6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

му апоптоза клеток [416]. Корреляционный анализ вы явил зависимость концентрации в плазме предшествен ника “большого эндотелина” с показателями инотроп ной функции ЛЖ, оцениваемой по величине сердечно го выброса и конечного диастолического давления у пациентов с ИБС и ХСН II–IV ФК по NYHA [399].

Установлен высокий уровень выработки эндотели на 1 в крови у больных ИБС. При острой ишемии мио карда в эксперименте и у больных со стенокардией, ин фарктом миокарда концентрация эндотелина 1 в кро ви была значительно увеличена [294]. Высокий уровень в плазме эндотелина 1 и его предшественника рассмат ривается как предиктор, определяющий неблагоприят ный исход инфаркта миокарда [399]. При эксперимен тальном инфаркте миокарда выявлено повышение экс прессии эндотелина 1 в кардиомиоцитах, макрофагах

ипролиферирующих фибробластах; обнаружена так

же способность высоких концентраций эндотелина 1 оказывать проаритмогенный эффект [441]. Все выше перечисленные данные свидетельствуют о значимой роли повышенной выработки эндотелина 1 в патогене зе ИБС. Высокий уровень гормона способствует спаз мированию коронарных артерий, приводя к развитию

ипрогрессированию в них атеросклеротического про цесса, повышая адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам, пролиферацию гладкомышечных клеток [256, 441].

Описанные выше особенности и эффекты эндотели новой системы, позволяют рассматривать гены эндоте лина и его рецепторов в качестве кандидатных в отно

300

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

шении сердечно сосудистой патологии в целом и ХСН в частности.

Ген эндотелиновых А рецепторов расположен в 4 й хромосоме, ген В рецептора – в 13 й хромосоме. В на стоящее время известны 6 полиморфных вариантов гена А рецепторов эндотелина 1 (A231G, С69Т, A105G, С1363Т, Т52С) и 3 полиморфных варианта В рецепто ров эндотелина 1 (G544A, G307A, G30A) [394].

Нами исследован полиморфизм С1363Т гена А ре цептора эндотелина 1, распределение частот встречае мости генотипов которого в группе больных и в конт рольной группе соответствовало ожидаемому при рав новесии Харди–Вайнберга (табл. 8.5).

Проведенный анализ не выявил достоверных разли чий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса С1363Т гена А рецеп тора эндотелина 1 у больных ИБС, отягощенной ХСН,

и в группе контроля.

Обнаружено, что у больных ИБС с II ФК ХСН чаще встречались аллель С (39,3 против 28,7 и 28,9% соот ветственно; II ФК/III ФК – p=0,028, II ФК/IV ФК – нд) и генотип С/Т (53,6 против 39,6 и 35,9% соответствен но; II ФК/III ФК – нд, II ФК/IV ФК – р=0,036) полимор фного локуса С1363Т гена А рецептора эндотелина 1 по сравнению с пациентами III ФК ХСН и IV ФК ХСН (табл. 8.6). Частота генотипа Т/Т во 2 и 3 й группах до стоверно преобладала над таковой в 1 й группе (51,5 и 53,1 против 33,9% соответственно; II ФК/III ФК – р=0,014, II ФК/IV ФК – р=0,02).

Таким образом, аллель Т в гомозиготном состоянии

301

302

Таблица 8.5

Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса С1363Т гена Арецептора эндотелина1 в группе больных ХСН и в группе контроля

Выборка				Аллели												Генотипы
			C					T					C/C				C/T				T/T
		n		%			n	%				n		%			n	%			n	%
Группа контроля
(n=136)	90			33,1		182		66,9			17			12,5		56		41,2		63		46,3
Группа больных
(n=277)	183			33,0		371		67,0			30			10,8		123		44,4		124		44,8

недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков

Таблица 8.6

Встречаемость генотипов и аллелей полиморфного локуса С1363Т гена Арецептора эндотелина1 в зависимости от ФК ХСН (n, %)

Генотипы	ФК II	ФК III		ФК IV	рII–III	pIII–IV	pII–IV
и аллели	(n=112)	(n=101)		(n=64)
С/С	14 (12,5)	9	(8,9)	7 (10,9)	0,534	0,873	0,948
С/Т	60 (53,6)	40	(39,6)	23 (35,9)	0,057	0,759	0,036
Т/Т	38 (33,9)	52	(51,5)	34 (53,1)	0,014	0,964	0,020
С	88 (39,3)	58	(28,7)	37 (28,9)	0,028	0,932	0,066
Т	136 (60,7)	144 (71,3)		91 (71,1)	0,028	0,932	0,066

303

...гена полиморфизма значение Прогностическое .8 Глава

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

проявил себя как фактор риска тяжелого течения ХСН, а аллель С и генотип С/Т проявили протективные свой ства в отношении тяжести течения заболевания.

Существенные различия между показателями струк турно функционального состояния ЛЖ в зависимости от генотипов полиморфного локуса С1363Т гена А ре цептора эндотелина 1 прослеживались только в отно шении ФВ ЛЖ. Так, у пациентов с генотипом Т/Т гена ФВ ЛЖ оказалась явно сниженной (на 22,7%) по срав нению с таковой у носителей генотипа С/Т (36,8±3,9 против 47,6±4,9%, р<0,05) (табл. 8.7). Проведенный анализ не выявил достоверных различий в показателях структурного состояния и внутрисердечной гемодина мики в зависимости от генотипов полиморфных локу сов 1171 5A/6A гена ММП 3 и T145M гена GP1BA.

Таким образом, обнаруженные нами выраженные различия по частоте встречаемости генотипа 5А/5А

полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 у паци ентов ХСН и группы контроля, а также данного геноти па и аллеля Т полиморфного локуса С1363Т гена А ре цептора эндотелина 1 в гомозиготном состоянии у боль ных ХСН разных ФК позволяют прогнозировать как риск развития, так и тяжесть течения ХСН ишемическо го генеза.

Выработанные четкие генетические предикторы про гнозирования развития и прогрессирования патологии позволяют рекомендовать более широкое использова ние в кардиологической практике разработанных кри териев ранней диагностики – генетических маркеров

304

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

предрасположенности пациента к развитию коронарной и сердечной недостаточности.

Хотя мультифакториальные заболевания вызывают ся взаимодействием нескольких факторов среды и по лигенных комплексов, при своевременной правильной работе врача, основывающейся на молекулярно гене тическом анализе, возможно добиться предупреждения либо заметного замедления развития и прогрессирова ния заболевания, снижения ее клинических проявлений за счет исключения действия модифицируемых факто ров риска.

Носители генотипа 5А/5А полиморфного локуса1171 5A/6A гена матриксной металлопротеиназы 3 представляют особую популяцию высокого генетичес кого риска развития ХСН, поэтому именно эти пациен ты с ИБС составляют приоритетную группу диспансер ного наблюдения с организацией эффективных целе

вых профилактических мероприятий, влияющих на мо дифицируемые факторы риска развития заболевания, направленных на улучшение качества жизни пациентов и предотвращение у них исключительно высокой преж девременной смертности. Данный подход в большей степени актуален для амбулаторного звена и может быть успешно использован в поликлинической работе.

Своевременная коррекция таких факторов, как дие та, образ жизни человека, эффективная профилактика сердечно сосудистых и метаболических нарушений по зволяет минимизировать риск развития сердечно сосу дистой патологии. Генетические полиморфизмы, явля ясь немодифицируемыми факторами риска развития

305

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

патологии, представляют уникальную возможность дол говременной профилактики сердечно сосудистых забо леваний в соответствии с индивидуальными генетичес кими особенностями пациентов. Составление генной сети для каждого мультифакториального заболевания, идентификация в ней центральных генов и генов моди фикаторов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конк ретного пациента составляет стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления – предик тивной (предсказательной) медицины [4].

306

Таблица 8.7

Взаимосвязь показателей структурно функционального состояния ЛЖ с полиморфизмами 1171 5A/6A гена матриксной металлопротеина зы 3 (ММП 3) T145M гена тромбоцитарного гликопротеина 1ВА (GP1BA) и С1363Т гена А рецептора эндотелина 1 (М±m)

ЭхоКГ

Генотипы гена ММП 3

Генотипы гена GP1BA

Генотипы гена А рецептора

показатели

эндотелина 1

5А/5А

5А/6А

6А/6А

С/С

С/Т

Т/Т

С/С

С/Т

Т/Т

(n=62)

(n=130)

(n=85)

(n=119)

(n=137)

(n=21)

(n=30)

(n=124)

(n=123)

КДР (мм)

59,7±3,4

57,4±2,9

56,1±3,2

57,1±3,9

57,9±3,8

57,4±4,7

56,9±3,9

55,1±3,0

60,1±3,1

КСР (мм)

40,8±3,4

38,2±3,3

35,8±4,1

37,7±3,5

38,5±4,1

37,1±4,3

38,3±4,1

34,8±3,6

41,3±3,9

ФУ %

28,1±3,1

29,1±2,3

30,3±3,6

29,6±3,4

28,8±3,0

30,1±3,9

28,7±3,5

31,1±2,9

27,5±3,1

ФВ %

39,5±5,1

41,9±4,1

45,1±4,9

42,9±4,2

41,8±5,3

42,5±6,3

43,2±5,8

47,6±4,9*

36,8±3,9

ЛП, мм

50,7±4,3

49,5±3,2

46,1±4,6

48,3±2,9

49,3±3,7

47,5±4,5

48,3±5,1

46,2±2,9

51,4±3,1

МЖП, мм

13,7±2,3

13,3±1,9

12,5±2,1

13,0±1,9

13,3±2,1

12,9±2,3

13,3±2,2

12,5±2,0

13,7±1,9

ЗСЛЖ, мм

13,1±1,8

13,2±1,7

11,9±2,0

12,6±1,8

13,0±2,0

12,5±2,1

13,1±2,4

11,8±1,8

13,7±2,1

Примечание: * – p<0,05, достоверность различия с генотипом Т/Т.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из наиболее часто встречающихся заболева ний сердечно сосудистой системы является ишемичес кая болезнь сердца, в значительной степени определя ющая уровень летальности в популяции, составляющий более 800 случаев на 100 тыс. населения у мужчин и около 550 – у женщин, из которых на долю хроничес кой сердечной недостаточности приходится более 90% [50]. В условиях ишемии миокарда запускается каскад патологических реакций и процессов, обусловливаю щих ремоделирование сердца, кульминационным кли ническим проявлением которого является хроническая сердечная недостаточность. Феномен ишемического ремоделирования миокарда рассматривается совре менной кардиологией как сложный многоступенчатый процесс структурно функциональных изменений лево го желудочка, проявляющихся эхокардиографически увеличением его массы и дилатацией полостей, что от ражается на изменении геометрических характеристик камер сердца и особенностях гемодинамики, сопровож

дающихся ухудшением качества жизни и прогноза вы живаемости пациентов [25, 402]. Процесс ремоделиро вания миокарда запускается задолго до старта клини ческих проявлений хронической сердечной недостаточ ности и сопровождает их. В основе процесса ишемичес

307

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

кого и/или постинфарктного ремоделирования мио карда лежат три фундаментальных механизма: фиброз, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов [433]. В свете существующих на сегодняшний день представлений известно, что кардиомиоциты погибают в результате двух основных процессов – некроза и апоптоза [307, 352].

Апоптоз мышечных и немышечных клеток миокарда является одним из существенных звеньев развития ре моделирования сердца. Установлена достоверная за висимость основных гемодинамических параметров систолической и диастолической функции сердца от числа кардиомиоцитов, подвергшихся программируе мой гибели [89, 109, 132].

Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. Ин дукция может осуществляться как неспецифическими

факторами (температура, токсические агенты, гипоксия, свободные радикалы), так и специфическими внутри клеточными и внешними агентами, инициирующими апоптотическую гибель клеток через рецепторные сис темы: гормоны, цитокины, ростовые факторы [77, 459]. Кроме того, сами кардиомиоциты, а также макрофаги являются источниками таких индукторов апоптоза, как оксид азота и другие активные формы кислорода [127]. При этом уменьшается активность антиоксидантных систем – супероксиддисмутазы, каталазы, глютатион пероксидазы, снижается уровень токоферола, повыша ется перекисное окисление липидов [261]. Следователь но, возникает явный дефицит в организме антиоксидан

308