Фосфорно-кальциевый обмен_2014-2015

Calcium.ppt

14.03.2015

Фармакотерапевтические эффекты препаратов витамина D и метаболитов при остеопорозе

Уменьшение		Улучшение		Увеличение мышечной
резорбции		качества		силы, подвижности
костной		костной		суставов, нервно-
ткани		ткани		мышечной
				координации

Частота переломов

уменьшается

Препараты витамина D и его аналоги, включенные в перечень ЖНВЛП

МНН	Лекарственные формы
Холекальциферол	Капли для приема внутрь
	Раствор для приема внутрь (масляный)
Альфакальцидол	Капли для приема внутрь
	Раствор для приема внутрь (в масле)
	Таблетки
	Капсулы
	Раствор для внутривенного введения
Кальцитриол	Капсулы

1 МЕ – 0,025 мкг D3. В 1 мкг – 40 МЕ, в 1 мг – 40000 МЕ

Препараты витамина D

	Действующее	Торговые названия	Лекарственные формы
	вещество	(производитель)
	Холекаль-	Аквадетрим	Раствор для приема внутрь (РДПВ), 10
		(Полфарма)	мл (1 мл – 15000 МЕ)
	циферол,
		Витамин D3 (Doms	РДПВ или в/м инъекций масляный (1
	Витамин D3
		Adrian)	мл – 200000 МЕ, 5 мг)
		Вигантол (Merck)	РДПВ масляный (1 мл – 200000 МЕ)
	Эргокаль-	Эргокальциферол	Драже 500 МЕ
		(Марбиофарм)
	циферол,
		Эргокальциферол	РДПВ масляный 0,0625%, 0,5%
	Витамин D2	(Фармакон)	РДПВ спиртовой 0,5%

1 МЕ – 0,025 мкг D3. В 1 мкг – 40 МЕ, в 1 мг – 40000 МЕ

11

Calcium.ppt

14.03.2015

Препараты метаболитов витамина D

	Действующее	Торговые	Лекарственные формы
	вешество	названия
		(производи-
		тель)
	Альфакаль-	Альфа D3-Тева	Капсулы 0,25-1 мкг
		Этальфа	Капсулы 0,25-1 мкг
	цидол
		(Nycomed)	Капли внутрь 2 мкг/мл
	(1альфа-ОН-D3)		Р-р в/в 2 мкг/мл
		Оксидевит	Капсулы 0,25-0,5-1 мкг
		(Россия)
	Кальци-	Рокальтрол	Капсулы 0,25-0,5 мкг
	триол	(Хоффман-Ля
		Рош)
	(1,25-(ОН)2-D3)	Остетриол (Teva)	Капсулы 0,25-0,5 мкг

Сравнительная характеристика кальцитриола и альфакальцидола

	Кальцитриол	Альфакальцидол
ЖКТ	Связывание с	Неактивная форма
	рецепторами энтероцитов
	и усиление абсорбции
	кальция
Плазма	Высокая пиковая	Плавное и продолжительное
	концентрация	увеличение уровня кальцитриола
	кальцитриола	- активного метаболита,
		синтезированного в печени
Костная ткань	T1/2 абсорбции и	Более продолжительное и
	элиминации в костной	выраженное накопление
	ткани короче, чем после	кальцитриола (синтез активного
	приема альфакальцидола	метаболита остеобластами)
Оптимальная	0,5 мкг	1 мкг
суточная доза
Количество	2-3	1-2
приемов в сутки

Применение препаратов витамина D и его метаболитов

•Рахит

–Витамин D-дефицитный: витамин D, альфакальцидол, кальцитриол

–Витамин D-зависимый I типа (дефект 1-альфа-гидроксилазы):

альфакальцидол, кальцитриол

– Витамин D-зависимый II типа (резистентность рецепторов к

кальцитриолу): большие дозы кальцитриола

•Гипопаратиреоз (витамин D, альфакальцидол, кальцитриол)

•Остеопороз (витамин D, альфакальцидол, кальцитриол)

•Остеодистрофия почечная при ХПН (альфакальцидол,

кальцитриол)

12

Calcium.ppt

14.03.2015

Препараты витамина D и его метаболитов: побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

Побочные эффекты:

Минеральный обмен: Гиперкальциемия и гиперкальциурия, реже гиперфосфатемия, жажда, обезвоживание, риск кальциноза мягких тканей

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, сухость слизистой рта, дискомфорт в эпигастрии, запор

ЦНС: слабость, апатия, утомляемость, головокружение, сонливость

ССС: тахикардия Кожа: сыпь, зуд

Прочие: обратимое увеличение АЛТ, АСТ, ЛПВП (редко) Лекарственные взаимодействия:

Сердечные гликозиды: риск аритмии

Тиазиды: риск гиперкальциемии Индукторы МОСП (фенобарбитал, фенитоин): увеличивать дозу

Антациды и слабительные Метаболиты не сочетать с витамином Д

Паратиреоидин

•Экстракт паращитовидных желез животных (активность оценивают биологическим способом)

•Вводят п/к или в/м при паратиреоидной недостаточности

•Латентный период эффекта 18 час, длительность 36 часов (инъекции 1 раз в день или через день)

•Необходим контроль уровня кальция и фосфатов

•Возможна толерантность

Гормон паращитовидных желез (паратгормон, ПТГ)

•ПТГ - одноцепочечный полипептид из 84 аминокислотных остатков

•ПТГ образуется в паращитовидных железах из пропаратгормона (проПТГ), имеющего 115 аминокислот

•ПроПТГ синтезируется в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме главных клеток паращитовидных желез

•Превращается в ПТГ путем протеолитического расщепления в аппарате Гольджи

•Биологическая активность проПТГ существенно ниже активности ПТГ

Фрагмент 1-34 паратгормона человека и животных (димер)

сохраняет биологическую активность

13

Calcium.ppt

14.03.2015

Паратиреоидный гормон (ПГ) Преотакт

•Рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон (ПГ), идентичный природному полипептиду, состоящему из

84 аминокислотных остатков

•Временное повышение концентрации ПГ после п/к введения стимулирует образование костной ткани:

−Прямо – ПГ стимулирует остеобласты в большей степени, чем остеокласты

−Опосредованно – ПГ повышает абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в канальцах почек

•После п/к введения (100 мкг) Спл кальция постепенно повышается (Смакс через 6-8 часов) и возвращается к исходному значению через 24 часа

•Показания: лечение остеопороза у женщин в постменопаузе

свысоким риском переломов.

Терипаратид (Форстео)

•Рекомбинантный фрагмент человеческого паратгормона (ПТГ 1-34), получаемый с использованием штамма Escherichia coli

•Стимулирует формирование костной ткани

посредством прямого влияния на остеобласты.

Экзогенный паратгормон в малых дозах не стимулирует резорбцию костной ткани (преимущественно анаболический эффект)

Терипаратид (Форстео)

Показания к применению:

Лечение остеопороза у женщин в

постменопаузальном периоде.

Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у

мужчин

•Шприц-ручка со сменным картриджем

•П/к в область бедра или живота, 1 раз в день, в дозе

20 мкг.

•Максимальная продолжительность лечения — 18 мес.

Включен в перечень ЖНВЛП

14

Calcium.ppt

14.03.2015

Дигидротахистерол (DHT)

•Модифицированная форма витамина D2

•В 450 раз менее активен, чем витамин D2 по антирахитическому действию, но (в высоких дозах) значительно активнее по мобилизации минералов кости.

•Увеличивает всасывание Са++ в кишечнике и экскрецию Р почками

•Показания:

Гипопаратиреодизм

Мышечные судороги, тетания, спазмофилия из-за гипокальциемии

•Масляный раствор 0,1% в каплях внутрь (1 мг/мл, 33 капли на 1 мл). Суточная доза 0,5-1,5 мг

Цинакальцет* (Мимпара)

•Новый класс лекарств - активаторы кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез (CaSR)

•Кальциймиметическое средство, снижающее уровень

паратиреоидного гормона

•Показания к применению:

вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе

гиперкальциемия, вызванная карциномой паращитовидных желез, первичным гиперпаратиреозом

*- включен в перечень ЖНВЛП

Парикальцитол* (Земплар)

Синтетический аналог кальцитриола (модифицированные боковая цепь (D2) и кольцо A (19-нор), обусловливающие тканевую и органную селективность парикальцитола.

•Селективно активирует:

‒рецепторы витамина D в паращитовидных железах

‒рецепторы, чувствительные к кальцию, в паращитовидных железах

•Уменьшает уровни ПТГ (уменьшение пролиферации, синтеза и секреции ПТГ)

•Оказывает минимальное воздействие на уровни кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани.

•Корректирует патологические уровни ПТГ и нормализует гомеостаз кальция и фосфора

•Может предотвращать и лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронических заболеваний почек.

*- включен в перечень ЖНВЛП

15

Calcium.ppt

14.03.2015

Парикальцитол* (Земплар)

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза:

•при хронических заболеваниях почек 3-й и 4-й стадии

•при хронических заболеваниях почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

*- включен в перечень ЖНВЛП

Кальцитонин

•Пептид с линейной последовательностью из 32 аминокислот

•Продукт парафолликулярных клеток (С-клетки)

щитовидной железы

•Снижает уровень Са плазмы (эффект противоположный паратгормону)

Кальцитонин: фармакодинамика

•GPCR-класс рецепторов (G-протеин связанные рецепторы, активируют аденилатциклазу, увеличивают уровень цАМФ)

•Рецепторы представлены в остеокластах, почках, ЦНС

•Уменьшает резорбцию кости (подавление активности остеокластов и увеличение образования и активности остеобластов), уменьшение реабсорбции Са в почках, всасывания в ЖКТ

•Уровень (повышенный) кальция в сыворотке снижается (не ниже нормы)

•Понижает интенсивность болевого синдрома при остеопении и остеолизе (центральный эффект?)

16

Calcium.ppt

14.03.2015

Кальцитонин: применение

•Остеопороз

•Гиперкальциемия

•Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия)

Препараты кальцитонина

Лекарственные формы кальцитонина, включенные в перечень ЖНВЛП:

-Раствор для инъекций

-Дозированный аэрозоль для интраназального применения (спрей назальный дозированный)

Препараты кальцитонина

•МИАКАЛЬЦИК (Novartis Pharma) - синтетический кальцитонин лосося

-Раствор для инъекций (ампулы кальцитонин 100 МЕ/мл),

дозированный аэрозоль для интраназального применения (14 доз по 200 МЕ)

17

Calcium.ppt

14.03.2015

Препараты кальцитонина

ВЕПРЕНА

•Спрей назальный дозированный во флаконах с навинчивающимся распыляющим дозирующим устройством

•Одновременно с применением назального спрея рекомендуется назначение адекватных доз кальция и витамина D

•Лечение следует проводить в течение длительного времени

Препараты половых гормонов

	Антирезорбтивный эффект эстрогенов в костной ткани
	Предшественники		(-)	Предшественники
				остеокластов
	остеобластов
			Эстрогены
	+	Рекруитирование и	(-)	Рекруитирование и
		дифференцировка		дифференцировка
		Остеобласты			Эстрогены
	Рецепторы
	эстрогенов			Угнетение активности
				остеокластов, апоптоз
				Остеокласты	Рецепторы
					эстрогенов
	Секреция коллагеновых (матриксных) и неколлагеновых белков
	(цитокинов, тканеспецифичных протеинов, в том числе ЩФ) с			СекрецияН+ и протеолитических ферментов
	образованием остеоида и последующей минерализацией
	Образование костной ткани			Резорбция костной ткани
		Высвобождение цитокинов костной матрицы
	Увеличение активности 1 -гидроксилазы в почках и синтеза кальцитриола

18

Calcium.ppt

14.03.2015

Принципы гормонозаместительной терапии

•Преимущественное использование препаратов природных эстрогенов (эстрадиол, эстриол, конъюгированные эстрогены)

•Сочетание с прогестинами (профилактика гиперплазии эндометрия + собственный анаболический эффект прогестинов).

•Непрерывная гормональная заместительная терапия в течение 5-7 лет

•Контроль эффективности и безопасности терапии

(гинекологический осмотр и УЗИ органов малого таза, маммография, клинический и биохимический анализы крови и мочи, коагулография)

Эстроген-содержащие препараты

Препарат	Лекформа и состав	Эффект
Прогинова	с КШ)	Эстрогенный
	Драже. Эстрадиола валерат (2 мг N21
Эстрофем	Таблетки. Эстрадиол 2 мг. N28	Эстрогенный
Климара	дней. N4. Экскреция 50 мкг эстрадиола	Эстрогенный
	Пластырь. Эстрадиол 3,9 мг на 7
	в сутки
Дерместрил	эстрадиола, 50 мкг эстрадиола, 100	Эстрогенный
	Пластырь N8. 1 пластырь – 25 мкг
	мкг эстрадиола
Дивигель	Пакетики N28	Эстрогенный
	Гель для наружного применения.
Премарин	мочи жеребых кобыл, 0,3-0,625-0,9-	Эстрогенный
	Таблетки (конъюгированные эстрогены
	1,25-2,5 мг)

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты

Препарат	Лекформа и состав	Эффект
Цикло-Прогинова	Драже (эстрадиолавалерат 2 мг N11; эстрадиол	Эстрогенный и гестагенный
	2 мг+норгестрел 0,5 мг N10)
Анжелик	Таблетки (эстрадиолагемигидрат 1 мг +	Эстрогенный и гестагенный,
	дроспиренон 2 мг)	антигонадотропный,
		антиандрогенный,
		антиминералокортикоидный
Трисеквенс форте	Таблетки (эстрадиол 4 мг; эстриол 2 мг N12;	Эстрогенный и гестагенный
	эстрадиол 4 мг+норэтистеронацетат 1 мг N10)
Климонорм	Таблетки (эстрадиолавалерат 10 мг N10;	Эстрогенный и гестагенный
	эстрадиолавалерат 2 мг+левоноргестрел 0,5 мг
	N11
Климен	Драже (эстрадиолавалерат 2 мг N11;	Эстрогенный, гестагенный,
	Эстрадиол 2 мг+ципротеронацтетат 1 мг N10)	антиандрогенный
Дивина	Таблетки (эстрадиолавалерат 2 мг N11;	Эстрогенный и гестагенный
	эстрадиолавалерат 2 мг+медроксипрогестерона
	ацетат 10 мг N10)
Дивитрен	Таблетки N91. Эстрадиолавалерат 2 мг N14,	Эстрогенный и гестагенный
	Эстрадиолвалерат 2 мг + медроксипрогестерон
	ацетат – 20 N70, плацебо N7

19

Calcium.ppt

14.03.2015

Ралоксифен

(Эвиста, таб. 60 мг, Eli Lilly)

Фармакодинамика:

–Прототип группы SERM - selective estrogen receptor modulators

–Агонист-антагонист эстрогеновых рецепторов (агонист рецепторов в костной ткани, антагонист рецепторов репродуктивных тканей)

–Антирезорбтивный эффект в костной ткани

Показания: Профилактика постменопаузного остеопороза и остеопороза после гистерэктомии

Бифосфонаты

Бифосфонат

Пирофосфат

Бифосфонаты

Р-С-Р связь - химическая “визитка” бисфосфонатов

Бисфосфонат

Первое поколение бисфосфонатов

Этидронат

Второе поколение бисфосфонатов

Памидронат

Пирофосфат

Пирофосфат и бифосфонаты имеют высокий аффинитет к фосфату кальция и связываются с ним на поверхности кристаллов

20