Общая фармакология

3.пути введения (пероральный, ректальный и др.)

4.состояние слизистой желудочно-кишечного тракта и его моторики (при поносе все «пролетает мимо»)

5.пища и другие лекарственные средства (с углем активированным)

6.изменение метаболических возможностей печени в результате нарушения её функций или печеночного кровотока. Снижение функции печени в результате её заболевания или уменьшения печеночного кровотока приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том слу-

чае, если он метаболизируется в печени).

Всасывание – это процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Скорость и объем всосавшегося лекарства зависит от пути введения, периферического кровотока, растворимости лекарственного средства в тканях и месте его введения.

1.4. Механизмы всасывания (транспорт) лекарственных средств

Существуют следующие механизмы всасывания лекарственных форм: пассивная диффузия, фильтрация, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Рассмотрим их подробнее.

1.Пассивная диффузия – через мембрану клеток без затрат энергии путем растворения в липидах мембран (большинство лекарственных веществ).

2.Фильтрация – через поры мембран. Зависит от осмотического давления. Диаметр пор в мембранах клеток эпителия кишечника – 4нм, поэтому небольшое количество молекул способно так всосаться (вода, этанол, мочевина, ионы).

3.Облегченная диффузия – перенос лекарств и метаболитов организма (глюкоза, аминокислоты) через мембраны клеток при участии специальных транспортных белков.

4.Активный транспорт. В этом процессе принимают участие транспортные системы мембран клеток. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один механизм. Поэтому требует обеспеченности энергией.

5.Пиноцитоз – процесс всасывания за счет выпячивания клеточной мембраны, захвата вещества с последующим образованием вакуоли, транспорта её через клетку и выведение содержимого вакуоли наружу (экзоцитоз).

После попадания в желудочно-кишечный тракт лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, иногда даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, проходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через неё, называются эффектом первого прохождения.

11

1.5. Распределение и перераспределение лекарственных веществ

Распределение и перераспределение – это процессы, протекающие в организме практически одновременно и, поэтому, неотделимы друг от друга. Распределение лекарственного вещества по различным тканям организма происходит после попадания его в системный кровоток. Распределение может быть равномерным и неравномерным.

Многие лекарственные вещества по мере из проникновения в плазму связываются в различной степени с ее белками, главным образом – с альбумином. Если препарат связывается с белками плазмы более чем на 89%, то говорят, что он практически полностью связывается с белком; если на 61-89% - в значительной степени связывается; если на 30-60% - умеренно связывается; а если менее чем на 30% - слабо связывается.

Факторы, влияющие на процесс распределения лекарств:

интенсивность периферического кровотока – основная часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания поступает в те органы, которые наиболее активно кровоснабжаются – сердце, печень и почки. Насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани происходит медленнее;

связь с белками крови – многие лекарственные вещества связываются в крови с альбуминами (белки плазмы крови). Это с одной стороны приводит к снижению концентрации лекарства в тканях. т.к. только не связанный препарат проходит через мембраны, а с другой стороны, к временной потере фармакологической активности лекарства, т.к. вещество. находящееся в комплексе с белком. не проявляет своего специфического действия;

гематоэнцефалический или плацентарный барьеры – наличие данных барьеров затрудняет доставку лекарственных веществ;

депонирование – зависит от физико–химических свойств лекарственного вещества. Наиболее активно депонируются жирорастворимые лекарства в жировой клетчатке. Депонированное вещество неактивно;

накопление лекарственного вещества в месте действия. Происходит различными путями. Примером является транспорт лейкоцитами в очаг бактериального воспаления антибиотиков-макролидов.

1.6.Выведение (экскреция) лекарственных средств

иих метаболитов из организма

Влитературе термины «элиминация» и «экскреция» употребляют как синонимы. Однако, элиминация – это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Основной путь экскреции лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через лёгкие

(Таблица 1.6.1.).

12

Таблица 1.6.1.

Пути выведения лекарственных средств

	Орган вы-	Особенности пути выведения лекарств
	ведения
		Основной путь выведения. Этим путем выводятся все водорас-
		творимые соединения и большая часть жирорастворимых ве-
		ществ, после их биотрансформации в печени. Лекарственные ве-
		щества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и ка-
	Почки	нальцевой секреции. На экскрецию почками слабых кислот и ос-
		нований влияет pH мочи. Слабые кислоты быстрее выводятся при
		щелочной реакции мочи, а основания – при кислой. Почечная не-
		достаточность приводит к снижению клубочковой фильтрации и
		нарушению выведения лекарственных веществ, что вызывает по-
		вышение их концентрации в моче.
		Ряд препаратов (тетрациклины, жирорастворимые сердечные гли-
		козиды) в виде метаболитов или в неизмененном виде связывают-
	Печень	ся с желчными кислотами и вместе с желчью попадают в двена-
		дцатиперстную кишку. В дальнейшем эти комплексы выводятся
		из организма с калом.
		Этим путем выводятся газообразные и летучие вещества: средст-
	Лёгкие	ва для ингаляционного наркоза, камфара, растительные эфиры и
		др
	Молочные	Почти любой лекарственный препарат, назначенный кормящей
	железы	матери будет попадать в грудное молоко, однако, в большинстве
	(грудное	случаев общее количество препарата, содержащегося в молоке,
	молоко)	редко превышает 1% от суточной дозы, введенной матери.
		Отдельные препараты выделяются слюнными (иодиды), слезны-
	Прочие	ми (рифампицин), потовыми (бромиды), желудочными (алкалои-
		ды) и кишечными (органические кислоты) железами.

Период полувыведения лекарства (Т ½) – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек, период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств, в таких ситуациях, ведет к их накоплению. Коротким считается период полувыведения, составляющий 4-8 часов, длительным – 24 часа и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как у дигоксина – 36 часов), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней.

2. ФАРМАКОДИНАМИКА

Это раздел общей фармакологии, изучающий действие лекарственных веществ на организм человека.

13

Механизм действия лекарственных веществ или первичная фармакологическая реакция – это взаимодействие лекарства с молекулой-мишенью в организме, приводящий к запуску фармакологических реакций результатом которых будет изменение внутриклеточной и тканевой активности.

2.1. Основные понятия фармакодинамики

Данный раздел освещает основные понятия фармакодинамики и дает их основную характеристику.

1.Препараты, вызывающие активацию рецепторов, называются аго-

нистами.

2.Препараты, блокирующие рецепторы – антагонистами. Другими словами, агонист – это лекарственное вещество, имеющее сродство к рецептору и внутреннюю активность. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (т.е. имеет сродство), но при этом не способно вызывать фармакологический эффект (т.е. не имеет внутренней активности), то оно вызывает блокаду рецептора, препятствует действию агониста, и называется антагонистом (т.е. есть сродство, но нет внутренней активности).

3.Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору, то оно называется миметиком (например, адреномиметик).

4.Лекарственные вещества препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором называется блокатором (например, адреноблокатор) или литиком.

2.2. Виды взаимодействия лекарственных средств

Существует несколько видов взаимодействия лекарственных средств друг с другом. Мы рассмотри м основные из них.

1.Взаимодействие лекарств может протекать по типу синергизма и антагонизма.

Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта одноправлено, то такое взаимодействие называется синергизмом («син» - вместе, «ерго» - работать). Синергизм сопровождается усилением конечного эффекта.

Выделяют два варианта синергизма:

1.Суммация – эффекты при этом совпадают по типу простой суммы (например, взаимодействие анальгина и аспирина).

2.Потенцирование – при нем конечный эффект превышает сумму эффектов действующих веществ (например, антибиотики, сульфаниламидные препараты).

Антагонизм – это способность одного вещества уменьшать эффект друго-

го.

Антагонизм выделяют:

-физический (при одновременном назначении любого препарата с активированным углем происходит его адсорбция и эффект снижается)

-химический (при взаимодействии кислот и щелочей происходит реакция нейтрализации)

14

-физиологический (связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов)

2. Выделяют фармакологическое и фармацевтическое взаимодействия лекарственных средств.

Фармацевтическое взаимодействие – связано с несовместимостью ле-

карств в процессе их изготовления, хранения или при смешивании в одном шприце.

Примеры:

-нельзя смешивать кислоты и щелочи в одном шприце

-нельзя смешивать в одном шприце витамины группы В, т.к. они выпадают в осадок.

Фармакологическое взаимодействие – связано с изменениями фармакоки-

нетики и фармакодинамики лекарств, которое происходит внутри организма. О фармакокинетическом взаимодействии говорят, когда лекарственные

препараты взаимодействуют друг с другом на любом этапе прохождения через организм, т.е. при введении, при распределении на этапах биотрансформации и выведении.

Примеры:

1. При введении (всасывании):

-при одновременном назначении лекарственных средств с активированным углём эффект других препаратов снижается

-препараты железа плохо всасывается в присутствии антацидов (препараты, понижающие кислотность).

2. При распределении:

-одновременное назначение препаратов, сильно связывающихся с альбуминами крови приведет к усилению их эффектов, вплоть до токсических проявлений.

3. При биотрансформации:

-фенобарбитал активирует ферменты печени, поэтому быстрее выводятся из организма все лекарственные средства метаболизирующиеся в печени и эффект снижается (рифампицин – противотуберкулёзный препарат – при одновременном назначении с фенобарбиталом - эффект снижается).

4. При выведении:

-при лечении сульфаниламидными препаратами рекомендуется всегда обильное щелочное питьё, поскольку в кислой среде сульфаниламидные препараты выпадают в осадок, могут образовываться камни в почках.

2.3. Виды действия лекарственных средств

Выделяют несколько видов действия лекарственных средств на организм человека (Таблица 2.3.1.).

Таблица 2.3.1.

Виды действия лекарственных средств

Местное

Действие вещества, возникающее на месте его приложения (местные анестетики, прижигающие средства)

15

		Реализация рефлекса, возникающего благодаря воздейст-
	Рефлекторное	вию ЛВ на нервные рецепторы на месте введения или после
		всасывания. Рефлекторные влияния могут быть как при ме-
		стном, так и резорбтивном действии.
	Резорбтивное	Действие лекарства, развивающееся при его всасывании.
		Фармакологический эффект ЛВ при терапии конкретного
	Главное	заболевания (эффект на который рассчитывает врач при ле-
		чении).
		Весь перечень фармакологических эффектов ЛС за исклю-
	Побочное	чением главного. Побочное действие может быть желатель-
		ное и нежелательное.
		Действие вещества непосредственно на орган-мишень или
	Прямое	ткань-мишень. Например, сердечные гликозиды усиливают
		силу сердечных сокращений, действую прямо на кардио-
		миоциты.
		Опосредованное влияние на ткань или орган. Например,
	Косвенное	сердечные гликозиды, улучшая гемодинамику, косвенно
		усиливают диурез.
	Центральное	Действие, реализующееся через ЦНС.
	Периферическое	Непосредственное действие вещества на органы и ткани.
	Селективное	Действие ЛВ распространяется только на ограниченную
		группу клеток, отдельный фермент или рецептор.
		Вещество действует на большинство клеток и тканей при-
	Неселективное	близительно одинаково. Например, дезинфицирующие
		средства.

Выделяют 5 различных изменений, которые могут вызывать фармакологические вещества:

1.тонизирование, т.е. повышение функций организма до нормы (применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности)

2.возбуждение, т.е. повышение функций организма выше нормы (применение психостимуляторов)

3.седативное или успокаивающее – это понижение повышенной функций организма до нормы (прием препаратов валерианы при стрессе)

4.угнетение, т.е. снижение функций организма ниже нормы (прием снотворных средств)

5.паралич, т.е. прекращение функций организма (в медицинской практике используются эффекты обратимого паралича - общий наркоз)

2.4. Дозирование лекарственных средств

Выбор оптимальной для конкретного больного дозы лекарственного средства и режима приема – весьма ответственная задача. Для её выполнения необходимо знать принципы дозирования лекарств и их характеристики (Таблица 2.4.1.). Но не менее важно при определении дозы лекарственного средства ори-

16

ентироваться на условия, влияющие на фармакодинамику лекарственных веществ (Схема 2.4.1.).

химическое строение и физико-химические свойства

сочетанное применение лекарств

концентрация ЛВ		особенности организма

повторное введение		факторы внешней среды

Схема 2.4.1. Условия, влияющие на фармакодинамику лекарственных веществ.

Таблица 2.4.1. Дозирование лекарственных средств и характеристика доз

Доза – количество лекарственного вещества, оказывающее необходимое (с точки зрения терапии заболевания) воздействие на организм.

Разовая	Количество лекарственного средства, предназначенного на
	один прием
Суточная	Количество лекарственного средства, которое больной дол-
	жен получить за одни сутки
Курсовая	Количество лекарственного средства за весь период лечения
	Первая доза, превышающая последующие дозы, позволяю-
Ударная	щая быстро создать высокую концентрацию лекарственных
	веществ в организме
Минимальная	Количество лекарственного средства, при котором начинает
	появляться его действие
	Количество лекарственного средства, которое у большинст-
Лечебная (тера-	ва больных (не менее 50%) оказывает необходимое терапев-
певтическая)	тическое действие, не вызывая при этом патологических от-
	клонений в жизнедеятельности организма
Токсическая	Количество лекарственного средства,	которое	вызывает
	опасное для организма эффекты
Смертельная	Количество лекарственного средства,	способное	вызвать
	смерть больного

Опасность передозировки зависит от широты терапевтического действия лекарственного средства, которую определяют в экспериментах на животных. Широта терапевтического действия – это диапазон доз от минимальной терапевтической до максимальной терапевтической (минимальной токсической) доз.

17

2.4.1.Виды фармакотерапии

Взависимости от дозы и условий, влияющих на фармакодинамику лекарственных средств выделяют следующие виды фармакотерапии:

симптоматическая

патогенетическая

заместительная

этиотропная

Медицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза; единственно доступным для наблюдения были внешние, конечные проявления – симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, временно устраняющих тот или иной симптом. Подобные средства получили название симптоматических, а назначение их – симптоматической терапии.

Поскольку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, каждое из которых может стать причиной ряда вторичных патологических симптомов болезни. Стратегической целью патогенетической терапии является подавление механизмов развития болезни.

Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение естественных и синтетических биогенных стимуляторов, возмещающих их дефицит в организме человека. Такую терапию называют заместитель-

ной.

Однако идеалом фармакотерапии является возможность устранения причины заболевания. Хотя медицина вооружена не многими этиотропными лекарственными средствами, роль их в медицине исключительна. Назначение таких лекарственных препаратов называется – этиотропной терапией.

2.5. Виды взаимодействия лекарственных средств

Существует несколько видов взаимодействия лекарственных веществ и средств в организме человека при одновременном приеме двух и более лекарственных препаратов. Мы рассмотрим фармацевтическое (Схема 2.5.1.) и фармакологическое взаимодействия лекарств. Причем фармакологическое взаимодействие лекарств делиться на фармакокинетикое (Таблица 2.5.2.) и фармакодинамическое (Таблица 2.5.3.) взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие

Физико-химическое взаимодействие

приводит к незапланированному изменению агрегатного состояния лекарственного вещества

Химическое

взаимодействие

инактивация лекарственных веществ при их смешивании вне организма или в просвете кишечника

Схема 2.5.1. Сочетанное применение лекарственных средств.

18

Таблица 2.5.2. Фармакокинетическое взаимодействия лекарственных средств

Тип взаимодействия	Его характеристика
	Лекарственное вещество может оказывать влияние на
	всасывание другого лекарства, изменяя pH среды или
	скорость продвижения содержимого в желудке и ки-
	шечнике. Нарушается всасывание в трёх случаях:
При всасывании ле-	- когда препарат связывается или становиться нераство-
	римым под влиянием другого лекарства
карств	- когда происходит образование нерастворимых ком-
	плексов
	- когда лекарственное вещество может изменить ско-
	рость всасывания другого лекарства при парентеральном
	введении.
	Лекарственные вещества могут способствовать или пре-
	пятствовать связыванию с белком-носителем в крови
При транспорте ле-	другого лекарства. Если препарат обладает большим
карств	сродством к альбуминам, то он может вытеснить ранее
	принятое лекарство из комплекса с белком, повысив в
	крови активную концентрацию последнего.
При биотрансфор-	Лекарственные вещества могут ускорять (барбитураты)
	и замедлять (циметидин) скорость окисления других ле-
мации лекарств	карств в печени.
При выведении ле-	Изменение pH мочи лекарственными средствами может
	приводить к снижению или увеличению выведения дру-
карств	гих препаратов.
	Таблица 2.5.3.
Фармакодинамическое взаимодействия лекарственных средств
Тип взаимодействия	Его характеристика
На уровне рецепто-	Одновременное назначение миметиков и блокаторов:
	при отравлении М-холиномиметиками (мухомор) вво-
ров	дятся М-холиноблокаторы (атропин).
На уровне фермен-	При отравлении холиноблокаторами - холиномиметика-
	ми не эффективны, назначают антихолинэстеразные
тов	препарарты
На уровне органов,	Нельзя одновременно назначать препараты разжижаю-
систем органов и	щие мокроту и противокашлевые лекарственные средст-
целого организма	ва, т.к. они блокируют действия друг друга.

Действие лекарственных средств на организм может быть различным в зависимости от определенных факторов (Таблица 2.5.4.).

19

Таблица 2.5.4.

Зависимость действия лекарственных средств от особенностей организма

	Фактор	Характеристика
		Дети. В жизни ребенка выделяется несколько периодов, во
		время которых фармакокинетика и фармакодинамика ле-
		карственных средств имеют свои специфические особенно-
		сти, обусловленные недостаточностью многих ферментных
		систем, функций почек, повышенной проницаемостью ге-
		матоэнцефалического барьера, недоразвитием центральной
		нервной системы: это возрасты до 1 года, от 1 до 3 лет, от 3
	Возраст	до 6 лет. У детей старше 6 лет основные фармакологические
		параметры мало чем отличаются от параметров взрослых.
		Пожилые. У пожилых людей изменения фармакокинетики
		и фармакодинамики связаны со старением органов, замед-
		лением обменных процессов и одновременным развитием
		нескольких заболеваний. У пожилых возрастает частота и
		выраженность побочных эффектов на лекарственные сред-
		ства.
		При использовании большинства лекарственных средств
	Пол	пол не оказывает значительного воздействия на фармакоди-
		намику и фармакокинетику. Исключение составляют поло-
		вые гормоны и их аналоги и антагонисты.
		Фармакогенетика – это раздел фармакологии, изучающий
		влияние генетических факторов на фармакодинамику и
	Наследственность	фармакокинетику лекарственных веществ. Задачи фармако-
		генетики – разработка методов диагностики, коррекции и
		профилактики необычного ответа организма на действие
		лекарств, обусловленного генетическими дефектами.
		2.6. Самоподготовка

Вопросы для самоподготовки

1.Какие процессы являются предметом изучения фармакодинамики: всасывание лекарственных веществ, распределение лекарственных веществ в организме, метаболизм лекарственных веществ, локализация действия лекарственных веществ, фармакологические эффекты, выведение лекарственных веществ из организма, механизмы действия, депонирование лекарственных веществ, виды действия?

2.Какие процессы являются предметом изучения фармакокинетики: всасывание лекарственных веществ, распределение лекарственных веществ в организме, метаболизм лекарственных веществ, локализация действия лекарственных веществ, фармакологические эффекты, выве-

20