27. Что такое прерывистая

(интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?¹

Т. Фриден (T. Frieden)²

Прерывистыми, или интермиттирующими, схемами лечения называют такие, при которых отдельные дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с интервалами длительностью более одного дня, например 1 или 2 раза в неделю.

Первоначально считали, что противотуберкулезные препараты необходимо давать больным ежедневно, чтобы длительно поддерживать ингибирующую кон­центрацию лекарства в организме больного. Однако исследования in vitro ире-зультаты экспериментальных исследований на лабораторных животных показа­ли, что некоторые препараты остаются эффективными даже в том случае, если их концентрация временно падает ниже критического уровня или это вещество полностью исчезает из зоны поражения [1] или из питательной среды [2].

Результаты исследований in vitro показали, что если какое-либо лекарство воздействует на M. tuberculosis в течение некоторого времени, то должно прой­ти несколько дней («период лаг-фазы»), прежде чем бактерии возобновят свою способность размножаться. В табл. 28 приведены данные о продолжительности лаг-фазы после воздействия различных препаратов на M. tuberculosis в течение разного времени.

Лаг-фаза отсутствовала после экспозиции микобактерий с тиоацетазоном. Рост микобактерий возобновлялся немедленно после удаления препарата из питательной среды, несмотря на предшествовавшую экспозицию в течение 24 ч и даже 96 ч. Следовательно, тиоацетазон не пригоден для использования в ин-термиттирующих режимах лечения. Этот вывод был подтвержден результатами экспериментов на животных.

¹ На основе главы в предыдущем издании, написанном К. Томеном.

² Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго-Восточной Азии, Нью-Дели (Индия).

Максимальная продолжительность лаг-фазы у каждого из препаратов раз­личная (см. последний столбик в табл. 28). Это указывает на реальный предел, за которой не должны выходить интервалы между приемами отдельных доз со­ответствующих препаратов. Исследования на животных [4] убедительно пока­зали, что чем более продолжительными будут интервалы между приемами от­дельных доз препарата, тем больше должны быть эти дозы. Это положение справедливо для всех противотуберкулезных препаратов, кроме рифампицина. Таким образом, при использовании больших доз изониазида оптимальным яв-

Таблица 28

Продолжительность лаг-фазы уМ. tuberculosis после временной экспозиции к препаратам³

Концентрация,

Препарат

мг/л

Изониазид	1
Рифампицин	0,2
Пиразинамид	50
Этамбутол	10
Стрептомицин	5
Этионамид	5
Циклосерин	100
Тиоацетазон	10

Продолжительность лаг-фазы (дни) после воздействия препаратами в течение:

6 ч	24 ч
0	6-9
2-3	2-3
5-40^б	40^б
0	4-5
8-10	8-10
0	10
0	4-8
0	0

Источник: пункты 2 и 3 в списке литературы. В зависимости от рН питательной среды.

Рис. 11

Средние основные индексы туберкулезного поражения у морских свинок в зависимости от интервалов приема доз изониазида, этамбутола и рифампицина^а

12 4 8

Интервалы между приемом доз препаратов, дни

Источник: пункт 3 в списке литературы, перепечатано с разрешения.

ляется трехдневный интервал между их приемом; при увеличении интервала до 8 дней результаты лечения будут значительно хуже.

Серии исследований на животных [3] продемонстрировали явное повыше­ние эффективности химиотерапии при прерывистых схемах лечения с приме­нением изониазида, рифампицина и пиразинамида (рис. 11).

Стандартные прерывистые схемы

Хотя результаты экспериментальных исследований нельзя механически пере­носить на людей, полученные данные представлялись достаточно перспек­тивными для их использования в клинической практике. Первые подобные рандомизированные контролируемые исследования были проведены в Цент­ре по исследованию туберкулеза в Ченнае (Индия) [5].

Лечение по стандартной схеме изониазидом в сочетании с ПАСК внутрь 2 раза в сутки сравнивали со схемой прерывистого лечения, в соответствии с которой больные получали 2 раза в неделю по 1 г стрептомицина внутримы­шечно и изониазид перорально в виде одной дозы из расчета 14 мг на 1 кг мас­сы тела. Для получения препаратов по прерывистой схеме больные приходили в центр 2 раза в неделю с интервалами в 3—4 дня. Лечение проводилось под не­посредственным контролем — каждый больной вначале принимал свою дозу изониазида в присутствии медицинского работника (который наблюдал, дей­ствительно ли больной проглотил лекарство), а затем получал инъекцию стреп­томицина. Результаты 12-месячного курса лечения приведены в табл. 29.

Прерывистая схема лечения была весьма успешной и, возможно, даже не­сколько более эффективной, чем лечение с ежедневным приемом лекарств. Те­рапевтический потенциал этой схемы был особенно впечатляющим еще и пото­му, что у большинства больных, включенных в данное исследование, были запу­щенные формы туберкулеза легких с обширными двусторонними кавернами и огромным количеством туберкулезных бактерий в мокроте. Подобный состав больных вообще характерен для пациентов данного региона, направляемых в лечебные учреждения Ченная (в прошлом Мадрас), большинство из них стра­дали тяжелыми формами туберкулеза. Последующее наблюдение показало, что за 2 прошедших года рецидивы процесса были отмечены у 8% больных, полу­чавших противотуберкулезные препараты 2 раза в неделю, и у 12% — с ежеднев­ной схемой химиотерапии. Спустя 4 года эти показатели составили 12 и 15% со­ответственно. У 4 из 5 больных с рецидивами после интермиттирующей терапии обнаруженные микобактерии сохранили чувствительность как к изониазиду, так и к стрептомицину. Это говорит о том, что, если бы лечение начиналось с интен­сивной фазы, чувствительные бактерии, вероятно, были бы уничтожены.

Другое исследование, также проведенное в Ченнае на амбулаторных боль­ных, имело целью изучить возможность увеличения интервалов между при­емом противотуберкулезных препаратов до 1 раза в неделю. Параллельно опре­деляли эффективность лечения по четырем прерывистым схемам, однако для простоты изложения ниже будут рассмотрены результаты только двух из них.

Схему, предусматривающую введение стрептомицина в сочетании с изони-азидом 2 раза в неделю (S2H2), сравнивали со схемой, когда эти же препараты вводили один раз в неделю (S1H1). Дозы препаратов при обеих схемах лечения были одинаковыми: 1,0 г или 0,75 г стрептомицина плюс 15 мг/кг изониазида. Эффективность сниженных доз стрептомицина (0,75 г) изучали потому, что они могли быть вполне достаточными, но менее токсичными (особенно у ос-

Таблица 31

Сравнение результатов лечения стрептомицином с изониазидом 2 раза в неделю (S₂H₂) и 1 раз в неделю (S₁H₁) в зависимости от скорости инактивации изониазида и дозы стрептомицина³

Выздоровление больных спустя 1 год, %

скорость инактивации Схема болезни доза стрептомицина

изониазида

	медленная	быстрая	1,0 г	0,75 г
S2H2 (2 раза в неделю)	91	91	91	92
S1H1 (1 раз в неделю)	82	60	76	62

Источник: пункт 6 в списке литературы.

лабленных и пожилых больных), чем стандартная доза 1,0 г. Результаты 12-ме­сячного курса лечения приведены в табл. 30.

Схема с приемом лекарств 2 раза в неделю вновь оказалась высокоэффек­тивной; результаты при приеме препаратов 1 раз в неделю оказались значитель­но хуже. Тем не менее весьма впечатляющим было то обстоятельство, что не­смотря на тяжесть заболевания абациллирование мокроты было достигнуто у 71% больных [6].

Причины меньшей эффективности схемы химиотерапии с приемом ле­карств 1 раз в неделю были изучены особо. В итоге удалось получить очень ин­тересные и важные данные. Для проведения такого анализа больных разделили на несколько групп в соответствии со скоростью инактивации изониазида и до­зой стрептомицина. Из материалов табл. 31 видно, что на результаты лечения по первой схеме с приемом лекарств 2 раза в неделю не оказывали влияния ни скорость инактивации изониазида, ни снижение дозы стрептомицина на 25%. В противоположность этому при введении лекарств 1 раз в неделю эффектив­ность лечения коррелировала со скоростью инактивации изониазида и в мень­шей степени с уменьшением дозы стрептомицина. Поэтому схему лечения с приемом противотуберкулезных препаратов 2 раза в неделю можно считать приемлемым и эффективным, даже если она проводится без начальной фазы интенсивной терапии.

Скорость инактивации изониазида влияла также на результаты лечения и при других изученных схемах лечения с приемом лекарств 1 раз в неделю. Это показывает, что при увеличении интервалов между приемом отдельных доз до 7 дней такая прерывистая схема лечения подходит к практическим границам своей эффективности.

Опыт, накопленный при изучении интермиттирующих схем химиотерапии без использования рифампицина, позволяет сделать следующие выводы:

• Схема лечения с назначением высоких доз изониазида (14—15 мг/кг) и стрептомицина (0,75—1,0 г) 2 раза в неделю высокоэффективен, как в начальной фазе интенсивной химиотерапии, так и после ее завершения. Эта схема одинаково эффективна у больных с быстрым и медленным ти­пом инактивации изониазида. Такая схема лечения может быть с успехом применена у больных с распространенными формами туберкулеза, а так­же в популяции с высокой частотой быстрых инактиваторов изониазида.

• Схема лечения изониазидом (15 мг/кг) и стрептомицином (1,0 г) 1 раз в неделю, если его назначают через 4 нед проведения ежедневного лече­ния изониазидом и стрептомицином, приближается по своей эффектив­ности к результатам, достигаемым при приеме этих препаратов 2 раза в неделю. Однако прием препаратов 1 раз в неделю оказался недостаточ­но эффективным у больных с быстрой инактивацией изониазида и поэто­му не может быть рекомендован.

Краткосрочные прерывистые схемы

Появление рифампицина и пиразинамида существенно продвинули исследо­вания схем краткосрочной прерывистой химиотерапии. Вначале исследователи сосредоточили внимание на схемах, предусматривающих проведение в первой интенсивной фазе ежедневной (непрерывной) терапии, и переходили на ин-термиттирующий прием препаратов лишь во второй фазе лечения. Риск реци­дивов служил ключевым индикатором эффективности таких схем. Многие из них обеспечивали почти 100% излечение, рецидивы возникали менее чем в 5% случаев. Серии таких исследований показали, что режим прерывистого приема препаратов, назначенный после начальной интенсивной фазы лечения (ее про­должительность могла быть сокращена до 2 нед), оказывается высокоэффек­тивным. При этом предусматривался строго контролируемый прием препара­тов больными (табл. 32).

Высокая эффективность отмечена также и при прерывистых схемах химио­терапии, назначенных с первой фазы лечения (табл. 33). Только пероральный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола предусматри­вался первые 2 мес лечения с последующим переходом на прием только изони-азида и рифампицина в течение еще 4 мес. Эффективность такой последова­тельности была сопоставлена при разных схемах приема препаратов — непре­рывной, частично и полностью интермиттирующих. Отмечено, что полностью прерывистая схема — более удобная и приемлемая для больных и медицинских работников, обеспечивала высокий уровень эффективности и давала малое число рецидивов [ 16]. Такие схемы в настоящее время получили широкое рас­пространение и применяются с хорошими результатами. Столь же высокая эф­фективность отмечена при схемах, предусматривающих непрерывный прием препаратов (в том числе и рифампицина) в течение 2 нед в начальной фазе с по­следующим переходом на 6-месячную вторую фазу с приемом препаратов (включая рифампицин) 2 раза в неделю [ 17]. Однако пропуск одной из доз при­равнивает такую схему химиотерапии во второй фазе к приему препаратов 1 раз

Н - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, S - стрептомицин; цифра перед бук­вами - количество месяцев лечения, цифра в нижнем индексе - число доз в неделю. В настоящее время Специальный административный район Китая. В настоящее время Ченнай.

Этамбутол давали только больным с ранее безуспешным лечением.

в неделю. Подобная схема менее эффективна и к тому же более токсична. По­следняя особенность связана с аллергическим характером побочных реакций на рифампицин, которые значительно чаще возникают при приеме препарата 1 раз в неделю.

Исследование, проведенное в Праге Сотрудничающим центром ВОЗ по хи­миотерапии туберкулеза, было посвящено оптимальной организации сотруд­ничества с пациентами по приему лекарств [25, 26]. Гибкость в организации ле­чения позволила добиться хорошего сотрудничества с больными и обеспечила отличные результаты (эффективность в 99—100% случаев). Каждый пациент выбирал место, где ему было наиболее удобно получать противотуберкулезные препараты. Такими местами могли быть пульмонологическая клиника, кабинет врача, фабричный диспансер, лечебный центр или госпиталь, расположенные по пути пациента на работу. При необходимости патронажные работники посе­щали больных на дому. В районе, где проводилось исследование, имелось так­же и сельское население, транспортные возможности были соответствующими.

Успех исследования в значительной степени определило отличное сотруд­ничество с больными. Оно было достигнуто благодаря тому, что организация лечения была максимально ориентирована на удобство пациента. Именно это облегчило проведение интермиттирующей химиотерапии. Лечение больных ту­беркулезом в прежней Чехословакии было целиком задачей разветвленной се­ти специализированных противотуберкулезных стационарных амбулаторных учреждений. Между тем имело большое значение привлечение неспециализи­рованной лечебной службы. Исследование продемонстрировало, каким обра­зом можно вовлекать службы первичной медико-санитарной помощи в веде­нии больных туберкулезом, снимая тем самым часть нагрузки со специализи­рованных служб.

Литература

1. Canetti G., Grumbach F., Grosset J. Long-term, two-stage chemotherapy of advanced experimental murine tuberculosis with intermittent regimes during the second stage. Tubercle, 1963, 44:236—240.

2. Dickinson J.M., Mitchison D.A. In vitro studies on the choice of drugs for inter­mittent chemotherapy of tuberculosis. Tubercle, 1966, 47: 370—380.

3. Mitchison D.A. Basic mechanisms of chemotherapy. Chest, 1976, 6:771—781.

4. Grumbach F et al. Late results of long-term intermittent chemotherapy of advanced, murine tuberculosis: limits of the murine model. Tubercle, 1967, 48:11—26.

5. A concurrent comparison of intermittent (twice-weekly) isoniazid plus streptomycin and daily isoniazid plus PAS in the domiciliary treatment of pulmonary tuberculo­sis. Bulletin ofthe World Health Organization, 1964, 31:247—271.

6. A controlled comparison of a twice-weekly and three once-weekly regimens in the initial treatment of pulmonary tuberculosis. Bulletin of the World Health

Organization, 1970, 43:143-206.

7. Santha T. et al. Treatment of pulmonary tuberculosis with short-course chemothe- rapy in South India — 5-year follow up. Tubercle, 1989, 70:229—234.

8. Controlled trial of 6-month and 8-month regimens in the treatment of pulmonary tuberculosis: the results up to 24 months. Tubercle, 1979, 60:201—210.

9. A controlled clinical trial of 3- and 5-month regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis in South India. Tuberculosis Research Centre, Madras, and National Tuberculosis Institute, Bangalore. American Review of Respiratory Disease, 1986, 134:27—33.

10. Five-year follow-up of a clinical trial of three 6-month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1988, 137:1339—1342.

11. Snider D.E. et al. Successful intermittent treatment of smear-positive pulmonary tuberculosis in six months. A comparison study in Poland. American Review of Respiratory Disease, 1982, 125:265—267.

12. Assessment of a daily combined preparation of isoniazid, rifampicin, and pyrazi-namide in a controlled trial of three 6-month regimens for smear-positive pul­monary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:707—712.

13. Snider D.E. et al. Supervised six-month treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis using HRZ with or without streptomycin. American Review of Respiratory Disease, 1984, 130:1091—1094.

14. Perriens J. et al. Pulmonary tuberculosis in HIV-infected patients in Zaire. A con­trolled trial of treatment for either 6or12 months. New England Journal of

Medicine, 1995, 332: 779—784.

15. el-Sadr W.M. et al. Evaluation of an intensive intermittent-induction regimen and duration of short-course treatment for human immunodeficiency virus-related pulmonary tuberculosis. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research

on AIDS (CPCRA) and the AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Clinical

Infectious Diseases, 1998, 26:1148—1158.

16. Chaisson R.E. et al. Six-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1996, 154:1034—1038.

17. Cohn D.L. et al. A 62-dose, 6-month therapy for pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. A thrice-weekly, directly observed, and cost-effective regimen. Annals

of Internal Medicine, 1990, 112:407—15.

18. Bechan S. et al. Directly observed therapy for tuberculosis given twice weekly in the work place in urban South Africa. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1997, 91:704—707.

19. Controlled trial of 4 three-times weekly regimens and a daily regimen all given for 6 months for pulmonary tuberculosis. Second report: the results up to 24 months. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Tubercle, 1982, 63:89—98.

20. Controlled trial of 2,4, and 6 months of pyrazinamide in 6-month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assess­ment of a combined preparation of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide. Results at 30 months. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1991, 143:700—706.

18. Balasubramanian R. Fully intermittent six month regimens for pulmonary tuber­culosis in South India. Indian Journal of Tuberculosis, 1991, 38:51—53.

19. Caminero J.A. et al. Evaluation of a directly observed six-month fully intermittent treatment regimen for tuberculosis in patients suspected of poor compliance.

Thorax, 1996, 51:1130—1133.

23. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:40—45.

24. Cao J.P. et al. Two-year follow-up of directly-observed intermittent regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis in China. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:360—364.

25. A comparative study of daily and twice-weekly continuation regimens of tubercu­losis chemotherapy, including a comparison of two durations of sanatorium treat­ment. 1. First report: the results at 12 months. Bulletin of the World Health

Organization, 1971, 45:573—593.

26. Polansky F., Vodrazkova A., Viznerova A. International cooperative tuberculosis chemotherapy studies in Czechoslovakia. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1974, 49:403—408.