Фосфорно-кальциевый обмен_2014-2015

Calcium.ppt

14.03.2015

Средства, влияющие на обмен кальция и фосфора

План лекции

•Общая фармакология:

–Регуляция обмена кальция и фосфора (ОКФ)

–Основные нарушения ОКФ. Показания к применению средств, влияющих на ОКФ. Фармакологические мишени

–Классификация средств, влияющих на ОКФ

•Частная фармакология:

–Препараты, содержащие кальций и фосфор

–Препараты витамина D и его метаболитов

–Препараты паратиреоидина, его аналогов и средств, применяемых при гипо- и

гиперфункции паращитовидных желез

–Препараты кальцитонина

‒Препараты женских половых гормонов

–Бифосфонаты

–Другие лекарственные средства:

‒Препараты моноклональных антител к RANKL

‒Препараты фтора и фторсодержащие препараты

‒Тиазиды

‒Анаболические стероиды, гормон роста

Физиологическая роль кальция

•Формирование костной ткани (минеральная основа скелета)

•Минерализация зубов

•Регуляция процессов возбудимости и сократимости (центральная и периферическая нервная системы, гладкая и скелетная мускулатура, миокард)

•Свертывание крови

•Проницаемость сосудистой стенки

•Регуляция активности ферментов, функция вторичного посредника и т.п.

1

Calcium.ppt

14.03.2015

Снижение [Са2+] плазмы

(-)

1,25 (ОН)2D3 (+) 1,25 (ОН)2D3

Паратгормон

(-)

	Потери,	с мочой:
	Мобилизация Са Са - уменьшаются;			Увеличение
	Р - возрастают (ПГ)
				всасывания Са, Р
	уменьшаются (1,25		(ОН)2D3)

Увеличение [Са2+] плазмы

Метаболическая функция кости

Составляющие метаболической функции кости:

1)гомеостатическая (баланс кальция и фосфора) и 2) ремоделирующая (баланс резорбции и костеобразования)

Кортикальная и трабекулярная кость обновляются путем: 1) создания (образование новой кости в детстве), 2) воссоздания, т.е. образования костного вещества после его разрушения (обеспечивает заживление и адаптацию к нагрузке, в зрелом возрасте)

Предшественники	Предшественники
остеобластов	остеокластов

					Пролиферация и
	Пролиферация и
					дифференцировка
	дифференцировка
	Остеобласты
					Остеокласты
Секрецияколлагена и неколлагеновых белков
(цитокинов, тканеспецифичных протеинов) с				СекрецияН+ и протеолитических ферментов
образованием остеоида и последующей минерализацией
Образование костной ткани				Резорбция костной ткани

Высвобождение факторов роста и цитокинов костной матрицы

2

Calcium.ppt

14.03.2015

Цитокины – регуляторы ремоделирования костной ткани

•RANKL - лиганд RANK-рецепторов (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)

Остеокласт-активирующий фактор

Представитель семейства TNF цитокинов (синоним TNFSF11). Фактор дифференцировки остеокластов, стимулирует остеокластогенез

Активирует остеокласты посредством взаимодействия с RANK-рецепторами

•Остеопротегерин (OPG)

Остеокласт-ингибирующий (остеокласт-связывающий) фактор

Гликопротеин, относящийся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли

«Ловушка» рецепторов, ингибирует связывание RANK и RANKL

•Ремоделирование костной ткани во многом определяется балансом между

продукцией RANKL и OPG

•Дисбаланс системы RANKL / RANK / OPG нарушает ремоделирование кости, способствует ее разрушению при постменопаузальном остеопорозе, болезни Педжета, костных потерях при метастазах рака и ревматоидном артрите

Гипер- и гипокальциемии: основные причины

•Гиперпаратиреоз

•Гипервитаминоз D

•Онкологические

заболевания, костные метастазы

•Ятрогенная ( нап-

ример, тиазиды)

•Идиопатическая

гиперабсорбция

Гипер- Гипо- кальциемия

•Гипопаратиреоз

•Гиповитаминоз D

(витамин D- дефицитный и витамин D-зависимый рахит)

• Хроническая почечная

недостаточность

(почечная остеодистрофия)

•Ятрогенная (напр,

цитратная кровь)

•Мальабсорбция

(кишечная остеодистрофия)

ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ПРИМЕНЯЮТ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

Остеопороз: генерализованное снижение массы костной ткани с микронарушениями в ее архитектонике костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости костей и риска их переломов

Остеопения – термин, означающий снижение костной массы и характеризующий

степень выраженности остеопороза

3

Calcium.ppt

14.03.2015

ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ПРИМЕНЯЮТ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

Остеопороз: сенильный, постменопаузный, стероидный и др.

ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ПРИМЕНЯЮТ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

•Остеопороз

•Нарушения обмена витамина D, рахит

•Гипо- и гиперфункция паращитовидных желез

•Почечная и кишечная остеодистрофия

•Нарушения баланса кальция (гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкальциурия) другой природы

•Кариес (профилактика и лечение)

Фармакологические мишени

•Рецепторы кальцитриола в органах-мишенях

•Рецепторы гормонов: паратгормона, стероидных гормонов (эстрогенов, глюкокортикоидов)

•Кальций-чувствительные рецепторы паращитовидной железы

•RANK-рецепторы и их лиганды в костной ткани

•Рецепторы тиазидов в почечных канальцах

4

Calcium.ppt

14.03.2015

Классификация средств, влияющих на обмен кальция и фосфора

•Препараты, содержащие кальций и фосфор

•Препараты витамина D и его метаболитов

•Препараты паратиреоидина, его аналогов и средств, применяемых при гипо- и гиперфункции паращитовидных желез

•Препараты кальцитонина

•Препараты женских половых гормонов

•Бифосфонаты

•Другие лекарственные средства:

‒Препараты моноклональных антител к RANKL

‒Препараты фтора и фторсодержащие препараты

‒Тиазиды

‒Анаболические стероиды, гормон роста

Классификация по влиянию на костеобразование и резорбцию

Группа препаратов	Костеобразование	Резорбция
Витамин D и его метаболиты	Усиливают	Усиливают
Препараты паратгормона	Усиливают	Усиливают
Препараты кальцитонина**		Уменьшают
Эстрогены**		Уменьшают
Бифосфонаты**		Уменьшают
Тиазиды**		Уменьшают
Препараты кальция*	Усиливают	Уменьшают
Анаболические стероиды*	Усиливают	Уменьшают
Препараты фтора*	Усиливают
Гормон роста*	Усиливает
Гликокортикоиды	Уменьшают	Усиливают

* Вызывают преобладание процессов костеобразования **«Антирезорбтивные» средства

Препараты

кальция

5

Calcium.ppt

14.03.2015

Физиологическая роль кальция

•Формирование костной ткани (минеральная основа скелета)

•Минерализация зубов

•Регуляция процессов возбудимости и сократимости (центральная и периферическая нервная системы, гладкая и скелетная мускулатура, миокард)

•Свертывание крови

•Проницаемость сосудистой стенки

•Регуляция активности ферментов, функция вторичного посредника и т.п.

Фармакокинетика

•Биодоступность препаратов кальция не превышает 30%

•Улучшают всасывание:

–оптимальное соотношение Са:Р = 1:1,2-1,5 во избежание образования нерастворимого Са3(РО4)2

–Оптимальное соотношение Са:жиры = 0,04-0,08:1 во избежание образования «кальциевых мыл» с жирными кислотами

–Кислотность содержимого (в кислой среде всасывание лучше из-за преобладания растворимой двухосновной соли)

–Витамин D

Фармакокинетика

•В плазме 50% кальция в активной ионизированной форме

•При алкалозе уменьшается объем ионизированной фракции (риск судорог!)

•Подкисление плазмы (например, прием

NH4CL) увеличивает ионизированную фракцию

•Выведение: ЖКТ (80%) и почки (20%)

6

Calcium.ppt

14.03.2015

Фармакодинамика препаратов кальция

«Антиостеопоротический потенциал» препаратов кальция:

•Пластическое действие: участие в

минерализации костей и формировании массы костной ткани

•Регулирующее действие: подавление

секреции паратгормона (антирезорбтивный эффект)

Соли кальция, входящие в состав лекарственных препаратов

Название соли кальция	Содержание кальция (%%)
Карбонат	40
Хлорид	27
Глицерофосфат	19
Лактат	13
Глюконат*	9

В РФ зарегистрировано 260+ препаратов, 25+ торговых названий

* - включен в перечень ЖНВЛП

Комбинированные препараты кальция

	Действующие вещества	Торговые названия
	Кальция карбонат +	Кальций-Сандоз® форте
	Кальция лактоглюконат
		Кальций + Витамин D3 Витрум®
	Кальция карбонат +	Кальций-D3 Никомед, Кальций-D3
		Никомед Форте
	Холекальциферол
		Компливит кальций D3, Компливит
		кальций D3 форте
	Кальция карбонат+
	Холекальциферол+	Остеокеа раствор (Osteocare)
	Магния гидроксид+
	Цинка сульфат

7

Calcium.ppt

14.03.2015

Применение препаратов кальция - 1

•Алиментарный дефицит

•Повышенная потребность (беременность,

лактация, период интенсивного роста в юношеском возрасте)

•Профилактика и лечение остеопороза и остеомаляции, вяло заживающих переломов, рахита, кариеса

•Недостаточная функция паращитовидных желез

•Гипокальциемия

Применение препаратов кальция - 2

•Гиперацидный синдром (карбонат кальция)

•Аллергические состояния (крапивница,

лекарственный дерматит, плеврит, экссудативный диатез у детей и пр): хлорид, глюконат

•Кровотечения (хлорид, глюконат)

•Отравления солями магния, щавелевой кислоты,)фтористой кислоты (хлорид,глюконат

•Астенический сидром, анемия и т.п. (глицерофосфат)

Противопоказания к применению препаратов кальция и лекарственные взаимодействия

•Гиперкальциемия (гиперпаратиреоз)

•Передозировка витамина D

•Декальцинирующие опухоли (миеломная болезнь,

саркоидоз, костные метастазы)

•Выраженная гиперкальциурия

•Мочекаменная болезнь

•Выраженный атеросклероз

Лекарственные взаимодействия:

•Препараты кальция нарушают всасывание тетрациклинов, препаратов фтора,

железа, фенитоина (“развести” во времени на 3 часа прием препаратов)

•Усиливают аритмогенное действие сердечных гликозидов

•В сочетании с тиазидами могут вызвать гиперкальциемию

8

Calcium.ppt

14.03.2015

Препараты витамина D и его метаболитов

Витамины D3 и D2 и их предшественники

22

23

	C	D
A	B	7-дегидрохолестерол		CH2 Холекальциферол
HO		(провитамин D3) HO		(витамин D3)
				28
				22
		28		23
		22
		23
	C	D
A	B			CH2
		Эргостерол		Эргокальциферол
HO
		(провитамин D2)	HO	(витамин D2)

Превращение витамина D3 (холекальциферол, прогормон) в витамин D-гормон (1,25-(ОН)2-D3)

25

OH

OH

25-гидроксилаза

1альфа-гидроксилаза

CH2

Печень, микросомы

Почки, митохондрии

3

1

(митохондрии)

CH2

CH2

HO

2

HO

HO

OH

Витамин D3

25-(ОН)-D3

1,25-(ОН)2-D3

Холекальциферол

Кальцифедиол

Кальцитриол

Основная форма витаминаD в циркуляции.

Период полужизни 3-5 дней

Период полужизни 19-23 дня

9

Calcium.ppt

14.03.2015

“Геномный” и “негеномный” эффекты D-гормона

	Рецептор	Активация	Синтез новых
	ядра	генома	протеинов
			(часы и сутки)
	1,25(ОН)2D3		БИОЛОГИЧЕСКИЙ
			ЭФФЕКТ
	Рецептор	Активация	Вход кальция в
	клеточной
		Ca-каналов	клетку
	мембраны
			(минуты, транскальтахия)

	Витамин D: активация ремоделирования костной ткани
	Предшественники		Предшественники
			остеокластов
	остеобластов
	+	Рекруитирование и		Рекруитирование и
		дифференцировка		дифференцировка
		Остеобласты		Витамин D
	Витамин D			Остеокласты
		Анаболический эффект
	Секреция коллагеновых (матриксных) и неколлагеновых белков
	(цитокинов, тканеспецифичных протеинов, в том числе ЩФ) с			СекрецияН+ и протеолитических ферментов
		образованием остеоида и последующей минерализацией
		Образование костной ткани		Резорбция костной ткани
		Высвобождение цитокинов костной матрицы

Фармакодинамика препаратов витамина D

Увеличение всасывания Са в тонком кишечнике, что способствует минерализации органической матрицы костной ткани

Индукция кальбиндина (один из кальций-связывающих протеинов)

Негеномный механизм (активация Са-каналов)

Эндоцитоз и везикулярный транспорт

Уменьшение почечной экскреции кальция (увеличение канальцевой реабсорбции кальция и фосфора)

Активация ремоделирования костной ткани

10