2 курс / Нормальная физиология / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

расте от 60 до 79 лет (Andersen et al., 1998). Неожиданной находкой оказались данные о высокой экспрессии гена p66shc в фибробластах, полученных от столетних людей (Pandolfi et al., 2005), поскольку известны данные о том, что мыши с нокаутным геном живут на 30 % дольше мышей дикого типа (см. главу 15).

Изучалась длина теломер в клетках крови у 812 лиц в возрасте от 73 до 101 года, наблюдавшихся в лонгитудинальном популяционном исследовании в Дании в 1997—1998 гг. (Bischoff et al., 2006). К 2005 г. 412 человек (51 %) умерли. Было установлено, что более длинные теломеры ассоциировались с лучшей выживаемостью. Относительный риск смерти составил 0.89 на 1 тысячу пар оснований для мужчин и 0.79 для женщин. Однако при включении в анализ поправки на возраст величина уменьшения риска стала несущественной (0.97 и 0.93 соответственно). В изученную группу входили 652 близнеца. Анализ данных о 175 парах близнецов, один из которых умер за период наблюдения, показал, что близнецы с более короткой длиной теломер умерли раньше в 97 (55 %) парах близнецов. Авторы пришли к выводу о том, что полученные ими данные не поддерживают гипотезу о том, что длина теломер является предиктором предстоящей продолжительности жизни у пожилых.

При изучении апоптоза в моноцитах периферических клеток крови, было обнаружено, что лица старше 90 лет и cтолетние имеют уникальный характер экспрессии мРНК каспаз, а именно высокий уровень каспаз 1 и 3 и низкий — каспазы-8, что можно рассматривать как «печать» лиц этого возраста, тогда как у лиц пожилого возраста (60—79 лет) экспрессия мРНК каспазы-8 высока, а в молодом возрасте уровень экспрессии этой каспазы низок, а высока экспрессия каспазы-3 (Lacelle et al., 2002). Отметим, что каспаза-1 — фермент, отвечающий за превращение провоспалительных ин- терлейкинов-1b и -18 в их активные формы, также активирует каспазу-3, необходимую для реализации функции полимеразы поли(АДФ-рибозы) (PARP) — ядерного фермента, участвующего в репарации ДНК. Авторы упомянутой выше работы отмечают, что характер профиля экспрессии каспаз независим от состояния иммунной системы и свидетельствует о генети- ческой детерминированности «ускользания» долгожителей от смерти, связанной с обычными инфекциями и ассоциированными с возрастом заболеваниями. Эти наблюдения соответствуют данным о том, что среди очень старых людей и столетних у многих хорошее состояние здоровья (Tinker, 2002).

По наблюдениям А. В. Шабалина и соавт. (2002) у людей старческого возраста (83—89 лет) и долгожителей (90—105 лет) уровень продуктов ПОЛ в липопротеидах низкой плотности (ЛНП) был повышен, а резистентость ЛНП к окислению снижена в сравнении со здоровыми людьми среднего возраста. В то же время у долгожителей исходный уровень продуктов ПОЛ в ЛПН и резистентность ЛНП к окислению были ниже, чем у лиц старческого возраста. Авторы отметили также снижение концентрации a-токоферола в ЛНП у лиц старческого возраста и долгожителей по сравне-

291

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 17.9

Полиморфизм генов у столетних в разных странах

Страна	Ãåíû	Результат	Авторы
Финляндия	APOE	Аллель E2 чаще, а Е4 реже у	Louhija et al., 1994
		столетних
	APOC3	Аллель S2 чаще у столетних
	APOB	Нет различий
Франция	APOE	Аллель E2 чаще, а Е4 реже у	Schahter et al., 1994
		столетних
	ACE	DD чаще у столетних
	APOB	Нет различий
Италия	PAI-1	Аллель 4G чаще у столетних	Manucci et al., 1997
	APOA1	Чаще у столетних	Garasto et al., 2003
Япония (Окинава)	HLA класс 2	DRB*1401, DQB1*0503 è	Akisaka et al., 1997
		DQA*0101 чаще у столетних
Япония (Яманиши)	APOE	Как во Франции	Asada et al., 1996
Япония (Токио)	APOE	Как во Франции	Hirose et al., 1997
	Lp(a)	Изоформа S4 чаще
	GSTT1, M1	Дефект T1 и М1 реже у столет-
		íèõ
Япония (Нагоя)	Митохондри-	Аллель 5178 A чаще в митохон-	Tanaka et al., 1998
	альный ген	дриальном гене

нию с более молодыми обcледованными. Показано, что у итальянских столетних имеет место исключительно низкий уровень IGF-1 в сыворотке крови (Barbieri et al., 2003).

При анализе полиморфизма генов АPOA1, APOC3 и APOA4 в группе 800 индивидуумов в возрасте от 18 до 109 лет было установлено, что частота аллеля гена APOA1, коррелирующего с увеличением уровня липидов низкой плотности и холестерина у 46—80-летних мужчин, была существенно повышена у 100-летних, являя собой еще один «генетический парадокс» столетних людей (Garasto et al., 2003).

В табл. 17.9 приведены данные о генетическом полиморфизме у столетних в разных странах. Можно видеть, что риск развития заболеваний у столетних низок, однако частота полиморфизмов весьма различается между странами, что свидетельствует о том, что факторы окружающей среды также важны для долголетия. M. Bonafe и соавт. (2000), обнаружили с помощью новой inter-Alu PCR технологии увеличение гомозиготности у столетних. Это наблюдение соответствует данным о существенной положительной корреляции между гомозиготностью, оцениваемой по 22 локусам полиморфизма, и долголетием в популяциях человека (Алтухов, Шереметева, 2000).

Принимая во внимание существенные вариации в образе жизни, экономических, географических и геофизических условиях проживания людей в

292

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

разных странах, можно прийти к заключению, что только широкие международные программы смогут помочь понять роль генетических и эпигенетических факторов в долголетии человека.

Ë è ò å ð à ò ó ð à

Алтухов Ю. П. Гетерозиготность генома, скорость полового созревания и продолжительность жизни / Äîêë. ÐÀÍ. 1996. Ò. 348. Ñ. 842—845.

Алтухов Ю. П., Шереметева В. А. Геномная гетерозиготность и продолжительность жизни человека / Äîêë. ÐÀÍ. 2000. Ò. 371. Ñ. 197—199.

Болотнова Т. В., Логинова Н. В. Опыт изучения феномена долгожительства в г. Тюмени. Состояние здоровья долгожителей: влияние наследственных, эколого-климатиче- ских, социальных факторов на продолжительность жизни / Успехи геронтол. 2001. Т. 8. С. 82—88.

Боткин С. П. Клинические лекции. СПб. 1899. 364 с.

Захарова Н. О., Шишкова-Лаврусь Ì. Â. Анализ демографических показателей долгожительства в Самарской области / Успехи геронтол. 2007. Т. 20. ¹ 2. С. 23—25.

Ленская Л. В. Долгожительство в Санкт-Петербурге: медико-социальные аспекты / Старение населения Санкт-Петербурга: социально-демографические аспекты / Под ред. Г. Л. Сафаровой. СПб.: Система, 2006. С. 66—81.

Маньковский Н. Б., Ìèíö À. ß., Кузнецова С. М., Белоног Р. П. Долгожители: Нейрофизиологические аспекты. Л.: Наука, 1985. 160 с.

Никитин Ю. П., Татаринова О. В. Демографические показатели долгожительства населения основных регионов Сибири и Дальнего Востока / Успехи геронтол. 1998. Т. 2. С. 33—36.

Никитин Ю. П., Татаринова О. В., Черных Н. И. Долгожительство в Сибири и на Дальнем Востоке: демографические и клинические аспекты. Новосибирск, 1999. 172 с.

Пушкова Э. С., Ленская Л. В. Долгожительство в Санкт-Петербурге / Успехи геронтол. 1999. Т. 3. С. 22—26.

Пушкова Э. С., Клемина Л. В., Иванова Л. В. Долгожительство: сравнительный анализ состояния вопроса в Санкт-Петербурге и штате Айова, США / Клинич. геронтол. 1997. ¹ 3. С. 53—59.

Шабалин А. В., Никитин Ю. П., Рагино Ю. И. и др. Липиды крови, окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности, концентрация жирорастворимых антиоксидантов у людей старческого возраста и долгожителей г. Новосибирска / Успехи геронтол. 2002. Т. 10. С. 64—68.

Akisaka M., Suzuki M., Inoko H. Molecular genetic studies on DNA polymorphism of the HLA class II genes associated with human longevity / Tissue Antigens. 1997. Vol. 50. P. 489— 493.

Andersen H. R., Jeune B., Nybo H. et al. Low activity of superoxide dismutase and high activity of glutathione reductase in erythrocytes from centenarians / Age Ageing. 1998. Vol. 27. P. 643—648.

Andersen S. L., Terry D. F., Wilcox M. A. et al. Cancer in the oldest old / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 263—267.

Andersen-Ranberg K., Schroll M., Jeune B. Healthy centenarians do not exist, but autonomous centenarians do: a population-based study of morbidity among Danish centenarians / J. Am. Geriatr. Soc. 2001. Vol. 49. P. 900—908.

Anisimov S. V., Volkova M. V., Lenskaya L. V. et al. Age-associated accumulation of the Apolipoprotein C-III gene T-455C polymorphism C allele in a Russian population / J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sri. 2001. Vol. 56A. P. 827—832.

Aristotle. On Youth and Old Age, on Life and Death, on Breathing (350 BC; Translation by G. R. T. Ross, http://classics.mit.edu/Aristotle/youth_old.html.

293

В. Н. Анисимов

Asada T., Yamagata Z., Kinoshita T. et al. Prevalence of dementia and distribution of ApoE alleles in Japanese centenarians: an almost-complete survey in Yamanashi Prefecture, Japan / J. Am. Geriatr. Soc. 1996. Vol. 44. P. 151—155.

Balistreri C. R., Candore G., Colonna-Romano G. et al. Role of Toll-like receptor 4 in acute myocardial infarction and longevity / JAMA. 2004. Vol. 292. P. 2339—2340.

Barbieri M., Bonafe M., Franceschi C., Paolisso G. Insulin/IGF-1-signaling pathway: an evolutionary conserved mechanism of longevity from yeast to humans / Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 285. P. 1064—1071.

Barbieri M., Rizzo M. R., Para M. et al. Role of interaction between variants in the PPARG and interleukin-6 genes on obesity related metabolic risk factors / Exp. Gerontol. 2005. Vol. 40. P. 599—604.

Berzlanovich A. M., Keil W., Waldhoer T. et al. Do centenarians die healthy? An autopsy study / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2005. Vol. 60. P. 862—865.

Bischoff C., Petersen H. C., Graakjaer J. et al. No association between telomere length and survival among the elderly and oldest old / Epidemiology. 2006. Vol. 17. P. 190—194.

Bonafe M., Barbieri M., Marchegiani F. et al. Polymorphic variants of insulin-like growth factor I (IGF-I) receptor and phosphoinositide 3-kinase genes affect IGF-I plasma levels and human longevity: cues for an evolutionarily conserved mechanism of life span control / J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 3299—3304.

Bonafe M., Cardelli M., Marchegiani F. et al. Increase of homozygosity in centenarians revealed by a new inter-Alu PCR technique / Exp. Gerontol. 2000. Vol. 36. P. 1063—1073.

Bonafe M., Olivieri F., Cavallone L. et al. A gender-dependent genetic predisosition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity / Eur. J. Immunol. 2001. Vol. 31. P. 2357— 2361.

Bordin P., Da Gol P. G., Peruzzo P. et al. Causes of death and clinical diagnostic error in extreme aged hosptalized people: a retrospective clinical-necropsy survey / J. Gerontol. Med. Sci. 1999. 54A. P. M554—M559.

Candore G., Colonna-Romano G., Balistreri C. R. et al. Biology of longevity: role of the innate immyne system / Rejuvenation Res. 2006. Vol. 9. P. 143—148.

Caselli G., Pozzi L., Vaupel J. W. et al. Family clustering in Sardinian longevity: a genealogical approach / Exp. Gerontol. 2006. Vol. 41. P. 727—736.

Christensen K., Johnson T. E., Vaupel J. W. The quest for genetic determinant of human longevity: challenges and insights / Nat. Rev. Genet. 2006. Vol. 7. P. 436—448.

Coles L. S. Validated worldwide supercentenarians for 2004 / Rejuvenation Res. 2005. Vol. 8. P. 69—71.

Dato S., Carotenuto L., De Benedictis G. Genes and longevity: a genetic-demographic approach reveals sexand age-specific gene effects not shown by the case-control approach (APOE and HSP70.1 loci) / Biogerontology. 2007. Vol. 8. P. 31—41.

De Benedictis G., Franceschi C. The unusual genetics of human longevity / Sci. Aging Knowledge Environ. 2006. Vol. 10. P. 20.

Evert J., Lwaler E., Bogan H., Perls T. Morbidity profiles of centenarians: survivors, delayers, and escapers / J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. 2003. Vol. 58. P. 232—237.

Ferrari E., Cravello L., Falvo F. et al. Neuroendocrine features in extreme longevity / Exp. Gerontol. 2008. Vol. 43. P. 88—94.

Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans / Mech. Ageing Dev. 2007. Vol. 128. P. 92—105.

Franceschi C., Motta L., Valensin S. et al. Do men and women follow different trajectories to reach extreme longevity? Italian Multicenter Study on Centenarians / Aging Clin. Exp. Res. 2000. Vol. 12. P. 77—84.

Franceschi C., Motta L., Motta M. et al. The extreme longevity: The state of the art in Italy / Exp. Gerontol. 2008. Vol. 43. P. 45—52.

Garasto S., Rose G., Derango F. et al. The study of APOA1, APOC3 and APOA4 variability in healthy ageing people reveals another paradox in the oldest old subjects / Ann. Human Gen. 2003. Vol. 67. P. 54—62.

294

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Gjonca A., Brockmann H., Maier H. Old-age mortality in Germany prior to and after reunification / Demographic Res. 2000. Vol. 3. P. 1—29.

Gondo Y., Hirose N., Arai Y. et al. Functional status of centenarians in Tokyo, Japan: developing better phenotypes of exceptional longevity / J. Gerontol. A.: Biol. Sci. Med. Sci. 2006. Vol. 61. P. 305—310.

Grimaldi M. P., Candore G., Vasto S. et al. Role of the pyrin M694V (A2080G) allele in acute myocardial infarction and longevity: a study in the Sicilian population / J. Leukoc. Biol. 2006. Vol. 79. P. 611—615.

Hamilton W. D. The moulding of senescence by natural selection / J. Theor. Biol. 1966. Vol. 12. P. 12—45.

Hirose N., Homma S., Arai Y. et al. Tokyo Centenarian Study. 4. Apolipoprotein E phenotype in Japanese centenarians living in the Tokyo Metropolitan area / Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1997. Vol. 34. P. 267—372.

Hitt R., Young-Xu Y., Silver M., Perls T. Centenarians: the older you get, the healthier you have been / Lancet. 1999. Vol. 354. P. 652.

Hjelmborg J. B., Iashine I., Skytthe A. et al. Genetic influence of human lifespan and longevity / Hum. Genet. 2006. Vol. 119. P. 312—321.

Jeune B., Kannisto V. Emergence of centenarians and supercentenarians / Longevity: To the Limits and Beyond / Eds J.-M. Robine, J. W. Vaupel, B. Jeune, M. Allard. Berlin: Springer-Verlag, 1997. P. 76—89.

Jeune B., Skytthe A., Cournil A. et al. Handgrip strength among nonagenarians and centenarians in three European regions / J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2006. Vol. 61. P. 707— 712.

Lacelle C., Xu S., Wang E. Identification of high caspase-3 mRNA expression as a unique signature profile for extremely old individuals / Mech. Ageing Dev. 2002. Vol. 123. P. 1133— 1144.

Lio D., Mario Pes C., Carru C. et al. Association between the HLA DR alleles and longevity: a study in Sardinian population / Exp. Gerontol. 2003. Vol. 38. P. 313—318.

Listì F., Candore G., Grimaldi M. P. et al. Alpha1-antitrypsin heterozygosity plays a positive role in attainment of longevity / Biogerontology. 2007. Vol. 8. P. 139—145.

Los Angeles Gerontology Research Group. Validated worldwide supercentenarians for 2005 / Rejuvenation Res. 2006. Vol. 9. P. 161—163.

Louhija J., Meittinen H. E., Kontula K. et al. Aging and genetic variations of plasma apolipoproteins: relative loss of the apolipoprotein E4 phenotype in centenarians / Arterioscler. Thromb. 1994. Vol. 14. P. 1084—1089.

Mannucci P. M., Mari D., Merati G. et al. Gene polymorphisms predicting high plasma levels of coagulation and fibrinolysis proteins. A study in centenarians / Arterioscler. Theomb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17. P. 755—759.

Miyaishi O., Ando F., Matsuzawa K. et al. Cancer incidence in old age / Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 117. P. 47—55.

Motta M., Bennati E., Capri M. et al. Diabetes mellitus in the extreme longevity / Exp. Gerontol. 2008. Vol. 43. P. 102—105.

Muiras M. L., Müller M., Schächter F., Bürkle A. Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians / J. Mol. Med. 1998. Vol. 76. P. 346— 354.

Pandolfi S., Bonafe M., Di Tella L. et al. p66shc is highly expressed in fibrobalsts from centenarians / Mech. Ageing Dev. 2005. Vol. 126. P. 839—844.

Paolisso G., Barbieri M., Bonafe M., Franceschi C. Metabolic age modelling: the lesson from centenarians / Eur. J. Clin. Invest. 2000. Vol. 30. P. 888—894.

Perls T. The different paths to age one hundred / Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005. Vol. 1055. P. 13—25.

Perls T., Levenson R., Regan M., Puca A. What does it take to live to 100? / Mech. Ageing Dev. 2002. Vol. 123. P. 231—242.

Pompei F., Wilson R. Age distribution of cancer: the incidence turnover at old age. Human Ecol. Risk Assesment. 2001. Vol. 7. P. 1619—1650.

295

В. Н. Анисимов

Poulain M., Pes G. M., Grasland C. et al. Identification of a geographic area charcetrized by extreme longevity in the Sardinia island: the AKEA study / Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39. P. 1423—1429.

Rea I. M., McKeown P. P., McMaster D. et al. Paraoxonase polymorphisms PON1 192 and 55 and longevity in Italian centenarians and Irish nonagenarians. A pooled analysis / Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39. P. 629—635.

Robine J. M., Allard M. The oldest human / Science. 1998. Vol. 279. P. 1834—1835.

Robine J.-M., Caselli G. An unprecedented increase in the number of centenarians / Genus. 2005. Vol. 61. P. 57—82.

Salvioli S., Capri M., Valensin S. et al. Inflamm-aging, cytokines and aging: state of the art, new hypotheses on the role of mitochondria and new perspectives from system biology / Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12. P. 3161—3171.

Schachter F., Faure-Delanef L., Guenot F. et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci / Nature Genetics. 1994. Vol. 6. P. 29—32.

Schoenhofen E. A., Wyszynski D. F., Andersen S. et al. Characteristics of 32 supercentenarians / Am. J. Geriatr. Soc. 2006. Vol. 54. P. 1237—1240.

Scholz A. Analyse und Prognose der Mortalitatsentwicklung in den altern und neuen Bundeslandern — Ergebnisse des Ost/West-Vergleich der Kohortensterblichkeit / Srerblichkeitsentwicklucng — unter besonderer Berucksichtung des Kohortensatzes / Eds R. Dinkel, C. Hohn, R. Scholz. München: R. Oldenbourg Verlag, 1996. P. 89—102.

Scholz A., Maier H. German unification and the plasticity of mortality at older ages / MPIDR Working paper WP 2003-031; www.demogr.mpg.de/papers/working/wp-2003-031.pdf.

Scola L., Candore G., Colonna-Romano G. et al. Study of the association with –330T/G IL-2 in a population of centenarians from centre and south Italy / Biogerontology. 2005. Vol. 6. P. 425—429.

Shimizu K., Hirose N., Ebihara Y. et al. Blood type B might imply longevity / Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39. P. 1563—1565.

Stathakos D., Prastsinis H., Zachos I. et al. Greek centenarians: assessment of functional health status and life-style characteristics / Exp. Gerontol. 2005. Vol. 40. P. 512—518.

Tafaro L., Cicconetti P., Piccirillo G. et al. Is it possible to predict one-year survival in centenarians? A Neural Network Study / Gerontology. 2005. Vol. 51. P. 199—205.

Taioli E., Mari D., Franceschi C. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes in healthy nonagenarians and centenarians: difference at GSTT1 locus / Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 280. P. 1389—1392.

Tanaka M., Gong J. S., Zhang J. et al. Mitochondrial genotype associated with longevity / Lancet. 1998. Vol. 351. P. 185—186.

Tauchi H., Sato T., Watanabe T. Japanese Centenarians: Medical Research for the Final Stages of Human Aging. Aichi, Japan: Aichi Medical University, 1999. 200 p.

Terry D. F., Wyszynski D. F., Nolan V. G. et al. Serum heat shock protein 70 level as a biomarker of exceptional longevity / Mech. Ageing Dev. 2006. Vol. 127. P. 862—868.

Tinker A. The social implications of an ageing population / Mech. Ageing Dev. 2002. Vol. 123. P. 729—735.

Vaupel J. W., Carey J. R., Christensen K. It’s never too late / Science. 2003. Vol. 301. P. 1679—1680.

Willcox B. J., Willcox D. C., He Q. et al. Siblings of Okinawian centenarians share lifelong mortality advantages / J. Gerontol. Biol. Sci. 2006. Vol. 61A. P. 345—354.

Willcox D. C., Willcox B. J., Todoriki H. et al. Caloric restriction and human longevity: what can we learn from the Okinawians? / Biogerontology. 2006a. Vol. 7. P. 173—177.

Zhenglian W. Yi Z., Jeune B., Vaupel J. W. A demographic and health profile of centenarians in China / Longevity: To the Limits and Beyond / Eds J.-M. Robine, J. W. Vaupel, B. Jeune, M. Allard. Berlin: Springer-Verlag, 1997. P. 92—104.

à ë à â à 18

БИОМАРКЕРЫ СТАРЕНИЯ. БИОЛОГИЧЕСКИЙ И ХРОНОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ

Слишком много разговоров, Пересудов, перекуров, Бесконечных рассуждений, Полувзглядов, полумнений...

Слишком много.

Саша Черный

18.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Человеческую жизнь нельзя назвать ни длинной, ни короткой, так как, в сущности, она именно и служит масштабом, которым мы измеряем все другие сроки.

Артур Шопенгауэр

Значение проблемы биомаркеров старения состоит в выявлении факторов, способствующих преждевременному и (или) ускоренному старению, с одной стороны, и в оценке эффективности применения средств профилактики преждевременного старения — c другой. В соответствии с точкой зрения, что биологический возраст представляет собой степень возрастных изменений биологических возможностей организма на каждом этапе онтогенеза, биологический возраст определяют как длительность предстоящей жизни, как вероятность смерти в определенный период (Коркушко и др., 2002).

Наряду с интегральным биологическим возрастом организма в целом часто предлагают определять биологический возраст его систем — нервной, сердечно-сосудистой, гемостаза, иммунной, дыхательной, выделительной и др., даже клеточный биологический возраст (Коркушко и др., 2002; Солонин, 1997, 1998; Шабалин, 2001; Кузник и др., 2005; Варламова, Евдокимов, 2002, 2003, 2006; DelaRosa et al., 2006). Выделяют также психологи- ческий, интеллектуальный, социальный возраст человека. При физиологи- ческом старении индивидуума его календарный и биологический возраст совпадают, тогда как расхождение в этих показателях свидетельствует о степени постарения индивидуума (или его замедления).

В. А. Кордюм (2006) определяет биологическое время как некий условный отрезок физиологического времени, соответствующий таковому «усредненного» организма в процессе его нормального развития в рамках, характерных для вида (видового срока, продолжительности жизни, периода созревания, репродуктивной готовности и др.), и соотнесенный с реальными сравниваемыми показателями (свойствами) состояния конкретного ин-

297

В. Н. Анисимов

дивидуума в данный (рассматриваемый) момент его существования. По его мнению единицей биологического времени по организационной форме жизни как явления служит индивид.

Преждевременное старение может быть обусловлено как генетическими (эндогенными) факторами, например мутациями в некоторых генах при синдромах прогерии, так и внешними (экзогенными) факторами, включающими профессиональные вредности (химические, токсические вещества, канцерогены, ионизирующая радиация, электромагнитные поля низкой частоты (50 Гц), тяжелая неквалифицированная физическая работа), экологи- ческие факторы (загрязнение окружающей среды) и вредные привычки (злоупотребление алкоголем, табакокурение).

Для определения биологического возраста индивидуума обычно используют батарею тестов, определяющих функциональное состояние организма и его систем (Войтенко и др., 1984; Dean, 1986, 1998; McClearn, 1997; Ingram et al., 2001). Существует большое количество (более 40) таких методик, что свидетельствует об отсутствии единого подхода к измерению биологи- ческого возраста. Вместе с тем термин «биомаркер старения» прочно вошел в геронтологическую литературу. Под ним понимают «биологический параметр организма, который либо один, либо в сочетании с другими параметрами в отсутствие болезни лучше предсказывает функциональную способность в некотором отдаленном возрасте, чем хронологический возраст» (Baker, Sprott, 1988). В ряде работ обсуждаются критерии, которым должны удовлетворять биомаркеры старения. Так, по мнению R. Arking (1991) биомаркеры должны:

а) изменяться с возрастом со скоростью, которая отражает скорость старения;

б) отражать физиологический возраст; в) позволять постоянно контролировать изменения какого-либо важного

для организма процесса; г) быть существенными для поддержания здоровья;

д) служить предиктором продолжительности жизни и/или е) служить ретроспективным маркером старения; ж) быть легко воспроизводимыми;

з) отражать изменения, происходящие за относительно короткое время; и) быть измеримыми у разных видов животных; к) быть нелетальными и желательно неинвазивными и минимально

травматичными.

Очевидно, что достаточно трудно выбрать показатель в качестве биомаркера старения, который удовлетворял бы всем этим критериям (McClearn, 1997). В табл. 18.1 перечислен ряд переменных показателей, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров старения при изучении влияния на него различных генетических манипуляций у лабораторных организмов (дрожжей, червей, плодовых мух и грызунов).

В табл. 18.2 приведены критерии, которым должны удовлетворять биомаркеры старения с точки зрения специалистов Геронтологического иссле-

298

Часть VI. Механизмы старения: демографические и теоретические аспекты

Ò à á ë è ö à 18.1

Показатели, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров при исследовании влияния генетических изменений

на старение модельных организмов (Minois, 2006, с изменениями)

Функции	Параметры		Организмы
Поведение	Негативный геотаксис	Ìóõè
	Исследовательская активность	Нематоды, мухи, грызуны
	Двигательная активность	Òå æå
	Полет	Ìóõè
	Движения тела	Нематоды, мухи, грызуны
	Фарингеальный насос	Нематоды
Обучение	Избегание запаха	Нематоды, мухи, грызуны
	Дискриминация	Òå æå
	Хоботковый ответ	Ìóõè
Чувствительность	Механорецепция	Нематоды, мухи, грызуны
	Хемотаксис	Òå æå
	Изотермальное отслеживание	»	»
Устойчивость к		Дрожжи, нематоды, мухи, грызуны
стрессу
Фертильность		Òå æå
Гистологические	Исследование мышц	Нематоды, мухи, грызуны
тесты	Анализ нервной системы	Òå æå
Молекулярные пе-	Накопление пигмента	Дрожжи, нематоды, мухи, грызуны
ременные	Обмен белка	Òå æå
	Активность ферментов	»	»
Экспрессия генов	Кандидатные гены	»	»
	Исследование всего генома	»	»

довательского центра Национального института старения США в Балтиморе (Ingram et al., 2001).

Более 20 лет тому назад N. W. Shock привлек внимание к трем аспектам наблюдаемого возрастного снижения функций организма: 1) снижение функций начинается у человека примерно в 30-летнем возрасте; 2) это снижение линейно; 3) наибольшая скорость снижения функций обычно не превышает 1 % в год. Расчеты показывают, что при таком темпе старения продолжительность жизни человека может достигать 123 26 лет. Однако некоторые биомаркеры старения начинают изменяться сразу после рождения. R. Weale (2004) рассчитал возможную продолжительность жизни на основании гипотезы об экспоненциальном снижения показателей 16 биомаркеров репарации, начинающихся сразу после рождения или с 25-летнего возраста. Расче- ты показали, что минимальное снижение эффективности функций имеет место в возрасте 35—40 лет, когда родители доживают до возраста дости-

299

В. Н. Анисимов

Ò à á ë è ö à 18.2

Критерии биомаркеров старения (Ingram et al., 2001, c изменениями)

1.Не летальны.

2.Легко воспроизводимы.

3.Легко выявляют существенные нарушения в течение относительно короткого времени.

4.Существенны для эффективного поддержания здоровья и предупреждения болезней.

5.Существенная стабильность индивидуальных различий.

6.Отражают измеряемый параметр, который может быть предсказан в более позднем возрасте.

7.Существенные лонгитудинальные возрастные изменения соответствуют данным, полу- ченным в поперечных исследованиях.

8.Отражают некоторые фундаментальные биологические процессы старения и обмена.

9.Должны быть высоковоспроизводимы при сравнении животных разных видов.

10.Скорость возрастных изменений пропорциональна различиям в продолжительности жизни среди различных видов.

жения половой зрелости своих детей. В последующем репарационные механизмы могут функционировать до 120 20 лет. Автор полагает, что его данные свидетельствуют в пользу гипотезы о возможном увеличении максимальной продолжительности жизни человека.

О. В. Коркушко и соавт. (2002), на основании литературных данных и собственных многолетних исследований также сформулировали ряд требований, которым должны удовлетворять тесты, используемые для определения биологического возраста.

1.Тесты должны нести информацию о функциональном состоянии организма, системы обменных процессов, регуляторных особенностях организма.

2.Тест должен коррелировать с возрастом. Чем выше корреляция с календарным возрастом, тем надежнее тест.

3.Тест должен иметь не только количественную оценку, но и быть надежным. Под надежностью понимается постоянство, воспроизводимость установленных на его основе индивидуальных различий.

4.Информативность того или иного показателя, используемого для определения биологического возраста, зависит от его связи с другими показателями. Чем меньше корреляционная связь одного показателя с другим, тем выше информационное значение каждого из них в оценке биологиче- ского возраста.

5.Тесты должны быть пригодны для применения у лиц любого возраста

èпо возможности просты, быстро выполнимы.

6.В комплекс предлагаемых тестов следует включать функциональные нагрузки.

7.Применение комплекса тестов с последующим расчетом биологиче- ского возраста на основании уравнения множественной регрессии дает возможность более точно определить биологический возраст, чем на основании какого-нибудь одного теста.

300