- •В. Т. Долгих общая патофизиология
- •Лекция 1. Предмет, содержание и методы патофизиологии
- •1.1. Патофизиология и ее место среди медико–биологических и клинических наук
- •1.2. Предмет и содержание патофизиологии
- •1.3. Основные этапы развития отечественной патофизиологии
- •1.4. Методы изучения патофизиологии
- •1.5. Задачи патофизиологии
- •1.6. Значение изучения патофизиологии для теоретической и практической медицины Значение изучения патофизиологии для теоретической медицины:
- •Значение изучения патофизиологии для практической медицины.
- •Лекция 2. Общая этиология
- •2.1. Этиология: термин, определение понятия
- •2.2. Характеристика и классификация причинных факторов и условий
- •2.3. Роль причинных факторов и условий в возникновении, развитии и преодолении заболеваний Роль причинного фактора в возникновении заболевания:
- •Роль условий в возникновении заболеваний.
- •Роль причин в развитии заболевания
- •Роль условий в развитии заболеваний
- •Роль причин в исходе заболевания.
- •Роль условий в исходе заболевания.
- •2.4. Теоретическое и практическое значение изучения общей этиологии Значение изучения общей этиологии для теории.
- •Значение изучения общей этиологии для практической медицины:
- •2.5. Критика идеалистических и метафизических теорий этиологии болезни
- •Лекция 3. Общий патогенез
- •3.1. Патогенез: термин, определение понятия, классификация
- •3.2. Повреждение как начальное звено патогенеза. Уровни повреждения и их проявление
- •3.3. Причинно–следственные отношения в патогенезе. Ведущее звено патогенеза, порочные круги. Местные и общие, специфические и неспецифические реакции в патогенезе
- •3.4.Защитно-компенсаторные и восстановительные процессы. Механизмы выздоровления. Патогенетические принципы терапии
- •3.5. Значение изучения патогенеза для теоретической и практической медицины
- •Лекция 4. Общая нозология
- •4.1. Общая нозология и ее содержание
- •4.2. Понимание болезни на разных этапах развития медицины
- •4.3. Теория клеточной патологии р.Вирхова, ее положительное и отрицательное влияние на развитие медицины
- •4.4. Понимание болезни отечественными учеными. Современные представления о болезни
- •4.5. Основные формы возникновения, течения и окончания болезни. Исходы болезни
- •Лекция 5. Терминальные состояния и патофизиологические основы реанимации. Постреанимационные расстройства
- •5.1. Терминальные состояния, их характеристика
- •5.2. Биологическая смерть
- •5.3. Патофизиологические основы реанимации
- •5.4. Постреанимационные расстройства и социально–деонтологические аспекты реанимации
- •Лекция 6. Патофизиология наследственности
- •6.1. Наследственные болезни человека: общая характеристика, классификация. Врожденные заболевания, фенокопии
- •6.2. Этиология наследственных заболеваний
- •6.3. Основные хромосомные болезни человека
- •6.4. Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий
- •6.5. Основные методы исследования наследственных заболеваний человека, принципы терапии и профилактики
- •Список литературы
- •Содержание
6.4. Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий
Этиологическим фактором генных (молекулярных) болезней являются генные мутации. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов, поэтому всякая мутация ведет к изменению либо структуры белка, либо его количества. Молекулярная концепция генных болезней строится главным образом на представлениях о мутациях в структурных генах и лишь предположительно в регуляторных генах.
Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. Это доказано для гемоглобинопатий, энзимопатий (недостаточность гексокиназы, Г–6–ФДГ, пируваткиназы) на основании изучения кинетики ферментов и их электрофорети ческой подвижности.
По поводу мутаций генов–регуляторов нет таких строгих доказательств. У млекопитающих механизм генетической регуляции синтеза белка отличается, очевидно, от такового у микроорганизмов, описанных в 1961 году Jcob et Monod. С точки зрения изучения генных болезней о наличии регуляторных генов и мутаций в них можно говорить лишь предположительно. На сегодня существует только несколько биохимически хорошо изученных генных болезней, которые в настоящее время трудно объяснить как последствия структурных генных мутаций (талассемии, порфирии, болезнь Виллебранда, оротоацидурия).
Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: 1) претранскрипционный, 2) транскрипционный, 3) трансляционный. На всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментами, могут возникать наследственные аномалии.
Генные мутации могут привести к отсутствию какого-либо фермента (альбинизм, алкаптонурия, фенилкетонурия, синдром Леш–Нихена), транспортного (цистинурия, семейный гипофосфатемический рахит) или рецепторного (семейная гиперхолестеринемия,тестикулярная феминизация) белка.
Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать любые белки: структурные, транспортные, ферменты. Если принять, что у человека примерно 100000 генов, то это значит, что может быть такое же количество наследственных болезней генной природы, потому что каждый ген может мутироваться и обусловливать другое строение белка. Более того, каждый ген может мутироваться до нескольких десятков и сотен раз (ведь он состоит не менее, чем из 500 нуклеотидов). Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким–либо ферментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соответствии с правилом "один ген – один фермент". Исходя из этого правила. Beadle et Tatum (1941 –1945) попытались обосновать концепцию патогенеза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сформировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного определенного фермента. Детали этой концепции позднее были уточнены. В частности, установлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормоны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивалентом генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) является цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно говорить о том, что "один цистрон – один полипептид", а развитие наследственных признаков происходит по следующей схеме: ген – фермент – метаболиты – клетки – ткани –органы – организм.
В 1961 году Jacob et Monod была предложена модель регуляции биосинтеза белка, использовав основные положения которой можно объяснить в какой–то степени появление либо качественно, либо количественно измененного белка, что наблюдается клиницистами в различных вариантах наследственных болезней. Согласно их теории, в клетке имеется несколько видов генов (по их функциональной значимости):
Структурные гены (с них и-РНК считывает информацию), определяющие последовательность аминокислот в полипептидной цепи.
Контролирующие гены:
а) ген регулятор, отвечающий за синтез белка–репрессора, который контролирует активность оперона,
б) ген-оператор, который в зависимости от ситуации "разрешает" и РНК или "не разрешает" считывать информацию со структурного гена.
Белок–репрессор может связываться с определенным участком ДНК и тем самым препятствовать связыванию РНК–синтезирующих ферментов. Репрессор выключает определенный ген или группу смежных генов, поэтому транскрипция закодированной в них информации становится невозможной, а клетка при этом не может синтезировать и соответствующие белки.
Исходя из этой теории, полагают, что мутация структурного гена приводит к формированию качественно нового белка, а мутация контролирующего гена – к количественным изменениям. Например, в основе серповидно–клеточной анемии лежит мутация гена, который отвечает за синтез бета–цепи глобина, при этом глютаминовая кислота заменяется на валин, что приводит к образованию качественно нового гемоглобина – HbS и появлению дрепаноцитов (эритроцитов в виде серпа). Наглядными примерами количественных изменений синтезируемого белка являются: большая группа талассемий, агаммаглобулинемия, гемофилия и др.
Отсутствие или низкая активность
ферментов ведет к возникновению
наследственных болезней обмена веществ
–энзимопатий. Схематически общий
патогенез энзимопатий можно представить
следующим образом. В организме вещество
А, последовательно претерпевая изменения,
превращается в вещество D. На каждом
этапе такого ферментативного превращения
осуществляется контроль соответствующими
генами: Aα1–α→B
β1–β→C
γ1–γ→D.
Варианты возможных энзимопатий, если мутирован α–ген.
Вещество D не образуется, что обусловливает соответствующую патологию. По такому типу нарушения синтеза фермента наследуется, например, альбинизм: мутация гена (а) приводит к дефициту фермента (а) тирозиназы, нарушая превращение тирозина в пигмент меланин – в итоге развивается альбинизм.
Вещество D не образуется, а накапливается вещество С в избытке, что приводит к патологическим изменениям в организме. Такой вариант энзимопатий наблюдается при алкаптонурии. Она возникает вследствие нарушения синтеза фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты.
Вещество D также не образуется, а появляются иные продукты (х, у, z), что сопровождается патологией. Пример энзимопатий такого рода – фенилкетонурия. Недостаток фенилаланингидроксилазы блокирует превращение фени–лаланина в тирозин. Образующиеся продукты метаболизма фенилаланина (фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и др.) оказывают токсическое влияние на организм, в первую очередь на нейроны коры головного мозга (развивается олигофрения).
При снижении активности уридилтрансферазы (как, например, при галактоземии) происходит накопление в клетках галактозо–1–фосфата, который подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Это приводит к поражению печени, мозга и другим общим проявлениям. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо–1–фосфата в жидкостях организма и образования галактитола.
Существует большая группа молекулярных наследственных заболеваний с неизвестным до сих пор первичным генным продуктом (например, муковисцидоз в виде его кишечной и легочной форм. Во всех случаях заболевания характерен густой секрет экзокринных желез, который закупоривает их протоки, в результате чего образуются кисты). Также неясна картина в отношении молекулярных дефектов при многих наследственных заболеваниях костей, нервно–мышечных дистрофиях, пигментном ретините, нейрофиброматозе. Клинические характеристики патогенеза для многих заболеваний довольно хорошо описаны, но они отражают не первично пораженное звено, а только заключительные стадии формирования заболевания.
Частота генных болезней определяется интенсивностью мутационного процесса и давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот. Общая частота генных болезней в популяции в целом равна примерно 1–2%. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000–3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия – телеангиэктазия и др.) и реже. Частота генной болезни считается высокой, если встречается 1 больной на 10000 новорожденных и менее, средней – 1:10000–40000, и далее низкие частоты.