Невро - б. Вильсона, х. Гентингтона

------

Болезнь Вильсона-Коновалова и хорея Гентингтона

------

Гепатолентикулярная дегенерация (гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона—Коновалова):

Тяжелое аутосомно—рециссивное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в органах— мишенях, преимущественно в печени и головном мозге.

Эпидемиология:

Распространена во всем мире. 1:30000 населения. Увеличение частоты заболеваемости при единокровных браках, в географических, национальных или религиозных “изолятах”. На 100 тыс. населения:

Сардиния (2,8), Япония (1,9-6,8), Исландия (1,6), Россия (0,3-1,0, в СПб 1,3).

Частота гетерозиготного носительства — 1:90; М:Ж — 1:1; при генотипах Аа—Аа риск в семье 25%.

Этиология:

Моногенное заболевание. Мутации в гене АТР7В (13q14—q21). Более 600 мутаций — нонсенс, делеции, инсерции, мисенс мутации. Для 380 из них подтверждена роль в патогенезе заболевания. Высокая распространенность компаунд—гетерозигот. Мажорная мутация для европейской популяции — Н1069Q.

Функция АТФазы 7В типа:

—Транспорт меди из внутриклеточных депо в желчь

—Включение меди в апо—церулоплазмин для синтеза функционального белка церулоплазмина

Патогенез:

1.Мутации в гене АТФ7В, кодирующем медь—транспортирующую АТФазу Р типа

2.Нарушение внутриклеточного транспорта меди в гепатоцитах и лизосомального выведения меди с желчью в ЖКТ

3.Нарушается включение меди в структуру основного медь— транспортирующего белка — церулоплазмина (гипоцерулоплазминемия)

4.Медь в избыточном количестве откладывается в ткани печени, вызывая нарушение ее функции

5.Цитотоксическое и цитолитическое повреждение гепатоцитов приводит к увеличению в крови “свободной” фракции меди (развитие гемолитических кризов)

6.Из кровотока медь элиминируется через почки, вызывая нефизиологическую гиперкупрурию и в избыточном количестве депонируется в тканях и органах (ГМ, почки, глаза и др.) —> развитие хронической медной интоксикации с полиорганностью поражения.

Поражения:

—Репродуктивная система (бесплодие, повторное невынашивание)

—Почки (канальцевая дисфункция, МКБ)

—Сердце (кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости)

—Эндокринная система (часто высокий рост, гипертиреоз, гипопаратиреоз, аменорея и дисменорея)

—ЦНС (псевдобульбарный, экстрапирамидные и мозжечковый синдромы, психические нарушения)

—Желудок, поджелудочная железа (гастрит, дуоденит, панкреатит)

—Печень (острый и хронический гепатит, цирроз)

—Кости (остеопороз, рахит, остеомаляция, артралгии, остеохондроз, остеоартриты)

—Кровь (анемия гемолитическая, ЖДА, геморрагический синдром)

Патоморфология:

Ангиотоксическое и цитотоксическое повреждение нейронов и нейроглии. Наблюдается размгячение, образование полостей и сморщивание мозгового вещества.

Клиническая манифестация:

Дебют чаще в 5-40 лет. Клинический полиморфизм. Наиболее распространенная манифестация — с заболеваний печени или психоневрологических нарушений.

Классификация клинических форм:

1.Абдоминальная

2.Ригидно—аритмокинетическая

3.Дрожательно—ригидная

4.Дрожательная

5.Экстрапирамидно—корковая

Печеночная манифестация встречается в 40-42% случаев:

—Бессимптомная гепатомегалия (спленомегалия)

—Постоянное или транзиторное повышение АСТ, АЛТ

—Жировой гепатоз (стеатогепатит)

—Острый гепатит

—Хронический гепатит

—Цирроз печени (компенсированный или декомпенсированный, осложнения — портальная гипертензия и ВРВ пищевода, гиперспленизм, панцитопенический синдром, асцит, гипоальбуминемия, коагулопатия)

—Фульминантная печеночная недостаточность

Неврологическая манифестация в 18-68% случаев:

Дебют неврологических симптомов чаще в 15-25 лет. Постепенное начало (мес—год) и прогредиентное развитие неврологических симптомов. Часто имеется латентное течение поражения печени. Кольца Кайзера—Флейшера в 90-95%. Сочетание неврологических симптомов: речевые и двигательные нарушения (экстрапирамидные и мозжечковые).

Неврологические проявления:

Очаговые симптомы:

1.Нарушения речи (псевдобульбарный синдром)

2.Нарушения движения

—Синдром паркинсонизма (акинетико—ригидный)

—Гиперкинезы (тремор, дистония)

—Мозжечковый синдром (нарушения равновесия и координации)

Чаще сочетание вышеперечисленных вариантов двигательных нарушений, с преобладанием какого-либо компонента.

Общемозговые симптомы: головные боли, расстройства сна, вегетативные нарушения, эпилептические припадки.

Нарушение речи:

Наиболее ранний и часто встречаемый неврологический симптом — 85-97%. Недостаточная иннервация речевого аппарата —> ограничение подвижности мышц и несогласованная их работа —>

—Псевдобульбарный синдром (дизартрия, дисфония, дисфагия; различная степень выраженности синдрома, вплоть до афонии и анартрии)

—Часто сопутствует гиперсаливация

—Смешанный тип дизартрии (гипокинетический, спастический, атаксический)

Синдром паркинсонизма (акинетико—ригидный синдром):

—Ригидность мышц

—Акинезия (гипокинезия)

— Микрография

Гиперкинезы:

—Тремор 22-55% — тремор покоя < тремор движения > постуральный тремор (вплоть до “двигательной бури”); верхние конечности > нижние

—Дистония 11-65% — чаще генерализованная форма, редко фокальная — спастическое кривошее

—Хорея 6-16%

Тремор — прогрессирование заболевания несколько медленнее по сравнению с дистонией. Молодые пациенты — дистония и хорея. Старший возраст — тремор.

—Тики

—Миоклония

—Баллизм

Мозжечковый синдром:

—Статолокомоторная атаксия

—Дисметрия и дискоординация в конечностях

—Интенционный тремор

—Макрография

Тяжелая гипокинезия и/или ригидность могут маскировать мозжечковый симптоматику.

Психическая манифестация 10%:

—Когнитивные нарушения — снижение памяти, внимания, замедленность мышления, снижение критики к своему состоянию;

—Поведенческие нарушения — пассивность, инфантилизм, импульсивность, приступы агрессии, гиперсексуальность, анорексия;

—Аффективные нарушения — эйфоричность, лабильность настроения, апатия, фобии, тревога, депрессия;

—Психотические нарушения — психозы с продуктивной симптоматикой: психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации, мания, кататония.

Показатели обмена меди:

—Снижен уровень сывороточного церулоплазмина <0,2г/л (N 0,2-0,6)

—Повышена 24-часовая экскреция меди с мочой >1,6 мкмоль/сут (N 0,1-1,6) или >80 мкг/сут. Д—пеницилламин—индуцированная 24-час. секреция меди с мочой >25 мкмоль/сут или >1600 мкг/сут

—Повышено содержание меди в ткани печени (биопсия) >70-250 мкг/г сухого веса (N 40-50) или >4 мкмоль/г сухого веса (N<4)

—Уровень “нецерулоплазминовой или токсичной” меди сыворотки >1,6 мкмоль/л или >250 мкг/л (N <150 мг/л), при этом уровень общей меди

сыворотки N (12-24 мкмоль/л) или снижен

МРТ ГМ при БВК:

Наиболее чувствительный метод. Очаговое поражение мозга при неврологической стадии — 70-80%, при абдоминальной — 35-40%. МРТ изменения не патогномоничны для БВК (гипоксически—ишемическая, токсическая энцефалопатии и другие заболевания ЦНС). Важно соотнести изображения с клиническими и биохимическими маркерами заболевания.

Дифференциальный диагноз:

—Абдоминальная стадия — ГЛД должна быть исключена у лиц молодого возраста при поражении печени неясной этиологии

—Неврологическая стадия — эссенциальный тремор, болезнь Паркинсона, наследственная дистония, хорея Гентингтона

Принципы патогенетического лечения:

1.Ограничение поступления меди с пищей — диета

2.Ограничение всасывания и стимуляция синтеза металлопротеинов — препараты цинка

3.Связывание и усиление выведения с мочой — комплексоны: Д— пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат Пожизненная фармакологическая терапия (инициация лечения, поддерживающая терапия) или трансплантация печени!

Диета:

Общее количество меди, поступающей с пищей, не должно превышать 1,0 мг/сут. Исключаются продукты, содержащие высокое количество меди — печень (животных, птицы, рыбы), какао (шоколад), кофе, орехи, икра (раки, креветки, улитки), грибы, красное вино. Ограничение всасывания и стимуляция синтеза металлотионеинов: различные соли цинка (сульфат, ацетат, глюконат) — 150-250 (600) мг/сутки в три приема за 10-15 мин до еды. Контроль купрурии: > 1,6 ммоль в сутки.

Комплексоны (хелатообразующие препараты):

D-пеницилламин (купренил, металлкаптаза, артамин) —> 1000-1500 мг/сут в 3-4 приема (инициация) —> 750-1000 мг/сут (поддерживающая) Принимается через 1,5 часа после еды Купрурия—поддерживающая терапия—3-8 мкмоль/сут В комбинации с вит. В6 — 25-50 мг/сут

Триентин — 900-2700 мг/сут в три приема —> 900-1500 мг/сут Тетратиомолибдат — экспериментальная терапия (20 мг — 3 раза в день во время еды — ограничение всасывания меди или между едой — связывание

и выведение)

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП):

Показания:

—Острая печеночная недостаточность

—Декомпенсированный цирроз

После ОТП — нормализация параметров обмена меди

Симптоматическая терапия:

—Антиоксиданты (с гепатопротекторными эффектами — гептрал, легалон, препараты тиоктовой кислоты (берлитион), а также вит. Е и С)

—Антигипоксанты (сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства: реамберин, мексидол (мексикор), цитофлавин, мафусол; естественные компоненты дыхательной цепи: убихинон (убинон); ингибиторы окисления жирных кислот: мелдронат, карнитин)

—Витамины (группы В — В1, В6, В12, РР, фолиевая кислота)

—Нейропротекторы и ноотропы (церебролизин, актовегин, пантограм, пирацетам)

—Лечение двигательных нарушений (холинолитики, транквилизаторы, противосудорожные, ботулотоксинотерапия и др.)

—Лечение психических нарушений (атипичные нейролептики)

Болезнь Гентингтона (БГ):

Аутосомно—доминантное нейродегенеративное заболевание с поздним дебютом, постепенным началом и прогрессирующим течение экстрапирамидных (хореический гиперкинез) и психических нарушений.

Эпидемиология:

Частота заболевания — 4-10 на 100 тыс человек. Высокая в Шотландии, Ирландии, низкая в Нигерии, Японии, Финляндии, Китае.

Частота гетерозиготного носительства — 1:5000. М:Ж — 1:1. Аутосомно—доминантное наследование, риск в семье при генотипах родителей Аа и аа — 50%, пенентрантность 100%, отцовский импритинг (заболевание развивается раньше и протекает тяжелее, если ген передается от отца — рост повторов происходит в отцовском мейозе), медико— генетическое консультирование семьи, пренатальная диагностика плода.

Этиология:

Мутации в гене БГ — IT15 — белок гентингтин (Htt), 4p16.3, экспансия тринуклеотидных повторов “Ц—А—Г” (триплет CAG кодирует АК глутамин) в кодирующей области гена —> аномальный белок Htt с удлиненным

полиглутаминовым участком. В норме CAG — 9-35. При БГ — CAG >40-120 и более (36-39 — неполная пенентрантность). Чем больше повторов, тем раньше и тяжелее разовьется заболевание.

Патогенез:

Мутантный белок Htt с удлиненным полиглутаминовым фрагментом образует в клетке нейротоксичные нерастворимые белковые агрегаты и вызывает распространенные нарушения:

—МХ функции

—Регуляции транскрипции различных генов

—Аксонального транспорта

—Кальциевой сигнализации

—Внутриклеточного взаимодействия белков

—Протеосомальной деградации белков

—Аутофагии (усиление по лизосомальному пути)

ГАМК—содержащие нейроны полосатого тела наиболее уязвимы к действию токсичного белка —> нейродегенерация и апоптоз

Патоморфология:

Атрофия подкорковых узлов, главным образом, стриатума (гибель 70% шиповидных нейронов полосатого тела). Атрофия коры больших полушарий, в меньшей степени — мозжечка, сопровождающаяся реактивным глиозом.

Клиника:

— Классическая гиперкинетическая форма:

Средний возраст дебюта — 35-45. Первоначально — аффективные и поведенческие расстройства и нарушения памяти, внимания, мышления. Постепенно появление, генерализация и нарастание степени хореического гиперкинеза на фоне гипотонии мышц.

Постепенно появляется деменция (подкорково—лобного типа) — снижение памяти, критики, апатия, депрессия, суицидальные попытки, психотические нарушения.

Финальная стадия характеризуется присоединением ригидности, контрактур, кахексии.

— Гипокинетическая (акинетико—ригидная), ювенильная форма: Дебют 8-20 лет (мин 2 года). Гипокинезия в сочетании с ригидностью — паркинсонизм+, быстропрогрессирующая деменция, судороги. Хореический гиперкинез min или вообще может не быть, дистония, пирамидные симптомы, атаксия.

Диагностика:

—Семейный анамнез

—МРТ (КТ) — атрофия головки хвостатого ядра, расширение передних рогов боковых желудочков, атрофия с заместительной наружной гидроцефалией

—ДНК—тестирование (прямые методы — ПЦР—CAGповторов)

—Психометрические тесты

—Электрофизиологические исследования (снижение амплитуды соматосенсорных и зрительных ВП, увеличение латентности слуховых потенциалов Р—300 и др)

—ПЭТ — снижение метаболизма глюкозы в полосатом теле, КБП

—ЭЭГ — депрессия альфа—ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга

Дифдиагноз:

—Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова)

—Хорея Сиденгама

—Сенильная хорея

—Болезнь Паркинсона

Лекарственная хорея:

—Нейролептики

—Леводопа, агонисты дофамина

—Антихолинергические

—Симпатомиметики (амфетамины, кокаин)

—Антиконвульсанты

—Трициклические антидепрессанты

—Дигоксин, блокаторы кальциевых каналов

—Оральные контрацептивы

—Стероидные гормоны, антигистаминные

—Циметидин, метопрокламид

—Изониазид

—Алкоголь (абстиненция)

—Окись углерода, марганец, ртуть, толуол

Лечение:

Фармакотерапия БГ может оказаться ненужной, если двигательные нарушения слабо выражены и не влияют на повседневную активность. Медикаментозная (симптоматическая) терапия: коррекция двигательных нарушений

—Дофаминомодифицирующие препараты: тиаприд 300-1200 мг/сут, тетрабеназин 100 мг/сут

—Антиглютаматергические и антиэксайтотоксические препараты: рилузол

200 мг/сут, амантадин 300-400 мг/сут

— Метаболические средства: этил—ЕРА 1 мг/сут, креатин 8 мг/сут, коэнзим

Q10 300 мг/сут

Деменция — ривастигмин 6 мг/сут Тревога — транквилизаторы (альпразолам 1-3 мг/сут), тремор — клоназепам 1-6 мг/сут

Депрессия — СИОЗС (сертралин, миртазапин), нормотимики (антиконвульсанты — карбамазепин, ламотриджин, вальпроаты), сульпирид (эглонил) 400-600 мг/сут Психические нарушения — нейролептики атипичные (клозапин 150 мг/сут,

оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон), либо первого поколения (галоперидол 1,5-3 мг/сут)

Форма Вестфаля или паркинсонизм — L—ДОФА с начальной дозой 150 мг/сут в три приема Немедикаментозное лечение (лечебная гимнастика, занятия с логопедом,

питание 6-8 раз в день, избегать похудения — пища, богатая углеводами, психотерапия, трудовая терапия)

Течение, прогноз:

Медленное прогрессирование — 10-20 лет от момента появления первых симптомов до гибели.

Инвалидизация —социальная, бытовая, уход—> осложнения (аспирационная пневмония, инфекционные заболевания)—> let.

Чем позднее разнилось заболевание, тем медленнее оно прогрессирует и меньше выражена деменция.

♥♥♥