сd, приводит к значительному росту числа опухолей почек (Kolonel, 1976). Тем не менее до настоящего времени Сd не рассматривается как безусловный канцероген для человека.

Тератогенное действие Сd выявляется в опытах на животных. У человека тератогенное действие Сd не зарегистрировано.

Заключение Основные практические результаты в экотоксикологии получаются в настоящее время в ходе

эмпирических исследований в реальных полевых условиях и лабораториях. В будущем необходимо продолжить работы, направленные на установление основных феноменов этой науки. Среди них следует отметить следующие направления:

-выявление видов живых организмов (прежде всего среди определяющих благополучие человеческой популяции), обладающих повышенной чувствительностью к наиболее опасным экополлютантам;

-изучение закономерностей взаимодействий ксенобиотиков с абиотическими элементами окружающей среды, приводящих к формированию экотоксических эффектов;

-раскрытие закономерностей формирования неблагоприятных эффектов при сочетанном действии веществ, составляющих ксенобиотический профиль среды, влияние на экотоксичность стрессоров нехимической природы;

- выявление молекулярных и клеточных маркеров, позволяющих выявлять токсическое действие ксенобиотиков на экосистемы, до их проявления на уровне популяций и т.д.

390

ГЛАВА 8.2. СИНДРОМ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПОВЫШЕННОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ВОСПРИИМЧИВОСТИ 1. Состояние проблемы

Во многих странах мира феномен Унеспецифической повышенной химической восприимчивостиФ (ПХВ) граждан привлекает внимание не только медицинской общественности, но и административных структур различного уровня. Лица, у которых диагностируют синдром ПХВ, предъявляют целый спектр жалоб на состояние здоровья, связывая это с высокой восприимчивостью к токсическим веществам, находящимся в окружающей среде, на производстве. Иногда у таких лиц при обследовании выявляются признаки нарушений иммунного статуса, некоторые другие отклонения от нормы, нередко - психические нарушения. Проявления СПХВ возникают у предъявляющих жалобы при действии разнообразных веществ в дозах, не вызывающих каких бы то ни было признаков токсического процесса у большей части населения. Это состояние описывается либо как заболевание, обусловленное действием на организм химических веществ, либо как ощущение болезни, возникающее у людей, испытывающих постоянное чувство страха и беспокойство по поводу угрозы для их здоровья УзагрязненнойФ воды, продовольствия, воздуха. Увеличение числа лиц с синдромом ПХВ, предъявляющих по этому поводу иски различным организациям и структурам власти, обусловлено, с одной стороны - озабоченностью населения угрозой здоровью многочисленных токсикантов, присутствующих на рабочем месте, в быту и в окружающей среде, а с другой - отсутствием доверия к официальной информации о реальной опасности химических веществ. В течение многих лет ведется дискуссия относительно того, является ли СПХВ патологией, действительно обусловленной воздействием химикатов, либо причина состояния кроется совсем в ином.

Токсикология, как наука, изучающая неблагоприятное действие веществ на биологические системы, отвечает за определение условий, при которых обеспечивается безопасность, как отдельной личности, так и общества в целом. Официальное представление о риске для здоровья, имеющемся при контакте с ксенобиотиками, формируется в ходе научных токсикологических исследований и выражается в форме соответствующих нормативных, правовых и законодательных актов. Сложились специальные направления практической и теоретической токсикологии, разрабатывающие методологию оценки рисков (см. раздел УОценка риска действия токсикантовФ). Однако, существующий в обществе эмоциональный настрой по этому поводу, как правило отличается от официальной позиции, и не контролируется научным сообществом. По мнению большинства жителей развитых стран, риск заболеть вследствие воздействия УзагрязненнойФ среды неуклонно возрастает, не смотря на то, что реально система охраны окружающей среды за последние годы значительно окрепла. Это возрастающее беспокойство по поводу химической опасности отчасти связано с объективной причиной, а именно: - существенным ростом химизации общества, проникновением новых, синтезируемых и производимых в огромных масштабах, веществ во все сферы жизни современного человека, но отчасти и субъективными - отсутствием элементарной токсикологической грамотности у населения и даже у многих специалистов медико-биологического профиля; - не всегда корректным освещением в средствах массовой информации проблем химической опасности.

Дивергенция отношения к химической опасности научного сообщества и населения постоянно растёт. Примерами такого рода УразмолвокФ является отказ от использования асбеста при строительстве жилых зданий (указания на его якобы канцерогенные свойства), требования закрыть и прекратить строительство атомных электростанций и т.д.

Этой дивергенции способствуют и ошибки, периодически возникающие (и неизбежные в процессе познания) в ходе научных исследований по оценке рисков, различное отношение ученых и населения к подобным ошибкам. Ученые порицают результаты не воспроизводимых, лишенных тщательного контроля, выполненных на скорую руку экспериментов, демонстрирующих наличие эффектов там, где их нет (ошибки первого типа). Общественность озабочена результатами исследований, констатирующими отсутствие эффекта там, где он реально существует (ошибки второго типа). В итоге в обществе формируется убеждение, что в отношении всего, предназначенного для интродукции в коммерцию, промышленность, сельское хозяйство, должны быть получены научные доказательства абсолютной безвредности.

С точки зрения науки такая постановка вопроса не корректна, поскольку действие любого эндогенного и экзогенного для биологической системы фактора, при определенных условиях, является пагубным, и, следовательно, сопряжено с риском для её благополучия. Изначально - жизнь есть расходование ресурса на сохранение самоё себя в условиях среды, действующей в направлении разрушения биосистемы. УВредныФ с подобных позиций даже естественные физиологические процессы. Каждый вдох есть повод для энерготрат, а стало быть, вреден, т.к. способствует УизнашиваниюФ организма. В этой связи с научной точки зрения корректной была бы иная постановка вопроса, а именно: что происходит с интегральным показателем риска бытия в конкретных условиях существования организма (популяции) при интродукции в среду нового фактора. При этом следовало бы ставить преграду на пути новаций, увеличивающих этот показатель. Желательной была бы интродукция факторов, снижающих величину показателя интегрального риска (если это в принципе возможно).

Поскольку в реальных условиях эта задаче не разрешима, существующие лаборатории заняты решением иной проблемы. В опытах на животных осуществляется более или менее полная оценка относительной опасности новых химических веществ. Если эта характеристика сравнима с уже принятыми и широко эксплуатируемыми веществами, то и новое признаётся безвредным. На самом деле это далеко не так. Как уже указывалось на страницах этой книги, во-первых, не решена проблема переноса данных с животных на человека, во-вторых, в популяции всегда ожидается наличие особей, чувствительность которых к токсиканту существенно выходит за рамки УнормыФ, в-третьих, ни одно из веществ не может рассматриваться как абсолютно безвредное (см. выше). В этой связи в настоящее время научные лаборатории в значительной степени являются поставщиками данных, получаемых при решении не в полной мере корректно сформулированной задачи. Выход из сложившейся ситуации состоит, с одной