2 курс / Нормальная физиология / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

(776 женщин и 367 мужчин) в возрасте от 90 до 119 лет (Andersen et al., 2005). Злокачественные новообразования (без учета рака кожи) были выявлены у 20 % женщин (152 случая) и 22 % мужчин (80 случаев), что существенно ниже, чем вероятность развития рака за всю жизнь (0—85 лет) по данным SEER Национального института рака США, которая составляет 34.4 %. Наиболее частыми у долгожителей были злокачественные новообразования предстательной железы (11.7 % всех мужчин), молочной железы (8.2 % всех женщин) и толстой кишки (5.7 %). При сравнении данных SEER и у долгожителей наиболее существенно различались частота рака легкого (6.0 % против 0.7 %) и неходжкинской лимфомы (1.7 % против 0.3 %). Средний возраст пациентов-долгожителей, у которых был выявлен рак, составил 80.5 лет, тогда как в общей популяции средний возраст впервые выявленного рака составляет 63.2 года, т. е. задержка составляет в среднем 17.3 года (Andersen et al., 2005). Для рака молочной железы эта задержка составила 20.5 года, для рака толстой кишки — 11.3 года, рака предстательной железы — 12.4 года, а для неходжкинской лимфомы — 34.9 года.

17.3.ИЗУЧЕНИЕ ДОЛГОЖИТЕЛЬСТВА В РОССИИ

ÂРоссии одним из первых разработал и частично внедрил комплексную программу обследования долгожителей С. П. Боткин (1899). В период до 1917 г. были лишь единичные исследования, посвященные долгожителям, среди которых можно отметить работы С. А. Новосельского (1908), который провел анализ числа умерших старше 85 лет на 1000 живущих лиц того же возраста в 11 странах Европы. С. А. Новосельский описал замедленное вымирание стариков как процесс, обусловленный доживанием до 70—90 лет преимущественно лиц с высокой «жизнеспособностью» (цит. по: Маньковский и др., 1985). В годы существования СССР обширные исследования долгожительства в стране проводились в Абхазии, на Украине, Грузии, Башкирии, Белоруссии и других регионах (Маньковский и др., 1985).

К сожалению, только в нескольких учреждениях России ведутся серьезные исследования медико-социальных аспектов долгожительства. В Институте терапии СО РАМН (Новосибирск) изучены региональные и этнические особенности распространенности долгожительства в Сибири и на Дальнем Востоке. Установлено, что величины индексов долгожительства (ИД2), рас- считываемых на основании данных о численности населения как отношение числа лиц 90 лет и старше к числу лиц 60 лет и старше, умноженное на 1000, в Западной Сибири приближаются к уровню общероссийских показателей, тогда как в Восточной Сибири и особенно на Дальнем Востоке они ниже (Никитин, Татаринова, 1998; Никитин и др., 1999). За период 1979—1993 гг. отмечается снижение ИД2 как в России в целом, так и в Сибири, и на Дальнем Востоке.

281

В. Н. Анисимов

Было также установлено снижение доживаемости сибиряков до долголетнего возраста, о чем свидетельствуют данные таблиц смертности, увели- чение смертности в старших возрастах, в том числе долгожителей, от болезней системы кровообращения, дыхания, злокачественных новообразований. Авторы полагают, что процесс снижения показателей долгожительства от- части связан с ухудшающейся экологической, социальной и экономической ситуацией в стране. Большой интерес представляют полученные исследователями данные о распространении долгожительства среди коренного населения Сибири и Дальнего Востока. Индексы долгожительства, рассчитанные для всего коренного населения региона, а также для малочисленных народностей Севера, оказались выше среднероссийского уровня. Некоторые сибирские народности (тофалары, ульчи, орочи, ненцы, хакасы, якуты, эвены, эвенки, алтайцы) отличаются высокими индексами долгожительства, тогда как у ряда аборигенных популяций долгожителей не обнаружено совсем (ительмены, удэгейцы, эскимосы, нганасаны, юкагиры, алеуты) (Никитин и др., 1999).

Иная картина наблюдается в другом регионе Сибири — Тюменской области, где на долю лиц пожилого и старческого возраста приходится 29 %, а за последние 5 лет этот показатель увеличился на 7 % (Болотнова, Логинова, 2001). ИД2, рассчитанный для Тюменской области, оказался выше среднероссийского и имеет отчетливую тенденцию к увеличению. Авторами проведено комплексное обследование 84 человек в возрасте от 90 до 102 лет и показано, что высокая продолжительность жизни родителей, отсутствие осложнений хронических заболеваний внутренних органов, сформированные механизмы адаптации к суровому климату Тюменского региона за счет длительного проживания на этой территории, отсутствие миграции в другие районы России, являются важными факторами, определяющими феномен долгожительства. Анализ показателя индекса долгожительства в Самарском регионе, выявил его рост, который продолжался до 2003 г. (максимальное значение — 1.46), но уже в 2004 году он резко снизился до уровня 1999 г. и составил 1.25, а за 2005 г. вновь увеличился до 1.34 (Захарова, Шишкова-Лаврусь, 2007).

Санкт-Петербург, один из крупнейших городов страны, характеризуется высокими темпами постарения населения. Число долгожителей (лиц старше 90 лет) за 20 лет, прошедших с 1979 г., удвоилось и составило в 1996 г. 10 143 человека на 4 768 746 жителей города. Существенно выросла за этот же период и численность столетних — с 92 до 150 человек (табл. 17.4). Появилась совершенно новая возрастная группа — люди от 106 до 108 лет (Пушкова, Ленская, 1999).

Авторами было комплексно обследовано 380 человек старше 90 лет, из них старше 100 лет. Данные, приведенные в табл. 17.5, свидетельствуют о том, что заболевания сердечно-сосудистой системы и нервной системы у столетних встречались существенно реже, чем у лиц в возрасте 90—99 лет, тогда как частота деменций, заболеваний опорно-двигательного аппарата и переломы шейки бедра в этих группах была практически одинаковой.

282

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Ò à á ë è ö à 17.4

Численность долгожителей в Санкт-Петербурге (человек) (Ленская, 2006, с дополнениями)

Возраст	1979	1989	1994	1996	2001	2003
90—99 ëåò	5197	5805	8636	10143	13451	14647
100+	92	95	191	150	369	845
Постоянное население,	4.6	5.0	4.8	4.8	4.6	4.5
ìëí ÷åë.

У столетних в 2 раза чаще выявлялась различная патология слуха, но в 3 раза реже — патология зрения.

С 1996 г. все обследованные находятся под динамическим наблюдением. За этот период из 38 столетних умерло 15 человек. Основной причиной смерти явилась прогрессирующая цереброваскулярная недостаточность — 8 человек, 3 человека умерли от сердечной недостаточности и в 4 случаях причиной смерти стали перелом шейки бедра и его осложнения. Ни в одном случае в группе столетних онкологическое заболевание, сахарный диабет или острое инфекционное заболевание не были основной причиной смерти. Интересным феноменом у обследованных было выявленное авторами своеобразное «исчезновение» хронических заболеваний у долгожителей, в частности сахарного диабета. Отмечено, что, несмотря на распространенность цереброваскулярной недостаточности у столетних, только у 19 % из них она привела к деменции. Изучение возрастного распределения частот аллелей Апо CIII в пределах функционального участка связывания инсулина в

Ò à á ë è ö à 17.5

Частота различных заболеваний у долгожителей Санкт-Петербурга (Пушкова, Ленская, 1999)

	90—99 ëåò,			100 лет и более,
Заболевание	n = 342			n = 38
	абс. число		%	абс. число		%
Заболевания сердечно-сосудистой сис-	341		99.7	14*		36.9
òåìû
Патология органов чувств:
слуха	52		15.2	12*		31.6
зрения	271		79.2	10*		26.3
Заболевания нервной системы	289		84.5	11*		28.9
Заболевания опорно-двигательного	230		67.3	25		65.8
аппарата
Перелом шейки бедра	67		19.6	8		21.1
Деменция	59		17.3	10		26.3

Ï ð è ì å ÷ à í è å. * — p < 0.01.

283

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 17.6

Показатели долгожительства в Санкт-Петербурге и штате Айова (США)

	Показатель	Санкт-Петербург,		Штат Айова,
		1997 ã.		1990 ã.
Население, чел.		4768746		2776755
Количество 100-летних		150		332
	Количество 100-летних по отношению ко	0.003		0.01
	всему населению, %
	Количество людей старше 65 лет	603258		426106
Количество лиц 65 лет и старше по отноше-		12.65		15.35
	нию ко всему населению, %
	Количество 100-летних по отношению к по-	0.02		0.08
	жилому населению, %
группе из 137 престарелых жителей		Санкт-Петербурга		(возраст 70—

106 лет) и контрольной группы из 110 школьников (возраст 6—17 лет) показало, что частота мутационного события в иммунорегуляторном участке гена АРО С-III положительно коррелирует с продолжительностью жизни (S. Anisimov et al., 2001).

Сопоставление демографических показателей Санкт-Петербурга и штата Айова (США) по показателям долгожительства выявляется сходная тенденция: увеличение в два раза числа долгожителей за последние 10 лет (Пушкова и др., 1997). Однако индекс долгожительства существенно выше в Айове (табл. 17.6), также значительно лучше соотношение полов среди долгожителей.

17.4. ПЛАСТИЧНОСТЬ СТАРЕНИЯ: УРОКИ НЕДАВНЕЙ ИСТОРИИ

Старение! Возраст успеха. Знания правды. Изнанки ее. Изгнания. Боли.

Иосиф Бродский

Данные о динамике смертности в Германии во второй половине XX века представляют особый интерес для социальной демографии и геронтологии. Недавняя история этой страны дает уникальную возможность оценить влияние политических, экономических и социальных факторов на смертность населения. До 1945 г. немцы, жившие в восточных и западных регионах страны, имели общее культурное и историческое прошлое, включая экономику и политическую систему. Между 1949 и 1989 гг., однако, Восточная (бывшая ГДР) и Западная Германия (бывшая ФРГ) жили в условиях различного политического и экономического строя. После объединения Германии в 1990 г. обе немецкие популяции снова интегрировались в единую политическую и экономическую систему. После окончания Второй ми-

284

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Рис. 17.1. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении в Восточной и Западной Германии в 1970—1996 гг. (Statistisches Bundesamt, 1980—1998).

ровой войны смертность в Восточной Германии была выше, чем в Западной Германии (Scholz, 1996). С начала 1950-х годов смертность в ней достигла довоенного уровня и даже была несколько ниже, чем в ФРГ, причем ожидаемая продолжительность жизни восточных немцев-мужчин была даже большей, чем западных немцев, вплоть до середины 1970-х годов. Показатели смертности женщин были практически одинаковы для обеих частей страны с начала 1950-х до начала 1970-х гг. После этого периода тенденции смертности существенно изменились. Если в Восточной Германии показатели ожидаемой продолжительности жизни при рождении как для мужчин, так и для женщин увеличивались довольно медленно, то в Западной Германии начался быстрый рост этого показателя (рис. 17.1). После крушения социалистической системы в 1989 г. и объединения Германии в 1990 г. показатели ожидаемой продолжительности жизни при рождении для Восточной Германии стали увеличиваться ускоренными темпами, причем, у женщин оно было еще более впечатляющим.

В работе А. Gjonca и соавт. (2000) были проанализированы изменения в смертности в старших возрастных группах (80+ лет) и возможные их при-

285

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 17.7

Динамика численности столетних (на 1 млн жителей) в Восточной и Западной Германии после их объединения

Территория	Ãîä	Мужчины	Женщины	Всего
Восточная Герма-	1990	6.1	21.9	14.3
íèÿ	1996	9.3	58.1	34.4
Западная Герма-	1990	13.3	55.0	34.8
íèÿ	1996	14.2	99.1	57.8

чины в период с 1970 по 1996 г. в обеих частях Германии. Оказалось, что с 1990 по 1996 г. в Западной Германии число мужчин в возрасте 100 и более лет увеличилось в 1.06 раза, а женщин — в 1.8 раза, тогда как в Восточной Германии соответствующие показатели увеличились в 1.52 и 2.65 раза соответственно (табл. 17.7).

Как можно объяснить этот феномен? Имеется достаточно много свидетельств в пользу того, что условия жизни в молодом и среднем возрасте имеют существенное значение для уровня смертности в старческом периоде. Однако молодые годы нынешние столетние немцы в обеих частях страны провели в одинаковых условиях. Изменения в характере смертности в Восточной Германии проявились очень быстро после объединения. Анализ самых различных факторов, которые могли сказаться подобным образом, позволил автором сделать вывод о том, что ключевую роль сыграли быстрые изменения в системе медицинского и социального обслуживания и в экономике, тогда как фактор миграции и изменения в стиле жизни имели меньшее значение.

Изучение динамики смертности в когортах, родившихся в Германии в 1895, 1900, 1905 и 1910 гг., показало, что до объединения страны смертность была существенно большей в Восточной Германии, чем в Западной. После объединения страны показатели смертности на территории бывшей ГДР стали быстро уменьшаться и практически сравнялись к 2000 г., особенно у женщин (Scholz, Maier, 2003).

Влияние объединения Германии на смертность в старших возрастах свидетельствует о высокой пластичности показателя ожидаемой продолжительности жизни и ключевой важности для пожилых жителей бывшей ГДР событий, которые имели место в позднем периоде жизни. Отмеченный феномен убедительно демонстрирует тот факт, что существенным улучшением качества жизни (прежде всего, медицинского и социального обслуживания) можно добиться быстрого снижения смертности людей даже в самых старших возрастных группах. В Западной Европе с 1950 по 2000 г. вероятность 80-летних людей дожить до 100 лет увеличилась в 20 раз (Vaupel et al., 2003). Это увеличение обусловлено прежде всего улучшением экономических и социальных условий жизни населения и успехами медицинской науки. Такой вывод хорошо согласуется с результатами исследования, которое включало опрос и тщательное медицинское и психологическое обсле-

286

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

дование 110 столетних, проживавших в Риме, в котором было установлено, что психосоциальные факторы существенно влияют на здоровье и качество жизни самых старых людей (Tafaro et al., 2005).

Аристотель противопоставлял преждевременную смерть естественной смерти в старческом возрасте, утверждая, что для пожилых ничего сделать нельзя (Aristotle, 350 BC). Cпустя более чем 23 века многие еще полагают, что уровень смертности в старших возрастах неизменен. Этот взгляд основан на эволюционных теориях старения, утверждающих, что старение неотвратимо, поскольку сила отбора, направленного против неблагоприятных поздно действующих мутаций, ослабевает с возрастом (Hamilton, 1966). Исследования последних лет показали, что есть альтернатива — старение достаточно пластично и выживаемость может быть существенно продлена различными генетическими и негенетическими вмешательствами (Vauplel et al., 2003).

17.5.ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ

ÈФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТОЛЕТНИХ

Важным фактором долголетия являются географические условия и особенности, генетическая и негенетическая история (образ жизни, антропология) популяции. Прекрасной иллюстрацией может служить так называемый Сардинский проект, когда были изучены жители острова Сардиния, жившие в географической и генетической изоляции от остальной Италии. Эти исследования дали важные результаты, например, оказалось, что среди столетних жителей острова было существенно больше мужчин по сравнению с югом и даже более драматически — с севером Италии (Poulain et al., 2004). Важным наблюдением было также выявление позитивной роли некоторой степени инбридинга, способствовавшего долголетию (Caselli et al., 2006). Семейный компонент долголетия прослеживался и в других исследованиях, включавших семейные данные (родители и потомки) и данные о близнецах, что позволило прийти к выводу о том, что по крайней мере часть этого компонента имеет генетическую природу (Christensen et al., 2006; Hjelmborg et al., 2006). Этот вывод соответствует наблюдениям Ю. П. Алтухова (1998) о положительной корреляции долголетия не с гетеро-, а с гомозиготностью у человека и животных.

Исследования столетних, выполненные в различных странах Европы, привели к установлению ряда других важных особенностей этой возрастной группы, например исключительной их гетерогенности и географиче- ской вариабельности по такому, например, признаку физической работоспособности, как сила рукопожатия (Jeune et al., 2006).

Исследования генетики столетних дали также неожиданные результаты, позволившие говорить о «необычной генетике» долголетия (De Benedictis, Franceschi, 2006). Основные результаты могут быть суммированы следующим образом.

287

В. Н. Анисимов

Выраженная популяционная специфичность. Получены доказательства серии различий, связанных со специфическим взаимодействием между генетикой и средой, которые различны от популяции к популяции. Эти различия представляют особый интерес, поскольку они, вероятно, лежат в основе проблемы воспроизводимости генетических исследований долголетия человека. Предполагается, что вовсе не обязательно, чтобы генетиче- ские исследования всегда воспроизводили предыдущие результаты и подтверждали друг друга, поскольку «столетний» фенотип является результатом весьма комплексных и особенных взаимоотношений между генетикой и средой. В настоящее время известна большая комплексность окружающей среды и как много существует факторов, которые оказывают влияние на индивидуальные способности справляться с ними (от условий in utero до количества и интенсивности инфекций, от питания до климата, и т. д.). Более того, даже исследования, выполненные на кавказских популяциях, страдают от генетической вариабельности таких популяций, которая еще достаточно высока, чтобы позволить ожидать высоковоспроизводимые результаты в различных популяциях из разных стран, особенно когда изучается эффект одного аллеля или одного генотипа, на черты такого комплексного явления как долголетия. В литературе есть несколько примеров несовпадения результатов у столетних различного происхождения (CETP, PON1 и др.). В рамках такого комплексного сценария даже более заметно, что некоторые специфические полиморфизмы изменяют долголетие в различных популяциях. Так, APOE — во всех изученных популяциях; GSTT1 — в итальянской и датской популяции; mtDNA J и C150T мутации — в итальянской, финской и японской; IL-6 — в итальянской и ирландской.

Выраженные гендерные различия. Во многих исследованиях показано, что ассоциация между генетическими вариантами и долголетием (или, напротив, с ассоциированными с возрастом заболеваниями), часто прослеживается только у мужчин, но не у женщин, или наоборот (Franceschi et al., 2000a; Bonafe et al., 2001; Dato et al., 2007; Salvoli et al., 2006). Обычно вклад генетики в достижение долголетия у мужчины больше, чем у женщин, хотя сверхдолголетия достигают чаще женщины с другой стратегией (больше культуры, меньше генетики). Этим также можно объяснить большее число столетних женщин, чем столетних мужчин (Poulain et al., 2004), а также тот факт, что столетние мужчины имеют лучшее состояние, чем столетние женщины.

Изучение показателей воспалительного статуса у столетних показало, что у них имеет место баланс между провоспалительными и анти-воспали- тельными факторами (Franceschi et al., 2007).

Столетним свойствен:

высокий уровень провоспалительного цитокина IL-6, коррелирующего

ñособым липидным профилем (высокий уровень в плазме Lp(a), вместе с замедленной подверженностью переломам костей, несмотря на значительное снижение костной массы). У старых людей высокий уровень IL-6 рассматривается как маркер высокой уязвимости и ассоциирован со снижением мышечной силы;

288

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

увеличенный уровень в плазме провоспалительного цитокина IL-18, который вовлечен в защитные реакции организма и развитие атеросклероза;

увеличенный уровень в плазме провоспалительного цитокина IL-15, чья биологическая функция сходна с функцией IL-2, и который участвует в пролиферации Т-клеток памяти;

увеличенный уровень факторов коагуляции в плазме (фибриногена, фактора Виллебрандта);

уменьшение провоспалительных и проатеросклеротических свойств тромбоцитов и увеличенная резистентность к ингибирующему действию гомоцистеина на продукцию окиси азота, низкий уровень ПОЛ в мембранах клеток, высокая текучесть мембран и нормальное содержание сиаловых кислот;

низкий уровень концентрации в сыворотке белка теплового шока Hsp70, что наблюдается также у потомков столетних (Terry et al., 2006). Действительно, этот белок действует как сигнал опасности, стимулируя потенциальный провоспалительный ответ, включающий высвобождение провоспалительных цитокинов, окиси азота и стимуляцию врожденного и адаптивного иммунитета;

увеличение в плазме уровня фактора некроза опухолей TGFb1 — весьма плейотропного цитокина с сильной супрессорной активностью в отношении многих воспалительных и иммунных реакций;

увеличенный уровень в плазме кортизола — одного из наиболее мощных антивоспалительных веществ, продуцируемого в ответ на воздействие многих стрессоров.

При обследовании 269 столетних, проживающих в Токио, было установлено, что среди них чаще встречаются лица с группой крови В(III), чем

âконтрольной популяции (Shimizu et al., 2004).

Генетические исследования столетних, выполненные в последние годы, свидетельствуют о том, что у них хорошо сохранена способность к воспалительной реакции (хорошая адаптация и ремоделирование), что делает их более крепкими (robust). Однако такой воспалительный статус у столетних, коррелирующий с увеличенным риском развития уязвимости (frailty) и болезней, был компенсирован сопутствующим развитием сильного и эффективного противоспалительного ответа и высокой частотой генетических маркеров, ассоциированных с уменьшенной провоспалительной способностью (Franceschi et al., 2007) (табл. 17.8).

У столетних людей обычно низкий индекс массы тела, снижено содержание жира в теле, повышена чувствительность к инсулину и снижена толерантность к углеводам, увеличено соотношение IGF-1/IGFBP-3 в плазме крови, снижен уровень лептина, триглицеридов, свободных жирных кислот и липидов низкой плотности (Paoliso et al., 2000). У них, как правило, сохранен ночной пик секреции мелатонина (Ferrari et al., 2008).

Активность СОД в эритроцитах столетних (41 обследованный в возрасте от 100 до 105 лет) была сниженной, а активность глютатион редуктазы — повышенной по сравнению с таковой у 52 здоровых субъектов в воз-

289

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 17.8

Генетические особенности столетних людей

				Èçìå-
Ген, аллель	Функция гена, последствия ее изменения			нение	Авторы
		при обычном старении		ó ñòî-
				летних
APOE e4	Вызывает дисфункцию митохондрий,				Schachter et al.,
	болезнь Альцгеймера				1994
–174C полиморфизм	У мужчин увеличивает продукцию IL-6;				Bonafe et al.,
IL-6	у старых людей ассоциирован с высо-				2001; Barbieri
	ким индексом веса тела и резистент-				et al., 2005
	ностью к инсулину
Аллель M694 V гена	Аллель ответственен за семейную сре-				Grimaldi et al.,
пирина	диземноморскую лихорадку, сверх-				2006
	экспрессирован у пациентов с острым
	инфарктом миокарда
TLR4 + 896 полимор-	TLR4 входит в семейство Toll-подобных				Balisteri et al.,
ôèçì	рецепторов, играющих важную роль в				2004
	распознавании антигенов патогенных
	эпитопов; снижен у пациентов с ост-
	рым инфарктом миокарда
IL-10 –1082GG	Ассоциирован с продукцией этого анти-				Lio et al., 2003
	воспалительного интерлейкина
Z аллель и монозигот-	Полиморфизм ассоциирован с устойчи-				Listi et al., 2007
ный генотип гена	востью к острому инфаркту миокарда
ÀÀÒ (a1-антитрип-
ñèíà)
Аллель 192 R гена	Ген PON1 кодирует арилэстеразу, гид-				Rea et al., 2004
PON1 (пароксона-	ролизующую перекиси липидов, тем
çû 1)	самым защищая липопротеиды высо-
	кой плотности ЛВП от ПОЛ
IGF-1R аллель A	Регуляция уровня IGF-1				Bonafe et al.,
					2003
GSTT1	Входит	в семейство	генов глютати-		Taioli et al., 2001
	он-S-трансферазы, защищающей от
	АФК и ксенобиотиков
CCR5 D32 + генотип	Делеция D32 вызывает мутацию в поло-				Candore et al.,
	жении 185, что приводит к уменьше-				2006
	íèþ	мобилизации	моноцитов/макро-
	фагов в сосудистой стенке
PARP-1 полиморфизм	Защищает ДНК от повреждений (репа-				Muiras et al.,
	рация ДНК), стабильность генома				1998
IL-2 –330TT генотип	IL-2 играет центральную роль в актива-				Scola et al., 2005
	ции Т-клеточного иммунного ответа
a1-антитрипсин, MZ	Ингибитор серин протеиназы, защищает				Listi et al., 2007
генотип	ткани от протеолитических поврежде-
	íèé

290