Патогенез

До настоящего времени остаётся окончательно не изученным. Боррелии проникают в организм человека при укусе инфицированного клеща с его слюной. По общепринятым представлениям, в развитии заболевания условно могут быть выделены три последовательные стадии: локализованной, диссеминированной и

персистирующей (хронической) инфекции. Условность такого подразделения объясняется тем, что не всегда достаточно чётко можно проследить чередование указанных стадий, тем более что в отдельных случаях возможно даже развитие лафитной инфекции.

В стадию локализованной инфекции боррелии остаются в месте входных ворот, где развиваются воспалительно-аллергические изменения кожи, клинически проявляющиеся в виде мигрирующей эритемы. Эритему часто сопровождает регионарный лимфаденит. Поскольку в эту стадию отсутствует диссеминирование возбудителя, сопутствующие проявления интоксикации выражены умеренно. В части случаев при инфицировании боррелиями мигрирующая эритема не развивается. Особенностью такой формы заболевания является достаточно быстрое гематогенное и лимфогенное диссеминирование возбудителя. Являясь внутриклеточными паразитами, при диссеминировании боррелии проникают в клетки ретикулогистиоцитарной системы (в том числе в макрофаги), эндотелиальные клетки различных органов и систем, что клинически проявляется развитием полиорганной патологии. Внутриклеточная локализация возбудителя препятствует быстрой элиминации бактерий после развития гуморальных иммунных реакций.

Под воздействием микробных продуктов (в том числе и ЛПС-комплекса) происходит выработка различных медиаторов воспаления (интерлейкин-1, у-ИФН) и других биологически активных веществ, участвующих в развитии органных воспалительных и дистрофических процессов с иммуноаллергическим компонентом Первоочередным поражением соединительной ткани. Поражение эндотелиальных клеток сопровождается десквамацией эндотелия, развитием продуктивного васкулита и микроциркуляторных нарушений, отягощающих клиническую тину заболевания. Нарушения гемостаза возникают уже в ранний период болезни и сохраняются длительно, даже в течение года после её начала. В более ранних стадиях боррелиоза, включая рецидивы заболевания, важным патогенетическим звеном может быть формирование аутоиммунных реакций с накоплением специфических иммунных комплексов в коже, суставах и внутренних органах.

Способность возбудителей к внутриклеточному паразитированию обеспечивает возможность хронического течения болезни с поздними рецидивами и дли­ной персистенцией боррелии в организме (более 10 лет). Механизмы этого состояния не выяснены, однако установлен тропизм возбудителей к фибробластам, нервной системе, тканям суставов и др.

Заболевание сопровождают нарушения различных звеньев иммунной системы, прежде всего клеточного звена иммунитета. Выявлены повышенная супрессорная активность Т-клеток в первую стадию болезни, длительная продукция IgM, замедленная выработка IgG, снижение активности фагоцитоза, сохраняющееся у пациентов даже в период реконвалесценции. Постинфекционный иммунитет нестерильный, видоспецифический; возможно повторное заражение.

Клиника

Единая клиническая классификация, отражающая полиморфизм проявлений оолевания, отсутствует. В табл. приведена клиническая классификация, предложенная Н.Н. Воробьёвой (1998) и отражающая периоды, стадии и формы за6олеваний с учётом превалирования органной патологии.

Клинические варианты иксодовых клещевых боррелиозов

Периоды заболевания	Стадии	Форма	Доминирующая органная патология
Ранний Поздний Резидуальный	I.Локализованная II.Диссеминированная III.Персистирующая (хроническая)	1. Манифестная: с мигрирующей эритемой; С мигрирующей эритемой; безэритемная 2.Латентная (субклиническая)	Поражение кожи Поражение сердечно­сосудистой системы Поражение нервной системы Поражение печени Поражение опорно-двигательного аппарата Смешанные поражения

Инкубационный период. Варьирует от 1 до 50 дней, составляя в среднем 10-11 сут.

Клинически течение боррелиоза разделяют на три периода – ранний, поздний и резидуальный.

Локализованная стадия раннего периода. Характерны острое или подострое начало и гриппоподобное течение с лихорадкой, головными болями, слабостью, недомоганием, болями в мышцах и суставах, иногда с выраженными ознобами, Температура тела чаще имеет субфебрильный характер, но может быть и высокой, до 39–40°С; может продолжаться до 10–12 сут. Иногда отмечают тошноту и рвоту. Катаральные проявления – сухой кашель, насморк, першение в горле - наблюдают редко. Возможны регионарная лимфаденопатия, увеличение печени и селезёнки, явления менингизма.

Мигрирующая кольцевидная эритема – основной патогномоничный признак заболевания. Эритемная форма заболевания регистрируется у 80-85 проц. больных, безэритемная - в 15-20 проц. случаев. Примечательно что, доля безэритемных форм ЛБ ежегодно возрастает (в 1990 г. безэритемные формы не регистрировались вовсе). Данный факт обусловлен улучшением диагностики этой клинической формы.

Приблизительно у 20% больных она может быть единственным проявлением первой стадии болезни. Сначала в месте укуса клеща возникает пятно или папула. Пятно представляет собой участок гомогенной гиперемии, постепенно (в течение нескольких дней) расширяющийся во все стороны до десятков сантиметров в диаметре. Края пятна становятся чёткими, яркими, красными, приподнятыми над уровнем здоровой кожи. Эритема, которую часто называют мигрирующей, постепенно, в течение нескольких дней увеличивается в размерах, распространяясь от центра к периферии, достигая диаметра от 5 до 60 см (в среднем 15 см). В большинстве случаев мигрирующая эритема представлена в единичном числе в месте присасывания клеща, и только у 4-8 проц. больных имеются вторичные "дочерние" эритемы (не связаны с местом укуса клеща). Чаще наблюдается единичная кольцевидная или сплошная эритема, иногда она имеет несколько колец просветления (до четырех). Между размерами, формой эритемы и степенью тяжести заболевания корреляции не наблюдается.

У части больных в центре пятна эритема постепенно бледнеет, превращается в кольцевидную, приобретает цианотичный оттенок. В редких атипичных случаях на фоне эритемы возникают мелкие везикулы, единичные пустулы, геморрагии. Больные отмечают неприятные ощущения в области пятна, зуд, умеренную болезненность. Образование вторичных высыпаний вне места присасывания клещей наблюдают нечасто. При лечении антибиотиками эритема сохраняется несколько дней, без лечения – до 2 мес и более. После её исчезновения возможны слабая пигмента­ция, шелушение, атрофические изменения кожи («папиросная бумага»).

В случае распространения боррелий из области очаговых кожных проявлений развивается симптомокомплекс заболевания, отражающий поражение различных органов. Начало манифестации органного боррелиозного поражения может наблюдаться одновременно с локальными кожными изменениями, непосредственно после них или через несколько месяцев и даже лет после инфицирования. Иногда в течение длительного времени признаки заболевания отсутствуют, затем болезнь вновь манифестирует. При этом могут появляться новые органные поражения.

Диссеминированная стадия раннего периода. Развивается у 10–15% больных приблизительно через 1 мес от начала болезни, как правило, при отсутствии полноценного антибактериального лечения. Особое внимание привлекают возникающие неврологические нарушения с поражениями различного уровня как ЦНС, так и периферической нервной системы.

Поражения нервной системы развиваются, как правило, не ранее 15-го дня от начала заболевания. Временной интервал между возникновением эритемы и появлением неврологической симптоматики обычно составляет от 3 до 12 месяцев. Имеющиеся в литературе данные, свидетельствующие о начале неврологической симптоматики, через несколько лет после заражения могут быть подвергнуты сомнению, так как основаны лишь на наличии в анамнезе укуса клеща. При остром и подостром течении заболевания часто наблюдаются поражения периферической нервной системы, которые проявляются как двигательными, так и чувствительными нарушениями. Поражения центральной нервной системы имеются у 10-30 проц. больных, причем явления менингита регистрируются в 5-10 проц. случаев, у остальных могут наблюдаться признаки энцефалита, вялые параличи конечностей. Наиболее характерным синдромом боррелиозного поражения при остром и подостром течении является менингополирадикулоневрит (синдром Баннварта), а также периферический паралич лицевого нерва. При прогрессировании заболевания могут наблюдаться васкулиты мозговых сосудов, энцефалопатия.

Можно наблюдать «мягкотекущий» энцефалит с поражением полушарий и ствола головного мозга, различные мононевропатии с более частым поражением лицевого нерва. В редких случаях ввиваются серозный менингит, энцефаломиелит с сегментарными радикулоневритическими расстройствами. Может возникнуть лимфоцитарный менингорадикулоневрит, проявляющийся болями в месте укуса клеща, интенсивными ко­мовыми болями с нарушениями чувствительной и двигательной функций корешков спинальных нервов шейного и грудного отделов спинного мозга и серозым менингитом. Неврологические нарушения сохраняются от нескольких нескольких недель до нескольких месяцев.

Поражения сердечно-сосудистой системы имеются у 6,5-8 % больных и проявляются нарушениями сердечного ритма (48%), проводимости (27%), метаболизма в миокарде. Поражения сердечно-сосудистой системы в эту стадию болезни могут проявиться кардиалгиями, сердцебиениями, артериальной гипертензией. Признаки нарушения проводящей системы обычно характеризуются атриовентрикулярной блокадой разной степени выраженности, включая поперечную блокаду сердца. Эти нарушения часто сопровождаются сопутствующим миокардитом, что приводит к недостаточности кровообращения, иногда – дилатационной кардиомиопатии. В редких случаях выявляют признаки перикардита.

Помимо характерных неврологических и кардиальных нарушений могут развиться поражения кожи в виде вторичных кольцевидных элементов, капилляритов, уртикарной сыпи, доброкачественной лимфоцитомы. Более редкими проявлениями боррелиозной инфекции являются поражения глаз (конъюнктивит, ирит, хориоидит, панофтальмит), респираторной системы (фарингит, непродуктивный кашель), паротит. Отмечены безжелтушные нетяжёлые гепатиты. Возможны ангины, бронхиты, орхиты, почечная патология (микрогематурия и протеинурия). Диссеминированная стадия раннего периода может развиться и без предшесттвующей эритемы (безэритемная форма). Её клинические отличия от манифестной формы заболевания в остальном носят лишь относительный характер.

В отличие от частого самопроизвольного купирования клинических проявлений острого и подострого боррелиоза проявления ЛБ при хроническом течении характеризуются длительным воспалительным прогрессирующим процессом с поражением кожи, суставов или нервной системы.

Поздний период лаймоборрелиоза. Клинические проявления формируются через 1-З мес после первых двух фаз, а у некоторых больных через 6–12 мес и более. Больные предъявляют разнообразные жалобы на слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, головную боль. Отмечают повышенную возбудимосгь или депрессию, нарушения сна, миалгии. Более чем у 1/3 больных воздают нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата. Поражения суставов развиваются по трём вариантам: мигрирующие артралгии различной выраженности без объективных признаков воспаления, доброкачественные рецидивирующие артриты с гиперемией, отёчностью суставов и резким ограничением движений в них из-за болей, а также хронические прогрессирующие артриты с глубокими изменениями структуры суставов. Хронические артриты развиваются часто (около 10% больных), сопровождаются поражением периартикулярных тканей. Артрит характеризуется доброкачественным течением, и лишь у 10 проц. больных, преимущественно носителей антигена HLA-DR4, HLA-A2, HLA-B15, он переходит в хроническую форму. Для стадии хронизации характерны проявления интермиттирующего олиго- или моноартрита, хронического артрита, периостит или подвывихи на фоне акродерматита.

Обычно поражаются крупные суставы, чаще на стороне инфицирования, моно- и олигоартрит наблюдается примерно одинаково часто (30-40 проц.). Иногда артрозо-артрит межпозвонковых сочленений сочетается с дегенеративными изменениями межпозвонковых дисков.

Течение болезни становится длительным, рецидивирующим. Кроме суставных проявлений в поздний период лаймоборрелиоза могут отмечать поражения кожи в виде атрофического акродерматита, очаговой склеродермии и нарушения нервной системы (хронический энцефаломиелит, парапарезы, множественный мононеврит, расстройства памяти и др.), приобретающие многолетнее течение. Хронический процесс чаще развивается у больных с безэритемной формой.

Однако течение Лайм-боррелиоза описанное выше, когда поражения кожи на месте присасывания клеща сменяются ранними, а затем и поздними органными поражениями является скорее исключением, чем правилом. Наблюдения, когда больные прошли через все стадии, довольно редки. Часто поражения органов наблюдаются у пациентов, не имеющих изменений кожи в месте присасывания клеща, то есть присутствие возбудителя после инфицирования оставалось незаметным для больного.

У ряда больных после перенесенного заболевания наблюдаются так называемые остаточные явления. Это либо продолжение симптомов острой стадии болезни, но значительно менее выраженных, либо новые, которые появляются через некоторое время после лечения. Остаточные явления выражаются преимущественно в виде астеновегетативного синдрома (67 %) и со временем полностью исчезают (обычно в течение 3-6 месяцев после болезни). Однако в ряде случаев могут возникать необратимые неврологические и суставные сражения, отягощающие прогноз (резидуальные проявления).

Прогноз благоприятный несмотря на длительное течение заболевания.

Дифференциальная диагностика

В первую фазу заболевание следует отличать от лихорадочных состояний, сопровождающихся экзантемой. Желательно обнаружить первичный аффект в месте укуса клеща, а затем характерные признаки мигрирующей кольцевидной эритемы – основного патогномоничного проявления боррелиоза. На более поздних стадиях боррелиоз дифференцируют от серозных менингитов различной этиологии, клещевого энцефалита и других заболеваний нервной системы, a также от поражений суставов различной этиологии с разнообразной кардиальной патологией.

Диагностика

Проблема диагностики клещевых иксодовых боррелиозов является одной из актуальных в инфекционной патологии.

Диагноз ЛБ устанавливается с учетом многих факторов. Для практического врача клинический диагноз заболевания является основой для проведения всего последующего комплекса дифференциально-диагностических мероприятий.

Широкий спектр клинических проявлений заболевания с поражением многих органов и систем обусловливает возможность ранней диагностики не только инфекционистами, но и врачами других специальностей. Нераспознанная болезнь и позднее лечение приводят к прогрессированию инфекции и ухудшают прогноз заболевания.

В 80 % случаев при наличии мигрирующей эритемы диагноз ставится при первом обращении к врачу. Мигрирующая эритема является патогномоничным симптомом ЛБ и, по рекомендациям совещания ВОЗ, при ее наличии у больного даже не требуется лабораторного подтверждения диагноза "боррелиозная инфекция". Примерно у каждого седьмого пациента не бывает эритемы, то есть заболевание впервые манифестирует каким-либо синдромом или синдромами органного поражения.

Случаи безэритемных форм диагностируют только после лабораторного подтверждения. В остром периоде они часто не распознаются. Ретроспективный анализ случаев хронического и латентного течения ЛБ свидетельствует о начале заболевания с безэритемной формы в остром периоде у 60% больных. Важно, что большинство из них не получали своевременное и адекватное лечение в остром периоде.

В гемограмме отмечают лейкоцитоз, повышение СОЭ. Специфическая лабораторная диагностика основана на выявлении боррелий в биоптатах кожи, а также в крови, спинномозговой жидкости после импрегнации препаратов серебром. Возможно выделение чистой культуры посевами исследуемого материала на жидкие среды.

Для серологической диагностики ЛБ в России наиболее широко используется метод непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ) с корпускулярным антигеном боррелий штамма Ip21 производства НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Большинство других серологических тестов (иммуноферментный анализ, иммунный блотинг, реже РИГА.) все еще остается малодоступными. В силу особенностей иммунного ответа при ЛБ часто на ранних стадиях заболевания результаты серологической диагностики бывают отрицательными и подтверждение диагноза удается получить примерно только у трети больных. По мере прогрессирования инфекции увеличивается и частота выявления антител к боррелиям. Реакции ставят в парных сыворотках с интервалом 20 дней. Высокие титры AT (1: 80 и выше) появляются, как правило, поздно, через несколько месяцев от начала болезни. Четырехкратное нарастание величины антител в парных сыворотках как золотой стандарт серологической диагностики инфекционных заболеваний при ЛБ наблюдается редко.

Имеющиеся ограничения и недостатки серологической диагностики, особенно на ранних стадиях болезни, делают необходимым более широкое внедрение в практику методов прямой детекции возбудителя, альтернативой среди которых может стать метод полимеразной цепной реакции с использованием системы праймеров для обнаружения специфических фрагментов ДНК боррелий.

Длительное сохранение высоких титров IgG свидетельствует о продолжающемся инфекционном процессе и развитии хронических форм заболевания.