Повреждающее действие стресса.

Начиная обсуждение повреждающих эффектов сильного или длительного стресса, вспомним триаду Г. Селье, в которую входят: гипертрофия коры надпочечников, атрофия тимико-лимфоидной системы и кровоточащие язвы желудка и кишечника, и попытаемся найти возможные причины этих повреждений. Возможные, потому что окончательно механизмы этих повреждений пока не установлены.

Одной из стресс-реализующих систем является симпато-адреналовая система со своими эффектами, направленными, в частности, на деятельность сердечно-сосудистой системы. Высокие концентрации адреналина и интенсивное выделение норадреналина симпатическими постганглионарными волокнами увеличивают и частоту, и силу сердечных сокращений, оказывают сосудосуживающий эффект, что приводит к повышению артериального давления. Наряду с этим происходит перераспределение кровотока с обеднением кровоснабжения внутренних органов в пользу сердца, мозга, скелетных мышц. Это обеднение кровью внутренних органов является общим, далеко не единственным механизмом образования язв кишечника. Кроме того, при активации САС стимулируется выделение ренина почками (-эффект), повышается концентрация ангиотензина в крови и увеличивается сосудистый тонус. Накопление в кардиомиоцитах и сосудистых гладких мышцах ионов кальция в результате деполяризующего эффекта норадреналина повышает реактивность этих структур и по отношению к самим катехоламинам, и по отношению к другим биологически активным веществам. Повышение возбудимости миокарда может лежать в основе возникновения экстрасистол и аритмий. К эффектам накопления кальция в клетках мы еще вернемся, а к сказанному добавим, что адреналин оказывает возбуждающее влияние на структуры головного мозга. В частности на эрготрофные зоны гипоталамуса и приводит к стойкому возбуждению сосудодвигательного центра, повышению выработки АКТГ и тиреотропина гипоталамусом, а так же, у ряда лиц, активирует аппетит, что сопровождается увеличением веса.

Все это свидетельствует о том, что чрезмерное повышение активности САС может быть пусковым механизмом развития артериальной гипертензии, ИБС и являться фактором риска в развитии вторичных иммунодефицитов и заболеваний связанными с эти состоянием.

Адреналин достаточно быстро окисляется в адренохром, причем эта трансформация сопровождается появлением анион-радикала кислорода, способного активировать процесс переокисления липидов (перекисное окисление липидов). Такие уникальные физико-химические свойства адреналина позволяют считать его одним из инициаторов так называемого окислительного стресса, который является одним из важных звеньев сопровождающих активацию ГГНС и САС в целом. Если до определенных пределов окислительный стресс можно рассматривать как адаптивную реакцию, направленную на перестройку физико-химических свойств биологических мембран и их жирно-кислотного состава, то избыточный окислительный стресс является уже звеном патогенеза ряда заболеваний (ИБС, атеросклероз и т.д.). С учетом этих данных становятся понятными рекомендации по защитному применению различных классов антиоксидантов при стрессе.

Повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проявляется в значительном и длительном увеличении концентрации в крови глюкокортикоидов. Эти эффекты очень разнообразны, поэтому представим их в таблице.

Эффекты влияния избытка глюкокортикоидов на различные системы организма, суммированы в таблице 3.

Таблица 3

ткани, органы, реакции организма	Эффекты
Печень	Снижение синтеза белков, распад белков, дезаминирование аминокислот и активация глюконеогенеза. Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Истощение островкового аппарата и активирование кортизолом инсулиназы печени может лежать в основе стероидного диабета.
Мышцы	Распад белков, мобилизация аминокислот, уменьшение мышечной массы, гипокалиемия. В результате мышечная слабость. На фоне повреждения клеточных мембран кальциевая триада, контрактуры, некробиоз
жировая ткань	Активация и липогенеза и мобилизации жира. Повышение содержания глицерина, свободных жирных кислот, других липидов и холестерина в крови. Увеличение концентрации атерогенных фракций липопротеинов низкой плотности. Липидная триада.
кости	Деструкция белкового матрикса кости, торможение кальцификации, что может привести к остеопорозу.
соединительная ткань	Уменьшение количества белка, уменьшение количества коллагена, снижение активности гиалуронидазы, нарушение процессов восстановления тканей.
тимико-лимфоидная ткань	Катаболическое действие. Уменьшение размеров лимфатических узлов, тимуса, селезенки. Снижение синтеза иммунореактивных белков, уменьшение продукции антител. Снижение числа лимфоцитов.
реакция воспаления	Противовоспалительное действие связано со снижением активности гиалуронидазы, замедлением синтеза гистамина и ускорением его распада (активация гистаминазы), уменьшением количества фибробластов и коллагена в соединительной ткани. При этом уменьшается проницаемость капилляров, снижается и эмиграция лейкоцитов и фагоцитоза, как лейкоцитами, так и клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Сердце	Накопление кальция в кардиомиоцитах приводит к повышению и возбудимости и сократимости сердечной мышцы. На фоне повреждения клеточных мембран кальциевая триада, некробиоз.
Сосуды	Умеренная задержка натрия, приводящая к набуханию сосудистой стенки и увеличению прессорной реакции. Пермиссивное влияние по отношению к катехоламинам заключается и в стимулировании синтеза адреналина, и в увеличении числа и чувствительности адренорецепторов. Накопление кальция в гладкомышечной клетке повышает возбудимость и увеличивает прессорный ответ.
почка	Незначительно выраженное повышение реабсорбции натрия и снижение реабсорбции калия, кальция и фосфатов. Торможение секреции АДГ. Снижение почечного порога для глюкозы.
желудок	Увеличивается количество главных клеток и повышается их реактивность по отношению к гастрину и гистамину, что является одним из факторов образования кровоточащих язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Как следует из изложенного выше, для стресса характерно параллельное повышение уровней кортизола и СТГ, однако оказалось, что не столько повышение, сколько оптимальное соотношение концентраций этих гормонов необходимо для нормального течения общего адаптационного синдрома. В основе ряда патологических процессов может лежать устойчивый дисбаланс этих гормонов. Если в организме длительное время преобладают катаболические глюкокортикоидные гормоны, то наблюдается склонность к развитию дистрофических процессов, хронизации заболеваний. Если в процессе адаптации происходит стабильный сдвиг в сторону анаболического гормона  СТГ, то в организме могут развиваться гиперергические состояния типа коллагенозов, аллергозов, бронхиальной астмы, злокачественных новообразований

Как видно из приведенного выше, одним из общих эффектов всех трех стресс-реализующих систем является стимуляция липолиза. Этот процесс осуществляется под действием гормон-чувствительных липаз и заключается в освобождении жира из депо с частичным его гидролизом. Таким образом, в крови повышается и количество жиров, и количество свободных жирных кислот, и глицерина, и холестерина. Чрезвычайно важным является то, что при этом изменяется соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности с преобладанием ЛПНП и ЛПОНП, происходит деформация липопротеинового спектра в сторону увеличения атерогенных фракций и нарушения превращения ЛПНП в ЛПВП. Активация липаз при стрессе является лишь частью липотропного эффекта, который описан выше. Параллельно происходит и активация фосфолипаз и процессов перекисного окисления жиров. Чрезмерное напряжение этих процессов при длительном стрессе оказалось настолько важным фактором повреждения клеток, что получило у клиницистов название «липидной триады», которая включает активацию липаз и фосфолипаз, детергентное действие высоких концентраций СЖК и активацию ПОЛ. Перечислим повреждающие эффекты липидной триады. Активация ПОЛ приводит к появлению продуктов свободно радикального окисления, которые вызывают хромосомные аберрации, а, следовательно, нарушают и процессы деления клеток, и регенерации тканей. Повышение активности липаз приводит к накоплению в клетках капель жира и повреждению мембран. Повреждение мембран, в свою очередь, внутри клетки приводит к набуханию митохондрий, их слипанию, разобщению процессов окисления и фосфорилирования, а затем и к нарушению их при разрушении митохондрий. Повреждение клеточной мембраны и мембран лизосом приводит к тому, что лизосомальные ферменты выходят из клеток и процесс клеточного разрушения многократно ускоряется. Следует отметить, что процесс разрушения клеток и уничтожения их фрагментов лизосомальными ферментами  это важный и необходимый для организма процесс, в результате которого из организма выводятся поврежденные и нежизнеспособные клетки. Неадекватное увеличение активности этого процесса при длительном стрессе может привести к гибели жизнеспособных клеток и значительному повреждению структур организма.

Нарушение стабильности клеточных мембран и связанное с этим процессом повышение клеточной проницаемости при длительном стрессе, как правило, сопровождается накоплением в цитоплазме универсального внутриклеточного посредника эффектов многих гормонов и медиаторов  ионов кальция. Повышение внутриклеточной концентрации кальция через кальмодулин-зависимые протеинкиназы стимулирует многочисленные внутриклеточные процессы  сокращение и расслабление миофибрилл, липолиз, гликолиз и т.д. Если учесть, что при повреждении мембран нарушается работа кальциевой АТФ-азы и избыток кальция не удаляется из цитоплазмы, то становится ясно, что этот эффект липидной триады приводит к существенному повышению чувствительности клеток к самым разнообразным воздействиям (клетка частично деполяризована). Эти эффекты тоже оказались важными в патогенезе многих заболеваний и получили название «кальциевой триады». Понятно, что основные эффекты кальциевой триады реализуются в мышечной ткани, например, в миокарде эта триада проявляется в: контрактуре миофибрилл, повреждении митохондрий, активации миофибриллярных протеаз. В своем максимальном проявлении кальциевая триада приводит к некробиозу миокарда, при умеренном проявлении  к повышению возбудимости и сократимости миокарда, нарушению процесса расслабления. С этими нарушениями может быть связан «синдром внезапной смерти», который не так уж редко встречается у хорошо тренированных молодых спортсменов.

Повреждение мембран в результат активации процессов ПОЛ, согласно одной из гипотез, может лежать в основе онкогенеза. В соответствии с этой гипотезой, исходным пунктом образования злокачественной клетки является слипание друг с другом двух клеток, имеющих различную дифференцировку (эпителиальная и мышечная, например). Такое слипание возможно только на фоне повреждения и дестабилизации клеточных мембран. Стрессорное снижение функции наиболее важного звена противоопухолевого иммунитета  количества и активности Т-лимфоцитов, активности К-клеток  способствует снижению защиты от чужеродных клеток. В многочисленных экспериментах доказано, что предшествующий стресс ускоряет рост имплантированных опухолевых клеток.

Повреждающие эффекты стресса, которые проявляются при его длительном течении, приводили бы к серьезным нарушениям функций организма при любой адаптации, если бы в организме не существовало механизмов защиты от повреждающего действия стресса.