Теоретический материал
Мягкие лекарственные формы характеризуются специфическими реологическими свойствами при установленной температуре хранения. Они предназначены для нанесения на кожу, раны и определенные слизистые оболочки для местного терапевтического действия, либо для проникновения лекарственных веществ через кожу или слизистые оболочки, либо для смягчающего или защитного действия. Они имеют неньютоновский тип течения и могут характеризоваться определенной структурной вязкостью, псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойствами. По внешнему виду должны быть однородными.
Мягкие лекарственные формы содержат лекарственные и вспомогательные вещества, которые должны быть равномерно распределены в лекарственной форме. Вспомогательные вещества образуют простую или сложную основу, которая производится отдельно или получается в процессе изготовления мягких лекарственных форм. Основа в зависимости от ее состава может оказывать влияние на биодоступность и терапевтическое действие лекарственного вещества
В зависимости от консистенции, степени вязкости и упругости к мягким лекарственным формам можно отнести следующие: мази (Ointments); кремы (Creams); гели (Gels); пасты (Pastes); линименты (Liniments).
Мази — это мягкая лекарственная форма для местного применения, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Они представляют собой самую оптимальную лекарственную форму, в которой можно сочетать компоненты, различные по химической природе, агрегатным состояниям, назначениям и биологической активности. Это объясняется тем, что в вязкой среде физико-химические процессы (гидролиз, окисление и др.) протекают значительно медленнее.
Кремы — это мази мягкой консистенции, представляющие собой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Их дисперсионная среда при заданных температурах хранения имеет, как правило, ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Поэтому кремы, в отличие от мазей, имеют менее вязкую консистенцию, хотя так же, как и мази, содержат в своем составе лекарственные вещества, масла, жиры и другие компоненты.
Гели - являются особым видом мазей, которые обычно готовят на основе полимерных носителей, в результате чего они имеют вязкую консистенцию, способны сохранять форму и обладают упругостью и пластичностью. Реологические свойства основы гелей обусловлены присутствием гелеобразователей в небольших количествах. В этой лекарственной форме геле-образователи дополнительно могут выполнять функцию стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий. Такие гели могут называться суспензионными гелями и эмульгелями соответственно.
Пасты — это мягкая лекарственная форма для местного применения. Они представляют собой суспензии, содержащие значительные количества твердой дисперсной фазы (не менее 25 %), которая равномерно распределена в основе. В качестве основ для паст используются основы для мазей, кремов и гелей. В отличие от мазей, пасты содержат большее количество порошкообразных компонентов и поэтому имеют более плотную консистенцию, что позволяет им дольше удерживаться на поверхности.
Линименты — это лекарственная форма для наружного применения, представляющая собой густые жидкости или студенистые массы, плавящиеся при температуре тела и применяемые путем втирания в кожу.
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ МЛФ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА
1. Основы.
Кроме основы в состав МЛФ промышленного производства могут входить:
2. Вещества, повышающие температуру плавления и вязкость основы (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой, и др.);
3. Гидрофобные сорастворители - вещества улучшающие растворимость лекарственных веществ в основе (изопропилпальмитат, изопропилмиристат, полиалкилсилоксаны, и др.);
4. Гидрофильные растворители (вода, спирты этиловый и изопропиловый, полиэтиленгликоли 200-600, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, глицерин, димексид и др.);
5. Эмульгаторы типа м/в (натрия лаурилсульфат, эмульгатор № 1, твины, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевые эфиры стеариновой кислоты и др.);
6. Эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, холестерин, спирты шерстного воска, спены, глицерил моноолеат, глицерил моностеарат и др.);
7. Загустители (карбомеры, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы, полиэтилен, полоксамеры или проксанолы, полиэтиленгликоли 1500-8000, бентонит, каолин, коллоидная двуокись кремния, гуммиарабик, и др.);
8. Консерванты (бензалкония хлорид, мирамистин, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензойная и сорбиновая кислоты и их соли, метиловый и пропиловый эфиры парагидроксибензойной кислоты - парабены, спирт бензиловый, крезол, хлоркрезол, имидомочевина, феноксиэтанол, пропиленгликоль, спирт этиловый и др.);
9. Антиоксиданты (а-токоферол, аскорбиновая кислота и ее производные, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол, элендиаминтетрауксусная кислота и ее соли, лимонная кислота, пропилгаллат, натрия метабисульфит и др.);
10. Солюбилизаторы (b-циклодекстрин, гидрофильные поверхностно-активные вещества (ПАВ) и др.);
11. Отдушки и дезодорирующие вещества (ментол, эфирные масла, фенилэтиловый спирт и др.);
12. Регуляторы pH (лимонная кислота, фосфорнокислые соли натрия и др.).
Производство мазей на промышленных предприятиях осуществляется в соответствии с технологической схемой изображенной на рисунке 1.
Рисунок 1. Общая технологическая схема производства мазей.
Кт - технологический контроль; Кх - химический контроль ; Км - микробиологический контроль.
Основными стадиями процесса производства мазей на промышленных предприятиях являются:
Стадия - 1. Санитарная подготовка производства.
Санитарная подготовка производства включает подготовку помещений, оборудования, персонала, воздуха, в соответствии с НД.
Стадия- 2. Подготовка лекарственных, вспомогательных веществ и основы;
На данной стадии проводят измельчение порошков, особенно веществ с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид, некоторые антибиотики и др.). Для измельчения используют коллоидные мельницы, барабанные мельницы, дисмембраторы, дезинтеграторы и др.
Измельченный порошок просеивают на механизированных ситах. Наиболее широко на фармацевтических производствах распространены вибросита типа ВС- 6, ВС-20 и др.
Подготовка мазевой основы включает операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических включений методом фильтрования. Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульсионные воски, твердые эмульгаторы, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют несколькими способами:
в электропечах-плавителях (камера Крупина) бочки с основой закатывают внутрь печи и расплавляют, контролируя температуру и время.
в плавильных котлах или в котлах с паровыми рубашками. Мазевые котлы изготавливают из меди или чугуна и покрывают тонким слоем олова или эмалью. По форме они бывают цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами. Мазевые котлы оснащены мощными мешалками, пригодными для работы в очень вязких средах. Для этой цели наиболее удобны якорные, грабельные или планетарные мешалки. Примером плавильных котлов могут служить электрокотлы или паровые котлы.
плавление основы иногда целесообразно проводить непосредственно в емкости (бочке), в которой она хранится. Для этого применяют специальный паровой змеевик, паровую «иглу» или электропанель. В емкость с мазевой основой вставляют коническую воронку с нагревательными элементами. Защитный кожух воронки не допускает проникновения основы к нагревательным элементам. После расплавления основу по гибкому шлангу под действием вакуума перекачивают в мазевой котел, при этом решетка в основании воронки защищает котел от попадания примесей.
Для перекачки основ расплавленных в плавильных котлах используют шестеренчатые насосы, хорошо работающие в вязких средах, перекачку осуществляют по обогреваемым трубопроводам.
Фильтрование основы проводят на фильтрах, работающих под давлением (друк–фильтрах, пресс-фильтрах).
Стадия -3. Введение лекарственных веществ в основу;
Введение лекарственных веществ в основу проводят по общим правилам изготовления МЛФ. Лекарственные вещества, растворимые в основе вводят по типу растворов, растворимые в воде вводят по типу эмульсии, не растворимые в воде и основе вводят по типу суспензии.
Особенностью производства гетерогенных мазей является то, что сначала изготавливают концентрат лекарственного вещества в части основы. Добавление твердых лекарственных веществ, суспензионных концентратов или растворов лекарственных веществ к основе происходит при постоянном перемешивании в двухвальцовых смесителях или в реакторах для смешивания вязких компонентов.
Реактор для смешивания вязких компонентов имеет паровую рубашку или с электрический обогрев, корпус с полусферическим дном.
Корпус реактора закрывается выпуклой крышкой, в которой смонтированы загрузочная воронка, смотровое окно, клапаны, патрубки и штуцеры для введения различных веществ. Крышка корпуса реактора поднимается и опускается с помощью траверсы и гидравлических опор.
Для эффективного перемешивания массы, внутри корпуса реактора монтируются мешалки различных типов: якорного типа с лопатками по профилю корпуса, лопастные мешалки, турбинные мешалки и др.
Аппарат разгружается через шаровой клапан, корпус реактора имеет рубашку, к которой подводится горячая вода с температурой до 95 °С или холодная вода с температурой до 12 °С.
Стадия - 4. Гомогенизация.
Гомогенизация проводится с целью обеспечения равномерного распределения лекарственного вещества в основе и дополнительного диспергирования твердой фазы.
Для гомогенизации используют:
1. Валковые мазетерки имеют два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью. За счет этого обеспечивается переход мази с вала на вал и увеличение трения между ними. Мази и пасты растираются в зоне контакта валков.
2. Жерновая мельница представляет собой два жернова, где верхний отлит вместе с загрузочной воронкой и является неподвижным, а нижний жернов вращается в горизонтальном направлении. Мазь гомогенизируется в просвете между жерновами. Важным условием для гомогенизации на валковых мазетерках является предварительное охлаждение мази путем пуска холодной воды в рубашку реактора-смесителя.
3. Роторно-пульсационные аппараты (РПА) сочетают в себе принципы работы центробежного насоса, дисмембратора, дезинтегратора и коллоидной мельницы. Принцип работы РПА заключается в следующем: после подготовки компонентов смеси они подаются в приемный патрубок загрузочного стакана. Затем компоненты смешиваются и нагнетаются при помощи шнека к рабочему колесу, от которого смесь отбрасывается к сегментам ротора и статора. При прохождении зазоров между сегментами ротора и статора, за счет разрыва сплошности среды и возникающих пульсаций в их пазах происходит активная гомогенизация мази.
Применение РПА позволяет исключить как предварительное измельчение порошкообразных компонентов, так и последующую гомогенизацию мази на мазетерках, обеспечивая при этом более высокую степень дисперсности суспензионных мазей. Приготовление мазей с помощью РПА приводит к значительной экономии времени и электроэнергии, а также к снижению потерь компонентов по сравнению с традиционными методами приготовления мазей.