51. Какова роль химиотерапии латентной туберкулезной инфекции в программе борьбы с туберкулезом?

М.Е. Вилларино (M.E. Villarino)¹

Лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), или так называемую профилактическую химиотерапию — согласно рекомендациям ВОЗ [1, 2] следу­ет проводить в рамках программы борьбы с туберкулезом следующим группам населения:

• Дети в возрасте до 5 лет, находящиеся в семейном контакте с бактериовыде-лителями по данным бактериоскопии мазков мокроты.

Младенцы и дети младшего возраста, инфицированные микобактериями туберкулеза, подвержены высокому риску быстрого развития болезни. Опасность возникновения угрожающих жизни туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза особенно велика у детей в возрасте до 2 лет [3].

• Лица, инфицированные как микобактериями туберкулеза, так и ВИЧ Вероятность заболевания туберкулезом у лиц, инфицированных только микобактериями туберкулеза, не превышает 10% на протяжении всей жиз­ни. При одновременном инфицировании также и ВИЧ ежегодный риск развития активного туберкулеза возрастает до 6—16%. Развитие туберку­лезного процесса у ВИЧ-инфицированных лиц существенно ускоряет раз­витие иммунодефицита, а результаты лечения определяются как степенью подавления иммунитета, так и адекватной противотуберкулезной химио­терапией, проводимой под непосредственным наблюдением [4].

¹ Руководитель Секции диагностических и терапевтических исследований Отделения ис­следований и оценки Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилак­тики ВИЧ-инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Ат­ланта (США).

Лечение ЛТБИ у названных категорий населения высокого риска способно снизить опасность развития активного туберкулеза, увеличить продолжитель­ность жизни и уменьшить общие затраты на медицинское обслуживание. Од­нако подобная тактика не в состоянии заметно повлиять на показатели забо­леваемости туберкулезом среди населения в целом (см. главу 52 «Каково эпидемиологическое значение химиотерапии латентной туберкулезной ин­фекции?»). Программа лечения ЛТБИ сопряжена с немалыми расходами, трудна при ее выполнении в значительном масштабе, а также сопряжена с ри­ском развития токсических лекарственных реакций. Кроме того, проведение химиотерапии по поводу ЛТБИ у пациента с нераспознанным активным ту­беркулезом может причинить вред из-за развития лекарственной устойчивос-

ти в результате назначения схемы лечения, неадекватной для активной формы заболевания.

До принятия решения о включении химиотерапии ЛТБИ в общую програм­му борьбы с туберкулезом необходимо учесть следующие факторы, способные ограничить применимость и эффективность этого метода:

• гепатотоксичность (увеличивается с возрастом пациента, усиливается при одновременном приеме других средств, особенно алкоголя; весьма редко отмечается у детей);

• отсутствие сотрудничества и приверженности (основной фактор ограни­чения эффективности химиотерапии ЛТБИ);

• лекарственная устойчивость (схема химиотерапии ЛТБИ может быть без­результатной при инфицировании лекарственно-устойчивыми штамма­ми микобактерий туберкулеза);

• технические проблемы при выполнении (необходимость проведения внутрикожных туберкулиновых тестов, добровольное консультирование ВИЧ-инфицированных, программы тестирования и др.);

• трудности и затраты на исключение активного туберкулезного процесса, риск провоцирования лекарственной устойчивости при ошибочном ис­ключении активного туберкулеза;

• затраты сами по себе.

Во многих индустриально развитых странах, где заболеваемость туберкуле­зом упала до рекордно низкого уровня, доминирует представление о том, что большинство новых случаев заболевания туберкулезом отмечаются у лиц, ин­фицированных туберкулезом в отдаленном прошлом и удерживавших эту ин­фекцию многие годы, прежде чем развился активный процесс. Эффективное выявление и лечение больных активным туберкулезом естественно является главной целью всех программ борьбы с туберкулезом. Однако одно это на­правление борьбы не в состоянии предотвратить появление новых случаев за­болевания, возникающих улиц, инфицированных туберкулезом много лет то­му назад. Поэтому в странах с низкой распространенностью туберкулезной инфекции профилактическая химиотерапия лиц с ЛТБИ и с повышенным ри­ском развития туберкулеза становится важным компонентом программ борь­бы с туберкулезом.

Схема, предусматривающая назначение изониазида в течение 6—12 мес, за­нимала ведущее место в лечении ЛТБИ на протяжении последних 30 лет. Од­нако применимость этого препарата в данной ситуации ограничивается в свя­зи с возможной его токсичностью и преимущественно из-за недостаточного сотрудничества пациентов, обусловленного необходимостью длительного ле­чения. Соответственно повысился интерес к разработке укороченных и аль­тернативных изониазиду схем химиотерапии ЛТБИ. В последнее время было проведено несколько исследований по краткосрочной химиотерапии ЛТБИ у ВИЧ-инфицированных лиц [5].

Выявление лиц с ЛТБИ является предпосылкой для создания программы их лечения, столь же необходимы инструкции по выполнению и по интерпрета­ции результатов внутрикожных туберкулиновых тестов. Туберкулиновые тесты показаны только для лиц с наиболее высоким риском заболевания туберкуле­зом и не рекомендованы для лиц с низким уровнем такой опасности. К первой из названных категорий относятся пациенты, недавно инфицированные мико-бактериями туберкулеза, а также лица с явными клиническими предпосылками перехода ЛТБИ в активное заболевание [5]. Проведение туберкулиновых тес­тов, помимо массовых обследований населения на риск инфицирования тубер­кулезом, показано только той категории лиц, у которой при подтверждении факта инфицированности туберкулезом будет проведена химиотерапия ЛТБИ. Таким образом, за исключением массовых обследований, решение о про­ведении туберкулиновых тестов является решением проводить химиотерапию ЛТБИ, вне зависимости от возраста пациента.

Многие клинические руководства используют рейтинговую систему для градации степени значимости рекомендаций (А, В и С), а также качество вспо­могательных данных (I, II и III), как это показано в табл. 52. Предложено четы­ре схемы химиотерапии ЛТБИ у взрослых. Лечение ЛТБИ у детей проводят по единственной рекомендованной схеме, предусматривающей назначение одно­го изониазида в течение 6—12 мес.

Проспективные рандомизированные исследования, проведенные у ВИЧ-от­рицательных пациентов, показали преимущество 12-месячных курсов профи­лактической химиотерапии по сравнению с 6-месячными. Однако во многих странах предпочитают проводить 9-месячные курсы профилактической химио­терапии изониазидом. Анализ подгрупп в ряде исследований показал, что мак­симальный эффект подобного лечения достигается через 9 месяцев лечения, а удлинение его до 12 месяцев дает весьма незначительное дополнительное пре­имущество [6]. По сравнению с плацебо обе схемы (6-месячная и 12-месячная) оказались высокоэффективными у ВИЧ-инфицированных пациентов, однако эти схемы не сопоставлялись между собой в условиях рандомизированного ис­следования. Лечение ЛТБИ предпочтительнее проводить 9-месячными курсами изониазида, тем не менее и 6-месячные курсы обеспечивают достаточную защи­ту как у ВИЧ-отрицательных, так и у ВИЧ-положительных пациентов. В неко­торых ситуациях 6-месячные курсы профилактической химиотерапии могут быть предпочтительнее 9-месячных, в силу их меньшей стоимости. Программы борьбы с туберкулезом или провайдеры, исходя из местных условий, могут пред­почесть 6-месячные курсы назначения изониазида, отказавшись от 9-месячных. Обе эти схемы могут быть прерывистыми (2 раза в неделю).

Проспективное рандомизированное исследование по 2-месячной ежеднев­ной химиотерапии ЛТБИ рифампицином и пиразинамидом было проведено у ВИЧ-инфицированных лиц. Оно показало, что данный 2-месячный режим столь же безопасен и эффективен, как и назначение изониазида в течение 12 мес [7]. Однако весьма выраженные гепатотоксические реакции были отме­чены при попытках лечения ЛТБИ этими двумя препаратами [8]. Назначение рифампицина и пиразинамида 2 раза в неделю в течение 2 или 3 мес может быть удачным выбором, если применение альтернативных схем оказалось не­возможным. Прерывистая схема химиотерапии требует обязательного непо­средственного наблюдения. Некоторые эксперты считают возможным прово­

дить 2-месячные курсы лечения рифампицином и пиразинамидом непрерыв­ным методом, непосредственно контролируя прием пяти доз в неделю и остав­ляя прием остальных двух доз на ответственности пациента. Если назначение рифампицина невозможно (например, при одновременном лечении ВИЧ-ин­фицированных больных ингибиторами протеаз), то вместо него можно назна­чить рифабутин [9]. Рекомендации лечить ЛТБИ ежедневным назначением рифампицина в течение 4 мес были даны на основании положительных ре­зультатов проспективных рандомизированных исследований у туберкулин-положительных больных силикозом, а также при нерандомизированном ис­следовании у лиц, контактировавших с больными, выделявшими устойчивые кизониазиду микобактерии туберкулеза [10, 11]. Использование рифампици-на может оказаться особенно полезным при непереносимости изониазида и пиразинамида.

Перед началом химиотерапии по поводу ЛТБИ необходимо исключить воз­можность активного туберкулезного процесса. С этой целью используются дан­ные анамнеза, физикального обследования и рентгенографии, а также при воз­можности и бактериологических исследований. ВОЗ рекомендует использовать следующий алгоритм при решении вопроса о проведении химиотерапии детям, находящимся в контакте с больными активным туберкулезом (табл. 53) [12].

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки является обяза­тельным при решении вопроса о назначении профилактической химиотерапии лицам, находящимся в контакте с больными, выделяющими микобактерии по данным бактериоскопии мазков мокроты. Цель этого исследования, имеюще­го особое значение в странах со значительной распространенностью туберкуле­за, состоит в исключении активного туберкулезного процесса. Рентгенография перед назначением профилактической химиотерапии необходима также у всех ВИЧ-инфицированных. Эта категория пациентов должна привлекать особен­ное внимание при наличии легочных жалоб (кашель, лихорадка). В подобных ситуациях перед началом лечения ЛТБИ показано тщательное исследование, включая бактериологическое. Дети с подозрительными на туберкулез симпто­мами (кашель, температура, вялость) также должны предварительно проходить рентгенологическое исследование. Если же оно недоступно, то лечение по по­воду ЛТБИ следует назначать вне зависимости от наличия клинической симп­томатики. Схема химиотерапии, рекомендованная для ВИЧ-отрицательных женщин в период беременности, состоит в назначении изониазида ежедневно или 2 раза в неделю в течение 9 или 6 мес. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения активного туберкулеза следует прово­дить даже в I триместре беременности, предохраняя плод соответствующим об-

Таблица 53

Тактика ведения детей, контактировавших с взрослыми больными туберкулезом с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты

У ребенка имеются Врач обнаруживает Должен быть проведен полный курс симптомы туберкулез у ребенка противотуберкулезной химиотерапии

туберкулеза

Если: И: Тогда:

Симптомы туберкулеза у ребенка отсутствуют

Проведение туберкулиновых тестов недоступно

Проведение туберкулиновых тестов возможно

Ребенку следует начать химиотерапию по поводу ЛТБИ

Ребенок должен провести химиотерапию по поводу ЛТБИ в течение 3 мес, после чего необходимо произвести туберкулиновые тесты

Если:

Тогда:

Туберкулиновые тесты

положительные

Продолжить лече­ние ЛТБИ по полно­му курсу (6-12 мес изониазидом по 5 мг/кг)

Туберкулиновые тесты

отрицательные

Прекратить лечение ЛТБИ и провести вакцинацию БЦЖ (если она не проводилась ранее)

разом. Риск прогрессирования ЛТБИ с развитием активного заболевания на­иболее велик у ВИЧ-инфицированных женщин и у женщин, недавно инфици­рованных микобактериями туберкулеза. Профилактическую химиотерапию у таких пациенток следует начинать незамедлительно вне зависимости от сро­ка беременности. Если же вероятность прогрессирования инфекции невелика, то некоторые эксперты рекомендуют отложить начало профилактической хи­миотерапии на послеродовой период.

Проведение основных лабораторных исследований обычно не обязательно для всех пациентов, начинающих химиотерапию по поводу ЛТБИ. Исходные показатели функции печени (трансаминазы AST (SGOT) или ALT (SGPT) и би­лирубин) определяют у пациентов с симптоматикой патологии печени. Более широкое лабораторное исследование показано у особых контингентов пациен­тов. К ним причисляют ВИЧ-инфицированных, женщин в период беременно­сти и в первые 3 мес после родов, алкоголиков и лиц с подозрением на хрони­ческий гепатит. Лица пожилого возраста не относятся к группе повышенного риска развития патологии печени. Острый гепатит и серьезные нарушения со стороны печени являются относительным противопоказанием для химиотера­пии. Обычный лабораторный мониторинг в процессе химиотерапии ЛТБИ по­казан в отношении пациентов с повышением уровня печеночных ферментов и наличием других факторов риска поражения печени. Пациенты должны быть предупреждены о возможностях побочного действия лекарств. Им советуют прекращать химиотерапию и обращаться за медицинской помощью при пер­вых признаках побочных реакций. Следует проводить опрос больных и мони­торинг для выявления признаков желтухи.

Практическая значимость химиотерапии ЛТБИ представляется сомнитель­ной в странах с высокой и увеличивающейся заболеваемостью туберкулезом. Естественно, что в подобной обстановке лечение ЛТБИ не является приоритет­ной задачей противотуберкулезных программ. Ведущее значение в стратегии борьбы с этим заболеванием приобретает минимизация риска распространения туберкулеза путем раннего выявления и эффективного лечения больных актив­ными формами туберкулеза. Избирательные программы химиотерапии ЛТБИ могут быть применимы и успешны в некоторых странах с удовлетворительным уровнем жизни, но они всегда останутся менее приоритетными, чем успешные программы лечения больных туберкулезом. В странах с недостаточными ресур­сами и высокой распространенностью туберкулеза программы химиотерапии ЛТБИ останутся на втором плане в системе борьбы с туберкулезом. Этот метод должен быть резервирован как один из способов профилактики туберкулеза у отдельных лиц или у групп населения, подверженных наиболее высокому ри­ску развития активного туберкулезного процесса. Так, в странах, подверженных эпидемии ВИЧ-инфекции, химиотерапия ЛТБИ обеспечивает существенные преимущества для отдельных лиц. Теоретически стратегия химиотерапии ЛТБИ при широком ее проведении способна снизить заболеваемость туберкулезом и облегчить отрицательное воздействие ВИЧ-инфекции на эпидемиологичес­кие показатели туберкулеза. Однако добиться этого с ее помощью весьма труд­но или совсем невозможно при существующих программных установках. Глав­

ная цель при современной реально существующей ситуации состоит в быстром выявлении, срочном и полноценном лечении больных, выделяющих микобак-терии туберкулеза по данным бактериоскопии мазков мокроты.

Литература

1. Harries AD et al. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, World Health Organization, 1996 (document WHO/TB/96.220).

2. Preventive therapy against tuberculosis in people living with HIV. Policy statement. Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:385—400.

3. Starke JR, Jacobs RF, Jereb JA. Resurgence of tuberculosis in children. Journal of Pediatrics, 1992, 120:839—855.

4. Shafer RW et al. Predictors of survival in HIV-infected tuberculosis patients. AIDS, 1996, 10:269—272.

5. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:1—51.

6. Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? International Journal of Tuberculosis and Lung

Disease, 1999, 3:847—850.

7. Gordin F et al. Rifampin and pyrazinamide vs isoniazid for prevention of tubercu­losis in HIV-infected persons. An international randomized trial. Journal of the American Medical Association, 2000, 283:1445—1450.

8. Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC recommendations. United States, 2001. Morbidity and Mortality Weekly Report,

2001; 50:733—735.

9. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and pre- vention of tuberculosis in HIV-infected persons taking protease inhibitors or non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185—189.

10. A double-blind placebo controlled trial of three antituberculosis chemoprophylax-is regimens in patients with silicosis in Hong Kong. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Center, Madras/British Medical Research Council. American Review of Respiratory Disease, 1992, 145:36—41.

11. Villarino ME et al. Rifampin preventive therapy for tuberculosis infection: experi­ence with 157 adolescents. American Journal of Respiratory and Critical Care

Medicine, 1997, 155: 1735—1738.

12. Managing tuberculosis at district level: administering treatment. Geneva, World Health Organization, 1994 (WHO/TB/96.211:AT3119).