61

Глава 4.5. Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция)

Биологические эффекты, вызываемые химическими веществами, как правило ограничены во времени. Одной из основных причин этого является элиминация их из организма. Под элиминацией понимают процесс, приводящий к снижению концентрации веществ в крови, органах и тканях. Элиминация осуществляется путем:

1. Экскреции - выведения вещества из организма в окружающую среду;

2. Биотрансформации - химических превращений молекул ксенобиотика, его метаболизма. Метаболиты ксенобиотика удаляются из организма путем экскреции.

Биотрансформация сопровождается либо усилением, либо потерей веществом биологической активности. Если токсичность метаболита ниже токсичности исходного агента, говорят о детоксикации или инактивации вещества, если токсичность повышается - токсификации или активации токсиканта. В любом случае исходный действующий агент элиминируется.

При выделения веществ в окружающую среду организм использует те же механизмы, что и при их резорбции. Поэтому общие закономерности, определяющие качественные и количественные характеристики экскреции, не отличаются от закономерностей, управляющих резорбцией и распределением токсикантов в организме. Однако ведущим процессом здесь часто является не диффузия или активный транспорт, а фильтрация чужеродных веществ через биологические барьеры. Местом фильтрации ксенобиотиков, а следовательно и основным органом выделения являются почки. Другие органы, через которые экскретируются вещества - это легкие, печень и в значительно меньшей степени - железы кишечника и кожи. Способ выделения вещества во многом зависит от строения выделяющего органа.

1. Выделение через легкие

Через легкие выделяются летучие (при температуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в соответствии с теми же закономерностями, что и резорбция. Основным механизмом процесса является диффузия ксенобиотика, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парциального давления между средами. Решающими факторами, влияющими на элиминацию, являются:

- объем распределения ксенобиотика;

- растворимость в крови;

- эффективность легочной вентиляции;

- величина легочного кровотока.

Выведение вещества через легкие может быть описано следующим уравнением:

t_1/2 = ln2 [V_d(Э_p + lС)/Э_pC_p] , где

t_1/2 - время полувыведения химического вещества;

V_d - абсолютный объем распределения ксенобиотика в литрах (доза вещества в г, концентрация в крови в г/л);

Э_p - эффективность легочной вентиляции в л/мин;

C_p - скорость легочного кровотока в л/мин;

l - коэффициент распределения соединения между кровью и воздухом (определяется растворимостью газа в крови).

У живых существ одного и того же вида величины V_d и l полностью определяются свойствами вещества. С увеличением значений объема распределения и растворимости вещества в крови увеличивается и период полувыведения ксенобиотика из организма.

Определяющим показателем скорости диффузии газообразных и летучих соединений через альвеолярно-капиллярный барьер является разница их парциальных давлений в крови и альвеолярном воздухе. Давление пара пропорционально концентрации в крови и обратно пропорционально растворимости. В силу этого у различных веществ с различной растворимостью, не смотря на одинаковую концентрацию, парциальное давление различно. Это может быть выражено уравнением:

Р_D = C_B V_M P_атм /l , где

C_B - концентрация веществ в крови (в молях);

V_M - молярный объем идеального газа (22,4 л);

P_атм - атмосферное давление (в паскалях);

l - коэффициент распределения в системе кровь/газ.

Растворимость газов и летучих веществ в значительной степени влияет на легочную элиминацию. Чем меньше растворимость, тем быстрее выделяется вещество. При растворимости летучего ксенобиотика в крови человека близкой к 0 в нормальных физиологических условиях t_1/2 равно примерно 13 минутам.

Легочная элиминация также зависит от величины эффективности вентиляции легких и интенсивности кровотока (минутного сердечного выброса). На таблице 1 представлены данные, иллюстрирующие эту зависимость.

Таблица 1. Период полувыведения веществ через легкие (мин) при различных значениях эффективности легочной вентиляции ( Э_Р - л/мин) и сердечного выброса (С_Р - л/мин)

Показатель	Этилен (l=0,140)	Закись азота (l=0,468)	Галотан (l=2,35)	Эфир (l=15,2)
СР = 4 ЭР= 4 6 10	14,8 14,2 13,7	19 17 15,4	43 33 25	210 144 92
ЭР = 6 СР= 3 4 6	18,5 14,2 9,8	21,4 17 12,7	38 33 29	149 144 140

Как следует из приведенных данных, значение величины объема вентиляции существенно сказывается на выведении веществ хорошо растворимых в крови (эфир), интенсивность кровотока в легких прежде всего влияет на скорость элиминации плохо растворимых в крови веществ (этилен, закись азота). Основываясь на представленных данных, можно решить, с помощью каких препаратов (дыхательных аналептиков или стимуляторов сердечной деятельности) можно ускорить выведение летучих и газообразных веществ из организма.

Через легкие из организма выделяются летучие анестетики, летучие органические растворители, фумиганты. Метаболизм некоторых органических соединений проходит с образованием СО₂. Порой до 50% меченного радиоактивным изотопом соединения выделяется в форме ¹⁴СО₂.

Другой способ легочной экскреции реализуется с помощью альвеолярно-бронхиальных транспортных механизмов. В просвет дыхательных путей секретируется жидкость, сурфактант, макрофаги, содержащие ксенобиотики. Секрет, а также адсорбированные на поверхности эпителия частицы аэрозоля, выводятся затем из дыхательных путей благодаря мукоцилиарному восходящему току. Более 90% частиц выводится таким образом из дыхательных путей в гортань в течение часа после ингаляции. Из гортани вещества поступают в желудочно-кишечный тракт.