6.3 Нейроаксиальные анальгетики

ЛП, обеспечивающие обезболивающий эффект путем воздействия на спинной мозг и спинномозговые нервные корешки, при эпидуральном и интратекальном введении называются нейроаксиальными анальгетиками (другие термины: спинномозговые адъюванты, каудальные добавки) (5 - 9). При использовании спинальной дозировки, анальгезия обеспечивается не системными эффектом препарата, т. к. плазменная концентрация при этом ниже, чем требуется для достижения системного эффекта. Эти препараты снижают болевую импульсацию в СМ посредством:

• Уменьшения волнения, например, кетамин (антагонист NMDA - рецепторов)

• Усиление торможения, например, опиоиды; клонидин (альфа – 2 - агонист); неостигмин (антихолинестеразный препарат); мидазолам (GABAa - агонист)

В педиатрической практике данные ЛП наиболее часто используются при разовом каудальном введении, а также часто используются в комбинации с местными анестетиками для усиления эффекта и продолжительности анальгезии, сокращая при этом дозы МА, посредством этого сокращаются такие нежелательные эффекты, как моторный блок, снижение диуреза. Существуют неоднозначные данные о возможности селективных эффектов анальгезии у детей. Каудальное введение трамадола обеспечивает более низкую плазменную концентрацию его метаболитов, однако разницы эффектов при внутривенном введении не наблюдается. Многие исследования, сравнивающие эффекты нейроаксиальных анальгетиков не реализованы в результате незавершенного дизайна:

• Малая выборка вызывает сложности в обнаружении колебания частоты побочных эффектов, в частности тех, которые наиболее редки.

• Низкая чувствительность результатов. Например, нет разницы между 2 разными методиками (т. е. МА + / - адъювант; различные дозы; различные пути введения - в / в или каудально и эффекты – системный или спинально опосредованный) если баллы по шкале боли и дополнительные компоненты анальгезии снижены в обеих группах. Оценка побочных действий (седация, депрессия дыхания) имеет низкую чувствительность и не сравниваются.

Использование кетамина и клонидина описано в данной главе: трамадола и других опиоидов – в главе 6.4. Неостигмин и трамадол увеличивают длительность анальгезии при добавлении к МА, которые вводятся каудально, но также увеличивают возможность появления ПОТР.

6.3.1 Кетамин, Клофелин

(1) Фармакология препаратов

Кетамин антагонист NMDA – рецепторов, который способен вызывать общую анестезию после внутримышечной инъекции или в/в болюса или продленной инфузии. Кетамин вызывает диссоциативную анестезию, характеризующуюся состояние похожим на транс, с амнезией и выраженной анальгезией, которая может сохраняться в течение периода восстановления. Наблюдается повышение мышечного тонуса, глаза могут быть открыты на протяжении всей анестезии или частично; также могут возникать неприятные явления, включая галлюцинации. Кетамин это рацемическая смесь, а S – изомер имеет примерно в 2 раза больший по силе эффект. Кетамин подвергается печеночной биотрансформации, превращаясь в свой активный метаболит норкетамин и выделяется почками. Применение кетамина per os использовалось для седации/премедикации. Каудальное/эпидуральное введение кетамина вызывает анальгезию, однако высказывается предположение относительно потенциальной нейротоксичности препарата.

Клонидин альфа – 2 – агонист адренорецепторов, имеющий седативные, анксиолитические и анальгетические свойства. Положительные интраоперационные эффекты включают возможность использования в премедикацию, сокращение доз общих анестетиков, анальгезию, облегчение симптомов отмены опиоидов. Клонидин применяется per os, подкожно, в/в или эпидурально. Клонидин быстро всасывается. После перорального приема около 50% метаболизируется в печени и выделяется почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов. Клиренс клонидина у новорожденных составляет 1/3 от такового у взрослых. Период полувыведения по данным варьирует от 6 до 24 ч и может увеличиваться до 41 ч у пациентов с почечной дисфункцией. Клонидин проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. Гипотензивный эффект клонидина может усиливаться с применением диуретиков, других антигипертензивных препаратов и ЛП, вызывающих гипотензию. Седативный эффект клонидина усиливается в комбинации с трициклическими антидепрессантами. Отмечается отрицательный эффект клонидина на атриовентрикулярную проводимость у пациентов с ранее выявленными нарушениями проводимости, приемом дигоксина в анамнезе, которые подействовали на их состояние.

(2) Дозы

Кетамин

Для анестезии внутривенное введение 2 мг/кг за 60 с вызывает хирургическую в течение 30 с после введения препарата длительностью 5 – 10 мин.

Добавление кетамина в дозе 0.25 – 0.5 мг/кг к МА при введении в каудальное пространство (в сравнении с введением только МА) удлиняет эффект анальгезии и сокращает потребность в обезболивании в послеоперационном периоде.

Клонидин

Клонидин быстро всасывается при пероральном назначении в дозе 4 мкг/кг и используется в премедикацию. Играет большую роль в качестве адъюванта при спинальной анестезии в педиатрической практике. Введение клонидина эпидурально/каудально имеет сравнительно больший положительный эффект, чем при в/в применении той дозы. Добавление 1 -2 мкг/кг к МА в каудальное пространство удлиняет эффект анальгезии и сокращает необходимость в послеоперационном обезболивании. Частота побочных эффектов выше среди новорожденных (апноэ, десатурация, брадикардия), сердечно – сосудистые, седативные эффекты описываются при применении у детей в дозе 5 мкг/кг каудально. Эпидурально клонидин 0.08 – 0.12 мкг/кг/час дает дозозависимый эффект (при добавлении в инфузии МА). Максимальные дозы клонидина (без введения МА) 0.2 мг/кг/час с предшествующим болюсом в дозе 2 мг/кг обеспечивают обезболивание после оперативного вмешательства на брюшной полости.

(3) Нейротоксичность

Серьезные осложнения при использовании регионарных техник обезболивания в педиатрической практике встречаются редко, однако частота выше среди новорожденных и младенцев (0.4% vs 0.1% для всех регионарных блокад; 1.1% vs 0.49% только для ЭА). Частота неврологических осложнений осложнений после нейроаксиальных блокад варьирует от 0.13 до 0.4 на 1000 в большой выборке, с большей встречаемостью после установки эпидурального катетера, чем после пункции каудального пространства. Вопросы, затрагивающие потенциальную нейротоксичность некоторых ЛП вводимых в спинальное пространство, а также правовые стороны введения не лицензированных лекарств обсуждаются на протяжении многих лет.

Общие анестетики (антагонисты NMDA – рецепторов, GABAa - агонисты) увеличивают апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге грызунов, приматов, что также является результатом многочисленных клинических исследованиях, оценивающих когнитивные исходы после перенесенной общей анестезии в раннем периоде жизни. Возможность интратекального введения нейротоксичных препаратов у новорожденных грызунов стало основой для исследований в области гистопатологии и клеточного апоптоза в субарахноидальном пространстве. Спинальное введение бупивакаина вызывает мощную анальгезию, но не увеличивает апоптоз нервных клеток СМ или ГМ у новорожденных и младенцев крыс. Опиоиды, назначаемые для системного действия, не связаны с увеличением апоптоза в нервной системе, также как и интратекальное введение морфина.

Кетамин: У взрослых особей свиней, кроликов, собак нейротоксичность проявлялась при введении кетамина в субарахноидальное пространство. Хотя некоторые исследования говорят об изменении результатов при использовании консервантов, однако назначение S – кетамина (без добавления консервантов) в течение 7дней вызывает некротические изменения с клеточным…