Противоаритмические средства

26.11.2013

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В составе сердечной мышечной ткани выделяют несколько типов кардиомиоцитов:

Сократительные кардиомиоциты (99% миокарда) Проводящие (атипичные, специализированные)- Р — клетки и клетки Пуркинье Переходные кардиомиоциты

Секреторные кардиомиоциты (предсердия)

1

26.11.2013

Сердечные аритмии опосредуются одним из трех механизмов:

1.Аномальным автоматизмом;

2.Тригерной активностью ( разновидность автоматизма);

3.Обратным входом импульса (риентри);

В1918 году Frei и в 1921 г. K.Wenckebach обнаружили,

что правообращающий изомер хинина – хинидин

может быть использован в качестве противоаритмического средства. В 1930 г.открыта противоаритмическая активность солей калия. В 1950 году в кардиологической клинике впервые

применен анестетик лидокаин, в 1951 году в практику лечения сердечных аритмий введен новокаинамид.

Всередине 60 годов – блокаторы

β–адренорецепторов миокарда. 70 – 80 годы прошлого века – внедрение в клиническую практику

амиодарона, этмозина, этицизина.

2

26.11.2013

Классификация противоаритмических средств

	Класс	Механизм	Препараты
		действия
	I	Блокаторы	Класс IA
		каналов	Хинидин,
		для быстрого	прокаинамид,
		входа Na	дизопирамид,
			аймалин,
			этмозин
			Класс IB
			Лидокаин,
			промекаин,
			мекситил
			Класс IC
			Этацизин,
			аллапинин,
			пропафенон

	II	Блокаторы	Пропранолол,
		ß-	Метапролол,
		адреноре-	Тимолол,
		цепторов
			Атенолол,
			Надолол
	III	Блокаторы	Амиодорон,
		калиевых	Бретилий,
		каналов	Соталол
	IV	Блокаторы	Верапамил,
		медленных	Дилтиазем
		кальциевых
		каналов

	Смешанная		Аденозин,
	группа		дигоксин

3

26.11.2013

Препараты I класса делятся на три подгруппы.

Препараты класса IA умеренно замедляют проведение (путем увеличения продолжительности деполяризации )

и умеренно увеличивают рефрактерные периоды (за счет удлинения потенциала действия).

Препараты класса IB не замедляют проведение и уменьшают длительность потенциала действия.

Препараты класса IC вызывают выраженное замедление скорости проведения, но очень незначительно удлиняют рефрактерные периоды.

Класс IA

Хотя препараты класса IA влияют преимущественно на быстрые натриевые каналы, замедляя фазу О потенциала действия и скорость проведения , они блокируют и калиевые каналы ,

удлиняя потенциал действия и рефрактерность.

Эти электрофизиологические свойства проявляются как в предсердной, так и в желудочковой тканях, поэтому препараты класса IA имеют потенциальную

эффективность как при предсердных, так и при желудочковых тахиаритмиях.

4

26.11.2013

Хинидин ( квинидин ) – D –изомер антималярийного

препарата хининаназначается внутрь в виде одной из трех солей –сульфата, глюконата или полигалактуроната. Глюконат и полигалактуронат хинидина абсорбируются медленнее и в меньшей степени, чем сульфат.

Электрофизиологические свойства препарата проявляются как в

предсердной, так и в желудочковой тканях. Хинидин способен подавлять автоматизм в волокнах Пуркинье и , подобно всем препаратам, удлиняющим рефрактерность, - вызывать ранние следовые деполяризации.

Хинидин обладает слабым α – адренолитическим эффектом и ваголитической активностью.

Симптоматические побочные эффекты наблюдаются у 3050% пациентов, принимающих квинидин, и в 20 – 30% случаев препарат приходится отменять вследствие его токсичности.

К наиболее типичным побочным эффектам относятся желудочно – кишечные расстройства.

Препарат может вызывать головокружение, головную боль, приводить к появлению сыпи.

При назначении хинидина, как и всех других противоаритмических

препаратов класса IА , основной проблемой является проаритмия.

Индуцированные хинидином аритмии проявляются рано, чаще всего через

3 – 5 дней после начала терапии.

Прокаинамид используется в клинической практике с 1951 года. Наличие двух форм прокаинамида – для внутривенного и внутреннего применения обеспечило его широкое применение при лечении острых и хронических тахиаритмий.

В печени образуется метаболит прокаинамида N- ацетилпрокаинамид, который обладает противоаритмическими свойствами препарата III класса. Количество N- ацетилпрокаинамида зависит от функции печени и фенотипа ацетилирования.До 50% популяции относится к

«медленным » ацетиляторам, и эти лица могут быть предрасположены к индуцируемой препаратом

волчанке).

5

26.11.2013

К ранним побочным эффектам прокаинамида относятся гипотензия при внутривенном введении и желудочно – кишечные расстройства (примерно у 25% пациентов).При длительной терапии прокаинамидом самой серьезной , но редкой, проблемой является агранулоцитоз. Примерно у 20% больных при приеме прокаинамида наблюдается

волчаночный синдром (сыпь, артрит,плеврит, перикардит) , который исчезает через несколько недель после прекращения приема препарата.

Как и хинидин препарат обладает проаритмическими свойствами.

Дизопирамид по химическому строению отличается от хинидина и прокаинамида, но обладает такими же электрофизиологическими свойствами.

Дизопирамид обладает сильным отрицательным инотропным эффектом и антихолинергическим действием.

Побочные эффекты препарата – уменьшение ударного объема, сухость слизистых рта, глаз, носа и горла ( у 40% пациентов ). Затруднения или задержка мочеиспускания часто наблюдаются у мужчин старше 50 лет.Препарат может ухудшать течение глаукомы.

Как и хинидин препарат обладает проаритмическими свойствами.

Этмозин – отечественный препарат, синтезированный в 1964 году. По химической структуре является производным фенотиазина и применяется как энтерально, так и парэнтерально.

Особенностью этмозина является то, что он не удлиняет, а укорачивает потенциал действия сердечной мышцы и , соответственно, укорачивает рефрактерные периоды.

Этмозин умеренно эффективен для лечения как предсердных, так и желудочковых аритмий, лечения фибрилляции и трепетания предсердий.

Этмозин кроме аритмогенного эффекта оказывет и другие побочные действия – вызывает

головокружение, головную боль, тошноту.

6

26.11.2013

Аймалин (гилуритмал) плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и концентрация препарата в плазме нестабильна .

После внутривенного введенияпрепарат быстро исчезает из плазмы кровичерез 30 минут после введения в крови остается лишь 0,5% от введенной дозы .

Кроме общих свойств , характерныхдля всех препаратов класса IA, для аймалина характерно избирательное угнетение проводимости в аномальных дополнительных проводящих путях при синдроме WPW, выраженное угнетение внутривентрикулярногопроведенияи усилениеблокад волоконПуркинье .

Из-за плохой предсказуемости и трудности дозированияаймалин редко используется в клинической практике .

Праймалин битартрат (неогилуритмал) – хорошо и

быстро абсорбируется (около 80%) из желудочно – кишечного тракта.

Фармакодинамика препарата такая же, как у аймалина.

Класс IВ

Основной эффект этих соединений заключается в уменьшении продолжительности потенциала действия и рефрактерного периода.

Так как длительность потенциала действия в клетках предсердий короче, чем в желудочках, препараты класса IВ умеренно эффективны для лечения желудочковых аритмий.

Существенное преимущество препаратов этого класса перед другими соединениями

состоит в том, что они имеют низкий проаритмический потенциал.

7

26.11.2013

Лидокаин используется в клинической практике в качестве местного анестетика. В 1950 году препарат начал использоваться для купирования желудочковых аритмий и до сегодняшнего дня лидокаин остается препаратом первого выбора для лечения этих состояний.

Лидокаин вводится внутривенно.

Побочные эффекты лидокаина связаны с влиянием препарата на центральную нервную систему и проявляются головокружением, онемением и парастезией вокруг рта, обмороками и

остановкой дыхания.

Лидокаин редко оказывает проаритмическое действие.

Мексилитин – препарат для применения внутрь , но близок по эффектам к лидокаину.

В отличие от лидокаина мексилитин не пригоден для лечения острых аритмий. Препарат используется для подавления желудочковых экстрасистол и неустойчивой желудочковой тахикардии.

Побочные эффекты мексилитина такие же, как у лидокаина, но у ряда больных могут наблюдаться желудочно – кишечные расстройства.Как типичный представитель класса IВ противоаритмических средств препарат редко оказывает проаритмическое действие.

Все соединения класса IC применяются перорально и обладают хорошей биодоступностью.

Для препаратов класса IC характерно относительно выраженное действие на быстрые натриевые каналы.

Препараты класса IC оказывают сходный эффект на предсердную и желудочковую ткани.

8

26.11.2013

Пропафенон обладает характерной особенностью - даженебольшое увеличениедозы препарата можетпривести к

относительно выраженному приросту его концентрации в плазме крови. Чтобы добитсястабильногоуровняпропафенона в плазме крови требуется не менеетрех дней приемапрепарата .

Пропафенон вызывает выраженнуюблокадунатриевых каналов , но при этом способствуетнезначительномуувеличениюрефрактерных периодов во всех тканях сердца . Пропафенон обладаетсвойствамиβ

–адреноблокатораи блокаторакальциевыхканалов .

Ксамым частым побочным эффектам препарата относятся головокружение, атаксия, тошнота, металлическийпривкусво рту . При приеме пропафенона отмечается тенденция к большому количествупобочныхэффектов , чем при применении

других препаратов класса IC. В то же время , проаритмия – серьезная проблема при использованиипропафенона , хотя она и развивается только у пациентов с заболеванием сердца .

Аллапинин – сравнительно недавно внедренный в клиническую практику отечественный препарат, характеризующийся не только противоаритмическим, но и коронарорасширяющим,спазмолитическим

и седативным действием.

Применяется препарат энтерально, используется при наджелудочковой и желудочковой экстрасистолиях, пароксизмах мерцания и трепетания предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Побочными эффектами препарата являются головокружение, головная боль, атаксия, диплопия.

Противопоказан препарат при А-V блокаде II – III степени, почечной и печеночной недостаточности. В связи c токсическим действием на плод беременным женщинам назначать аллапинин не рекомендуется.

Этацизин

Ингибирование Na+ каналов и блокада входа Ca+ через "медленные" каналы лежит в основе кардиодепрессивного действия этацизина. Удлиняет время проведения и увеличивает продолжительность рефрактерных периодов предсердий, AV узла, системы Гиса-Пуркинье; увеличивает время ретроградного проведения возбуждения по AV узлу.

Обладает отрицательным инотропным действием, местноанестезирующей и спазмолитической активностью.

Антиаритмический эффект обычно развивается в течение 1-2 дней. При исходной артериальной гипотензии в/в введение может еще больше снизить АД.

9

26.11.2013

Ко II классу противоаритмических соединений относятся β – адреноблокирующие средства. По сравнению с другими противоаритмическим препаратами β – адреноблокаторы обладают средневыраженной активностью.

Максимальные электрофизиологические эффекты β – адреноблокаторов проявляются в узлах автоматизма.

Препараты замедляют частоту сокращений сердца, замедляют проведение по узлам автоматизма и удлиняют рефрактерные периоды.Наиболее сильно эффекты препаратов проявляются в ишемизированном миокарде.

Показанием для назначения β – адреноблокаторов являются суправентрикулярные аритмии,

желудочковые аритмии, синдром длинного интервала

QT.

Антиаритмические препараты III класса удлиняют потенциал действия путем блокады калиевых каналов, опосредующих реполяризацию, и, таким образом, увеличиваютрефрактерный периодсердечнойткани .

Степень блокады калиевых каналов зависитот частоты сокращений сердца – чем выше частота сердечных сокращений , тем ниже степень блокады . Этот феномен называется « обратная

частотная зависимость » и он имеет два потенциальных нежелательныхэффекта:

1.Эффектнекоторых препаратов III класса снижается при учащении сердечных сокращений.

2.Так как удлинение потенциала действия под влиянием препаратов наиболее выраженопри брадикардии , это способствует

увеличениювозможностиразвитиятахиаритмии – т.е.

проявлению проаритмического действия.

Все препараты III класса ,независимо от химическогостроения , имеют характерную особенность - ни один из них не является препаратом III класса в чистом виде .

Фармакокинетика

препаратов

III класса

	Амиодарон	Бретилий	Соталол
Всасы-	30 – 50%	-----	>90%
ваниев
ЖКТ
Выведе-	Печень	Почки	Почки
ние
Период	30 – 106 дней	9– 10 ч	12 ч
полувы-
ведения

10