1.2.4. Разобщение дыхания и фосфорилирования

Как отмечено выше, два биоэнергетических процесса (биологическое окисление и окислительное фосфорилирование) тесно связаны (сопряжены) друг с другом. Причем генерация АТФ в Комплексе V дыхательной цепи происходит в том случае, если трансмембранный перенос протонов внутрь митохондрии осуществляется по протонпроводящему пути (фактору F₀) АТФ-синтазы. Если же катионы водорода поступают в матрикс, минуя F_0, то макроэрг не синтезируется. Замедление образования АТФ в дыхательной цепи, вызванное снижением ∆μ_Н⁺ без угнетения транспорта восстановительных эквивалентов по дыхательной цепи, получило название разобщение дыхания и фосфорилирования. Вещества, провоцирующие этот процесс, называют разобщителями. В результате энергия ∆μ_Н⁺ не трансформируется в энергию химических связей АТФ, а рассеивается в виде тепла. Так действуют многие вещества: адреналин, тироксин, ряд антибиотиков: валиномицин, нигерицин и др.

Разобщители способны образовать в мембранах митохондрий каналы, проницаемые для некоторых ионов (Н⁺, К⁺, Na⁺) (рис. 13), их называют протоно- или ионофорами.

Рис. 13. Принцип действия ионофоров–каналообразователей

Гидрофобные соединения, свободно перемещающиеся в липидном бислое (например, анионы жирных кислот), обратимо связывают ионы Н⁺. Транспортируя их внутрь митохондрий (рис. 14), способствуют снижению ∆рН-компонента протонного потенциала и, следовательно, ∆μ_Н⁺.

Рис. 14. Роль анионов жирных кислот в транспорте протонов в

митохондрии

Аналогичным образом действуют ионофоры, осуществляющие продвижение в матрикс митохондрий других положительно заряженных ионов металлов. Это приводит к нейтрализации относительного отрицательного заряда в матриксе, к уменьшению ∆ψ - составляющей протонного потенциала и, следовательно, к рассеиванию∆μ_Н⁺ и замедлению синтеза АТФ.

Свойства некоторых ионофоров приведены в таблице 5. Они нарушают барьерную функцию митохондриальных мембран микроорганизмов и угнетают продукцию АТФ, что сопровождается деструкцией клеток, поэтому и используются для лечения ряда инфекционных болезней. Например, 2,4-динитрофенол (нитрофунгин) назначается при грибковых заболеваний кожи. Грамицидин применяется для местной терапии гнойных ран, пролежней, ранений. Однако из-за высокой токсичности его нельзя вводить внутривенно, поскольку он может вызвать аналогичное нарушение проницаемости мембран клеток макроорганизмов (в первую очередь, форменных элементов).

Таблица 5

Краткая характеристика некоторых ионо(протоно)форов

Название ионофора	Тип	Транспортируемый ион
Валиномицин	Переносчик	К^+
2,4-Динитрофенол	Переносчик	Н^+
Карбонилцианид-м- хлорфенилгидразон	Переносчик	Н^+
Моненсин	Переносчик	Na^+
Нигерицин	Переносчик	К^+
Грамицидин	Каналообразователь	Н^+, К^+, Na^+

Амфотерицин - другой каналообразующий ионофор - особенно эффективен в коррекции заболеваний, вызванных патогенными грибками, но при парентеральном поступлении препарата также присутствует риск развития токсических осложнений.

Во внутренней мембране митохондрий клеток бурой жировой ткани и скелетных мышц есть специальные белки-разобщители, которые также способствуют поступлению протонов в матрикс в обход АТФ-синтазы, вызывая разобщение дыхания и фосфорилирования, смещая баланс в этой системе в пользу использования высвободившейся энергии в виде тепловой, что играет важную роль в терморегуляции, способствуя температурному гомеостазу организма.

Синтез АТФ в дыхательной цепи не происходит и в том случае, если нарушена работа переносчиков электронов. Известны ингибиторы транспорта восстановительных эквивалентов по ЭТЦ (рис. 15), также ингибиторы АТФ-синтазного комплекса: антибиотик олигомицин и дициклогексилкарбодиимид.

Рис. 15. Ингибиторы электронотранспортной цепи