6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

270

Таблица 7.2

Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса Pro198Leu гена GPX1 в зависимости от ФК ХСН (n, %)

Генотипы	ФК II		ФК III		ФК IV	рII–III	pIII–IV	pII–IV
и аллели	(n=112)		(n=101)		(n=64)
С/С	58 (51,8)		34 (33,7)		21 (32,8)	0,011	0,955	0,023
С/Т	43 (38,4)		57 (56,4)		30 (46,9)	0,012	0,299	0,347
Т/Т	11	(9,8)	10	(9,9)	13 (20,3)	0,833	0,099	0,085
С	159	(71,0)	125	(61,9)	72 (56,3)	0,059	0,368	0,007
Т	65 (29,0)		77 (38,1)		56 (43,8)	0,059	0,368	0,007

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Глава 7. Полиморфизмы генов митохондриальной антиоксидантной...

ется наличием марганца в активном центре фермента [74].

На внутренней мембране расположена электрон транспортная дыхательная цепь, 5% электронов этой цепи участвуют в образовании супероксидных радика лов. Вследствие этого, митохондрии подвержены окси дантному воздействию, и, следовательно, функциональ ная активность MnSOD крайне важна, так как способна компенсировать или, напротив, усугублять окислитель ный стресс. Экспериментальные исследования позво ляют предположить, что митохондриальная MnSOD обеспечивает протективные свойства клетки к окисли тельному стрессу [74].

Ген MnSOD, кодирующий данный фермент, располо жен на хромосоме 6q25.3 и состоит из 5 экзонов. Уста новлено, что на активность MnSOD оказывает влияние полиморфизм Ala16Val (С/Т), который определяет вто

ричную структуру сигнального белка и приводит к дес табилизации его альфа спирального участка и, следо вательно, может влиять на перенос фермента из цитоп лазмы в митохондриальный матрикс, что приводит к накоплению супероксида в митохондриях и, следова тельно, к повышенному воздействию супероксидинду цированных повреждений. В результате данный поли морфный локус может приводить к абсолютному или относительному внутримитохондриальному дефициту фермента [417]. Известно, что активность MnSOD, со держащей Ala (аллель C), выше, чем содержащей ва лин (аллель Т), а следовательно, носительство геноти

271

272

Таблица 7.3

Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Pro198Leu гена GPX1 в группе больных ХСН и в группе контроля

Выборка				Аллели												Генотипы
			С					T					C/C				C/T				T/T
		n		%			n	%				n		%			n	%			n	%
Группа контроля
(n=136)	151			55,5		121		44,5			44			32,4		63		46,3		29		21,3
Группа больных
(n=277)	237			42,8		317		57,2			53			19,1		131		47,3		93		33,6

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Глава 7. Полиморфизмы генов митохондриальной антиоксидантной...

пов С/С и С/Т MnSOD определяет большую активность фермента, чем носительство генотипа Т/Т [340].

Распределение частот встречаемости генотипов по лиморфного локуса Ala16Val гена MnSOD в группе боль ных и в контрольной группе соответствовало ожидае мому при равновесии Харди–Вайнберга (табл. 7.3).

Оказалось, что в целом у больных ИБС с ХСН по срав нению с группой контроля частота аллеля Т (57,2 про тив 44,5%), генотипа Т/Т (33,6 и 21,3% соответствен но) полиморфного локуса Ala16Val гена MnSOD доми нировала, а частота аллеля С (42,8 и 55,5% соответ ственно) и генотипа С/С (19,1 против 32,4%) была ниже.

Таким образом, аллель Т (ОШ=1,67, 95%ДИ=1,246– 2,236, p=0,0006) и генотип Т/Т (ОШ=2,66, 95%ДИ=1,494–4,743, p=0,0008) являются факторами повышенного риска развития ХСН.

В распределении частот генотипов и аллелей поли

морфного варианта Ala16Val гена MnSOD в зависимос ти от ФК ХСН достоверных различий между группами найдено не было (табл. 7.4).

Глутатион S трансферазы (GST) являются много функциональными ферментами, которые играют важ ную роль при обезвреживании цитотоксических соеди нений через различные механизмы, включая:

1)каталитическую реакцию конъюгации ксенобиотиков

с глутатионом;

2)некаталитическое связывание некоторых ксенобио тиков;

3)восстановление липид и ДНК гидропероксидов через регуляцию активности глутатионпероксидазы [54].

273

274

Таблица 7.4

Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса Ala16Val гена MnSOD в зависимости от ФК ХСН (n, %)

Генотипы	ФК II	ФК III	ФК IV	рII–III	pIII–IV	pII–IV
и аллели	(n=112)	(n=101)	(n=64)
С/С	24 (21,4)	19 (18,8)	10 (15,6)	0,761	0,754	0,460
С/Т	52 (46,4)	49 (48,5)	30 (46,9)	0,868	0,965	0,921
Т/Т	36 (32,1)	33 (32,7)	24 (37,5)	0,949	0,64	0,578
С	100 (44,6)	87 (43,1)	50 (39,1)	0,819	0,545	0,365
Т	124 (55,4)	115 (56,9)	78 (60,9)	0,819	0,545	0,365

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Глава 7. Полиморфизмы генов митохондриальной антиоксидантной...

К настоящему моменту у человека известен 21 фер мент, характеризующийся глютатион трансферазной активностью. Объединение ферментов в одну группу только на основании этого признака условно, т.к. их про исхождение, функции, клеточная локализация и особен ности кинетики во многом отличаются [255, 432].

Ген одного из представителей глутатион S трансфе раз – GSTP1 – локализован в локусе 11q13, имеет в своем составе 6 экзонов [351, 363, 386]. Описаны 3 ал лельных варианта гена GSTP1, определяемые полимор физмом последовательностей нуклеотидов в 105 (по лиморфизм A313G) и 114 кодонах [129]. Полиморфизм A313G гена GSTP1 связан с заменой нуклеотида аде нина (А) на гуанин (G), что приводит к изменению ами нокислотной последовательности (в ферменте GSTP1 изолейцин (Ile) в положении 105 заменяется на валин (Val)), вызывая снижение ферментативной активности, и следовательно, повышенному накоплению в организ ме токсичных продуктов. Установлено, что у носителей генотипа G/G повышенный риск развития онкологичес ких заболеваний. Носительство аллеля G определяет чувствительность к препаратам, применяемым для хи миотерапии рака. Обе аминокислотные замены лока лизованы в активном центре фермента, что определяет разную ферментативную активность белковых продук тов [363]. Особенностью GSTP1 является то, что кроме

участия в классических для глутатион S трансфераз реакциях, GSTP1 проявляет себя в качестве ингибито ра JNKs (c Jun N terminal kinases) – группы протеинки наз, принимающих участие в механизмах клеточной пролиферации и программируемой гибели клеток [122].

275

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Распределение частот встречаемости генотипов по лиморфного локуса A313G гена GSTP1в группе боль ных и в контрольной группе соответствовало ожидае мому при равновесии Харди–Вайнберга (табл. 7.5).

Проведенный анализ не выявил достоверных разли чий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса A313G гена GSTP1 у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля, а также в зависимости от ФК ХСН (табл. 7.6).

НАДФ(Н) хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1) являет ся цитозольным ферментом, который катализирует двухэлектронное восстановление соединений хинона и блокирует образование свободных радикалов семихи нона и активных форм кислорода, таким образом за щищая клетку от окислительного стресса. Ген NQO1 локализован на 16 й хромосоме [274]. Нами изучена однонуклеотидная замена цитозина на тимин в 609 по

ложении (С609T), приводящая к замене пролина на се рин в 187 м кодоне.

Распределение частот встречаемости генотипов по лиморфного локуса С609T гена NQO1 группе больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга (табл. 7.7). Прове денный анализ не выявил достоверных различий в рас пределении частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса С609T гена NQO1 у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля.

Анализ влияния полиморфизма гена NQO1 на тя жесть течения ХСН показал, что аллель Т (52,3 против 33,9 и 38,1% соответственно, p<0,01) и генотип Т/Т

276

Таблица 7.5

Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса A313G гена GSTP1 в группе больных ХСН и в группе контроля

Выборка				Аллели												Генотипы
			A					G					A/A					A/G				G/G
		n		%			n	%				n		%			n	%			n	%
Группа контроля
(n=136)	203			74,6		69		25,4			74			54,4		55		40,4		7		5,1
Группа больных
(n=277)	436			78,7		118		21,3			169			61,0		98		35,4		10		3,6

277

...антиоксидантной митохондриальной генов Полиморфизмы .7 Глава

278

Таблица 7.6

Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса A313G гена GSTP1 в зависимости от ФК ХСН (n, %)

Генотипы	ФК II		ФК III		ФК IV		рII–III	pIII–IV	pII–IV
и аллели	(n=112)		(n=101)		(n=64)
A/A	69	(61,6)	60	(59,4)	40	(62,5)	0,851	0,965	0,816
A/G	40	(35,7)	36	(36,6)	22	(34,4)	0,895	0,989	0,998
G/G	3	(2,7)	5	(5,0)	2	(3,1)	0,611	0,765	0,866
A	69	(79,5)	60	(77,2)	40	(79,7)	0,659	0,932	0,696
G	40	(20,5)	36	(22,8)	22	(20,3)	0,659	0,932	0,696

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Таблица 7.7

Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса С609T гена NQO1 в группе больных ХСН и в группе контроля

Выборка				Аллели												Генотипы
			C					T					C/C				C/T				T/T
		n		%			n	%				n		%			n	%			n	%
Группа контроля
(n=136)	164			60,3		108		39,7			51			37,5		62		45,6		23		16,9
Группа больных
(n=277)	334			60,3		220		39,7			98			35,4		138		49,8		41		14,8

279

...антиоксидантной митохондриальной генов Полиморфизмы .7 Глава