6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

(29,7 против 8 и 12,9% соответственно, p<0,05) поли морфного локуса С609T гена NQO1 достоверно чаще встречались у пациентов с тяжелой сердечной недоста точностью IV ФК ХСН по сравнению с II ФК и III ФК (табл. 7.8). Аллель C по своей частоте преобладал у пациен тов с II ФК по сравнению с больными с III ФК ХСН (нд) и с IV ФК (р=0,002) (II ФК – 66,1%, III ФК – 62,4% и IV ФК – 46,9%), а генотип С/С чаще регистрировался у пациентов с II ФК, чем у пациентов с III ФК (нд) и IV ФК ХСН (нд) (II ФК – 40,2%, III ФК – 36,6% и IV ФК – 25,0%). Таким образом, носительство аллеля Т и гено типа Т/Т полиморфного локуса С609T гена NQO1 яв ляется фактором риска тяжелого течения ХСН; аллель С, напротив, проявил себя протективным фактором.

Статистически значимые различия между показате лями структурно функционального состояния ЛЖ по данным Эхо КГ в зависимости от генотипов полиморф

ных локусов исследованных генов антиоксидантной системы обнаруживались только в отношении полимор физма Pro198Leu гена глутатионпероксидазы (табл. 7.9–7.10). Так, у пациентов с генотипом Т/Т ФВ ЛЖ была ниже по сравнению с таковой у носителей геноти па С/С (36,4±3,5 против 46,9±5,8, р<0,05). При этом значения КДР и КСР у носителей генотипа Т/Т преоб ладали над их значениями у носителей генотипа С/С (60,9±3,2 против 54,6±2,0 мм и 41,3±3,3 против 33,8±2,7 соответственно, р<0,05).

Таким образом, результаты исследования показыва ют четкие ассоциативные взаимосвязи генотипа Т/Т Pro198Leu гена глутатионпероксидазы с развитием ише

280

Таблица 7.8

Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса С609T гена NQO1 в зависимости от ФК ХСН (n, %)

Генотипы	ФК II		ФК III	ФК IV	рII–III	pIII–IV	pII–IV
и аллели	(n=112)		(n=101)	(n=64)
С/С	45	(40,2)	37 (36,6)	16 (25,0)	0,696	0,165	0,061
С/Т	58	(51,8)	51 (50,5)	29 (45,3)	0,925	0,418	0,384
Т/Т	9	(8,0)	13 (12,9)	19 (29,7)	0,352	0,014	<0,001
С	148 (66,1)		125 (61,9)	61 (47,7)	0,489	0,008	0,002
Т	76	(33,9)	77 (38,1)	67 (52,3)	0,367	0,008	0,002

281

...антиоксидантной митохондриальной генов Полиморфизмы .7 Глава

282

Таблица 7.9

Взаимосвязь показателей функциональногоструктурно состояния ЛЖ с полиморфизмами Pro198Leu глутатионпероксидазы (GPX1) и Val16Ala гена супероксиддисмутазы (SOD)

(М±m)

ЭхоКГ		Генотипы гена GPX1					Генотипы гена SOD
показатели
		С/С	С/Т	Т/Т			С/С	С/Т	Т/Т
	(n=113)		(n=130)	(n=34)		(n=53)		(n=131)	(n=93)
КДР (мм)	54,6±2,0*		59,2±2,9	60,9±3,2		56,4±3,1		57,3±4,6	58,5±4,2
КСР (мм)	33,8±2,7*		40,9±4,2	41,3±3,3		37,2±4,1		38,1±4,2	38,5±3,5
ФУ %	31,5±2,9		27,8±3,6	27,2±3,9		29,7±3,5		29,2±4,1	29,1±4,0
ФВ %	46,9±5,8*		39,9±4,7	36,4±3,5		43,4±5,8		42,3±5,3	41,8±4,9
ЛП, мм	46,1±3,9		50,5±3,8	50,9±4,6		46,4±4,7		49,1±5,1	49,6±4,8
МЖП, мм	12,6±1,9		13,4±1,7	13,9±2,6		12,7±2,2		13,3±2,5	13,1±1,9
ЗСЛЖ, мм	11,3±1,0		13,8±1,6	13,9±2,1		12,4±2,2		13,0±2,1	12,7±2,6

Примечание: * – p<0,05, достоверность различия с генотипом Т/Т.

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Таблица 7.10

Взаимосвязь показателей структурнофункционального состояния ЛЖ с полиморфизмами A313G (Ile105Val) глутатионSтрансферазы (GSTP1) и С609Т гена НАДФ(Н)

хинон оксидоредуктазы (NQO1) (М±m)

ЭхоКГ		Генотипы гена GSTP1					Генотипы гена NQO1
показатели
		A/A	A/G	G/G			С/С	С/Т	Т/Т
	(n=169)		(n=98)	(n=10)		(n=98)		(n=138)	(n=41)
КДР (мм)	57,4±3,2		57,8±4,7	57,1±5,1		55,3±2,9		58,2±2,7	60,6±3,2
КСР (мм)	37,9±3,1		38,4±3,9	37,7±4,8		35,6±3,3		38,8±3,1	41,5±3,9
ФУ %	29,2±3,9		29,4±4,0	28,8±4,5		30,8±3,0		28,6±2,9	27,8±3,3
ФВ %	42,5±6,5		42,0±5,8	42,8±6,2		45,1±5,2		41,6±4,5	38,2±4,2
ЛП, мм	48,7±3,2		48,9±4,1	48,1±5,1		46,8±3,4		49,3±4,0	51,4±4,2
МЖП, мм	13,0±1,8		13,4±2,8	12,8±3,2		12,7±1,4		13,2±1,9	13,9±2,2
ЗСЛЖ, мм	12,7±2,0		12,9±2,1	12,7±2,9		11,3±1,4		13,8±2,1	12,9±2,3

Примечание: * – p<0,05, достоверность различия с генотипом Т/Т.

283

...антиоксидантной митохондриальной генов Полиморфизмы .7 Глава

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

мического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда, отягощенного развитием сердечной недоста точности у больных ИБС с высоким пожизненным сер дечно сосудистым риском. Кроме того, с высоким рис ком развития ХСН ассоциировалось носительство гено типа Т/Т полиморфного локуса Ala16Val гена MnSOD. При этом среди аллельных вариантов, встречающихся с повышенной частотой у больных ХСН более тяжелых III и IV ФК ХСН, с высокой повторяемостью выявлялся аллель Т полиморфного локуса Pro198Leu гена GPX1 и аллель Т полиморфного локуса С609T гена NQO1 по сравнению с II ФК ХСН.

Данные выраженные различия по частоте встречае мости исследованных нами комбинированных генети ческих признаков между группами пациентов с ХСН раз ных функциональных классов позволяют рекомендо вать более широкое использование в кардиологичес

кой практике разработанных критериев ранней диагно стики – генетических предикторов тяжелого течения заболевания, позволяющих выявлять больных высоко го риска для более активного терапевтического воздей ствия. Носители аллеля Т полиморфного локуса Pro198Leu гена GPX1 и аллеля Т и генотипа Т/Т поли морфного локуса С609T гена NQO1 представляют со бой особую популяцию высокого риска развития тяже лого течения ХСН, а носители генотипа Т/Т гена GPX1 и генотипа Т/Т полиморфного локуса Ala16Val гена MnSOD – высокого риска развития заболевания, поэто му именно эти пациенты ИБС составляют, прежде все го, приоритетную группу наблюдения с организацией

284

Глава 7. Полиморфизмы генов митохондриальной антиоксидантной...

целевых профилактических мероприятий, направлен ных на улучшение качества жизни и выживаемости па циентов.

Разработанные генетические маркеры могут явить ся важным клинико экономическим обоснованием пла нирования персонифицированной медицинской помо щи населению Западной Сибири, а также России в це лом.

285

Глава 8

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ83 (ММП83), ГЕНА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЛИКО8 ПРОТЕИНА81ВА (GP81BA) И РЕЦЕПТОРА ЭНДОТЕЛИНА81 ТИПА А У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЖ НА ФОНЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Несмотря на то, что ХСН является серьезной пробле мой для здравоохранения, поскольку уровень заболе ваемости, госпитализаций, инвалидности и смертности при этом заболевании продолжает увеличиваться, фак торы, неблагоприятно влияющие на течение патологии, окончательно не сформулированы. В РФ среди всех пациентов, направленных на стационарное лечение с сердечно сосудистыми заболеваниями, ХСН (по Фра мингемским критериям) явилась основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов [1, 72]. Отдаленный прогноз выживаемости больных с ХСН во многом зави сит от выраженности клинических проявлений, струк турных и функциональных поражений миокарда, про

286

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

водимой терапии, а также от степени ограничения фи зической активности, выражаемой величиной функ ционального класса. Среди пациентов с ХСН I–IV ФК средняя годовая смертность определяется высоким показателем – 6% [3]. Чем выше функциональный класс ХСН, тем выше летальность. Так, общая смерт ность больных с ХСН II ФК составляет 5–15% в год, с ХСН III ФК – 20–50% в год и с ХСН IV ФК – 30–70% [453]. При этом однолетняя смертность больных с кли нически выраженной ХСН достигает 12%, даже на фоне лечения в специализированных клиниках; за один год в РФ погибают до 612 тыс. больных ХСН [35].

Всвязи с этим выявление факторов, позволяющих своевременно оценить риск не только развития ХСН, но

инеблагоприятного течения развившегося заболевания, представляет собой важную научную и практическую задачу, что может способствовать оптимизации веде

ния больных ХСН.

Изучение механизмов прогрессирования ХСН явля ется приоритетной задачей научных исследований во всем мире. Накопленные данные о роли хронической гиперактивации нейрогормональных систем, дисфунк ции эндотелия, активации апоптоза, воспалительной реакции дают возможность решения многих практичес ких вопросов лечения, направленных на улучшение ка чества жизни и выживаемости больных с ХСН. Понима ние механизмов прогрессирования сердечной недоста точности у конкретного пациента дает возможность в назначении персонифицированной терапии ХСН.

Всвязи со значительной распространенностью и про

287

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

грессирующим увеличением количества больных ХСН актуальным является определение предикторов тяже лого течения заболевания и выявление больных высо кого риска для более активного терапевтического воз действия.

Персонифицированные подходы к первичной и вто ричной профилактике с учетом генетического полимор физма особенно важны и эффективны для предупреж дения болезней с наследственной предрасположенно стью, к которым относится коронарная и сердечная недостаточность. Исключение модифицируемых фак торов, способствующих развитию патологического про цесса, является прямым путем к профилактике таких болезней.

При многофакторном заболевании наследственная предрасположенность может определяться целой груп пой генов. Для ряда мультифакториальных заболева

ний такие гены уже известны. Предлагается комбина ции генов для каждой конкретной нозологии называть генной сетью, в которой выделяют главные (централь ные) гены, обеспечивающие координацию функций ос тальных элементов, и дополнительные (вспомогатель ные) гены, называемые иногда “гены модификаторы”, которые влияют на скорость прогрессирования патоло гического процесса и риск развития осложнений [55].

Гены, представленные в популяции несколькими раз новидностями – аллелями, называются полиморфны ми. Существующие в геноме человека различия между аллелями одного и того же гена представлены несколь кими типами полиморфных маркеров. В основе боль

288

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

шинства известных полиморфизмов лежит либо заме на одного нуклеотида, либо изменение числа повторя ющихся нуклеотидных последовательностей ДНК чело века.

Высокая приспособительная ценность ряда сочета ний наследственных факторов обуславливает эволюци онную основу возникновения полиморфных вариантов генов. Индивиды с неблагоприятным сочетанием на следственных признаков представляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к болезням.

Задачей данного раздела явилась оценка взаимосвя зи полиморфных вариантов гена матриксной металло протеиназы 3 ( 1171 5A/6A), гена тромбоцитарного гликопротеина 1ВА (T145M) и гена А рецептора эндо телина 1 (С1363Т) с риском развития и тяжестью тече ния ХСН у больных с ИБС.

8.1. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы83 (ММП83) в механизме развития и тяжести течения ХСН

Матриксные металлопротеиназы (MMП) – семейство внеклеточных цинк зависимых эндопептидаз, способ ных разрушать все типы белков экстрацеллюлярного матрикса. ММП играют важную роль в ремоделирова нии сердца и сосудов, в ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, программируемой гибели клеток, подавлении роста опухолей; участвуют в расщеплении мембранных рецепторов, выбросе ли гандов апоптоза, таких как Fas лиганд, а также моду

лируют активность хемокинов и цитокинов.

289