Фармакодинамика

В мембранах нервных волокон имеются специфические Na+ -каналы, которые состоят из а-субъединицы (большого гликопротеина) и двух меньших Р-субъединиц (гликопротеинов). а-субъединица имеет четыре идентичных домена, каждый из которых состоит из шести покрытых мембранами а-спиралей (S1-S6). 24 цилиндрические спирали, располагаясь радиально внутри мембраны, формируют центральный канал. Функция р-субъединиц не изучена. Как именно функционируют Na+ -каналы, неизвестно, но их проводимость (gNa+) выражается следующим образом: gNa+ = gNa+ m3h, где gNa+ - максимально возможная проводимость, а т и h - константы проводимости, которые зависят от величины потенциала мембраны. Во время потенциала покоя большинство h-ворот открыто, а т-ворота закрыты (канал закрыт). Медленная деполяризация вызывает открытие т-ворот (канал открыт), но быстрая деполяризация во время генерации потенциала действия вновь при водит к закрытию Na+ -канала (инактивация канала). h-ворота представлены четырьмя позитивно заряженными S4 спиралями, которые закрывают канал, продвигаясь к наружной части мембраны, в ответ на ее деполяризацию. h-ворота (в период инактивации) могут перекрестно связывать S3 и S5 спирали; эти процессы протекают во внутренних устьях канала. Если достаточное число Na+ -каналов открыто, то количество входящих в аксон Na+ превышает количество выходящих К+, что В дальнейшем приводит к деполяризации мембраны. Это способствует еще большему открытию Na+ -каналов, в результате чего происходит дальнейшая деполяризация мембраны, что приводит к открытию еще большего числа Na+-каналов и так далее. Быстрый поток Na+ внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны до равновесного Na+ -потенциала (около +67 mV). Затем инактивация Na+ -каналов и продолжающийся ток К+ при водит к реполяризации мембраны. В дальнейшем натриевый насос восстанавливает потерянные К+ и удаляет избыточныеNa+.

Механизм действия

Возбудимые мембраны аксонов, как и мембраны миокарда и тела нейронов, поддерживают трансмембранный потенциал на уровне от -90 до -60 мВ. Во время возбуждения натриевый канал открывается, и ток натрия внутрь быстро деполяризует мембрану до потенциала равновесия натрия (+40 мВ). Вследствие этой деполяризации натриевые каналы закрываются (инактивируются) и открываются калиевые каналы. Ток калия наружу реполяризует мембрану до потенциала равновесия калия (около -95 мВ); реполяризация возвращает натриевые каналы в состояние покоя. Трансмембранные ионные градиенты поддерживаются натриевым насосом. Эти процессы похожи на процессы в миокарде, поэтому местные анестетики оказывают сходное действие на все эти ткани.

Функция натриевых каналов может быть нарушена несколькими путями. Биологические токсины типа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яда некоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов и предотвращают инактивацию. Это приводит к пролонгированию тока натрия через канал, а не к блоку проведения, и некоторые исследователи считают эти вещества агонистами по их действию на натриевые каналы. Токсины морских животных, тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторами вблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты несколько напоминают действие местных анестетиков, хотя они и связываются с разными структурами. Местные анестетики связываются с рецептором, расположенным вблизи внутриклеточного участка канала и вызывают время- и потенциалзависимый блок канала.

При прогрессивном повышении концентрации местных анестетиков на поверхности нервного волокна порог возбуждения повышается, проведение импульсов и скорость возникновения потенциалов действия замедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и, наконец, способность генерировать потенциал действия исчезает. Такой нарастающий эффект связан с последовательной блокадой анестетиком все большего числа каналов; в каждом канале связывание приводит к блоку натриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован на определенном отрезке длины нерва, проведение по нерву невозможно. При применении препаратов в минимальных дозах, достаточных для блокады проведения, потенциал покоя значительно не изменяется.

Блокада натриевых каналов большинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к местным анестетикам, чем активные (открытые) или инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Таким образом, эффект препарата в какой-либо концентрации более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя).

Между деполяризациями аксона часть натриевых каналов восстанавливается от блокады местными анестетиками. Это восстановление идет в 10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов от нормальной физиологической инактивации. В результате удлиняется рефрактерный период, и нерв может проводить меньшее количество импульсов. Блокируются и кальциевые каналы.

Проникая внутрь нервного волокна или клетки м.а. включается в гидрофобную часть кальмодулина и тормозит кальмодулинзависимую активацию, в частности зависимую от кальция – высвобождение медиатора. Кроме того м.а. нарушает процесс образования энергии в клетке, тормозит натрий калиевую АТФ-азу, обеспечивающую процесс реполяризации (М.И. Кужман), что поддерживает блокаду проведения нервного импульса.

Наконец, м.а. под влиянием ферментов инактивируется (разрыв эфирной или амидной связи) и его действие прекращается.

Характеристики структуры и активности местных анестетиков

Чем меньше и липофильнее молекулы, тем быстрее они взаимодействуют с рецептором натриевого канала. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин более водорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин. Последние препараты действуют сильнее и дольше.

Действие на нервные волокна

Местные анестетики могут блокировать любые нервные волокна, но их действие не ограничивается только потерей чувствительности. Паралич двигательных волокон иногда полезен, однако он сужает возможности пациента выполнять указания врача, например при родах. Во время спинальной анестезии двигательный паралич может вызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативных нервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаются по чувствительности к действию местных анестетиков, это зависит от их миелинизации и размера. При воздействии местного анестетика на корешок нерва тонкие волокна В и С блокируются первыми, затем волокна а. Таким образом, проведение боли исчезает первым, затем подавляются другие виды чувствительности, а далее и двигательные функции.

Сначала исчезает болевая, затем температурная и наконец – тактильная чувствительность.

При нанесении м.а. на слизистые оболочки полости рта выключается вкусовая чувствительность в следующей последовательности: на горькое, сладкое, солёное, кислое. При попадании на слизистые полости носа выключается обоняние.

Составными компонентами современного местноанестезирующего препарата являются четыре группы веществ.