50. Какие имеются резервные схемы химиотерапии и каково их место в программах борьбы с туберкулезом?1

М. Эспинал (M. Espinal)²

Резервные схемы используют в тех случаях, когда лечение по стандартным схе­мам не дало положительных результатов из-за приобретения возбудителем ле­карственной устойчивости (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к ле­карственным препаратам?»). Поскольку такая лекарственная устойчивость является следствием неадекватной первичной химиотерапии, необходимость проведения повторного курса лечения резервными препаратами можно пред­упредить. Без хорошей организационной работы, такой, как предложенная стратегия DOTS (см. главу 55 «Что такое DOTS?») и без знаний особенностей проведения резервных схем лечения шансы на получение удовлетворительных результатов будут очень невелики. Правильность данных положений подтвер­дилась даже в условиях достаточного количества ресурсов, когда неэффектив­ная организация стала причиной роста как туберкулеза, так и лекарственной устойчивости [1].

Проведение противотуберкулезной химиотерапии препаратами резервного ряда может нанести непереносимый урон бюджету, особенно в странах с огра­ниченными финансовыми ресурсами и возможностями медицинской службы, дефицитом кадров, где на нужды здравоохранения правительство ежегодно вы­деляет менее 1 долл. США на человека. Представляется нецелесообразным в любой стране направлять ресурсы на проведение повторных курсов лечения резервными препаратами в то время, когда значительная часть новых больных, выделяющих микобактерии туберкулеза, остаются нелеченными или же неэф­фективно леченными, а мощный потенциал адекватного первичного лечения препаратами первого ряда по методу краткосрочной химиотерапии не исчер­пан [2]. Высокая потребность в препаратах резервного ряда отражает неадек­ватность проведения краткосрочной химиотерапии. Подобная неадекватность может очень быстро привести к возникновению порочного круга, представлен­ного на рис. 17.

Плохая организация первичной терапии

Дефицит ресурсов

Неудачи лечения

Повторное лечение по резервным схемам. Необходимость дополнительного персонала и средств

Организация повторных курсов лечения

Лечение больных, у которых возбудители устойчивы к стандартным противоту­беркулезным препаратам, или пациентов с плохой переносимостью этих ле­карств может представлять большие сложности. Эти трудности связаны как с самими резервными препаратами, так и в еще большей степени с отношени­ем медицинских работников к данной проблеме.

Резервные препараты, за немногими исключениями, не обладают высокой эффективностью. Сравнительно часто они вызывают токсические реакции, которые не просто неприятны, но нередко даже опасны для больных. Появле­ние таких реакций приводит к необходимости уменьшить дозу лекарства, в ре­зультате чего эффективность лечения снижается. Кроме того, резервные пре­параты дороги, а многие из них неустойчивы в условиях тропического клима­та. Прерывистые схемы терапии обычно невозможны, и некоторые резервные препараты приходится принимать несколько раз в день, что еще более услож­няет их назначение.

Значительная часть больных лекарственно-устойчивыми формами туберку­леза относятся к группам, с которыми трудно прийти к соглашению в процессе лечения. Нередко это алкоголики и наркоманы, преступники и бездомные. Не­обходимы особые усилия, чтобы убедить таких больных полностью завершить долгий и трудный режим лечения. По этим причинам многие специалисты на­стаивают, чтобы лечение резервными препаратами начиналось в стационарных условиях, так как необходим тщательный контроль для своевременного выяв­ления побочных реакций и для обеспечения регулярности приема лекарств. Только после того как удалось убедиться в хорошей переносимости лечения и в полном понимании больным его необходимости, можно переходить на ам­булаторную химиотерапию. Однако обычно этим больным не нравится боль­ничная дисциплина, и они самовольно покидают стационары. Таким образом, нужны чрезвычайные усилия, чтобы убедить этих больных в необходимости продолжения лечения, которое, несмотря на все неудобства и дискомфорт, яв­ляется последним барьером между больным и смертью. Если медицинские ра­ботники убеждены в этом, они могут добиться со стороны больного понимания и взаимодействия. Однако даже в этом случае необходимо, чтобы добросовест­ные работники здравоохранения обязательно контролировали проглатывание больным каждой дозы лекарств.

В связи с высокоспециализированными контрольными биохимическими и микробиологическими исследованиями, необходимыми при проведении лечения резервными препаратами, организация повторного курса лечения резервными лекарственными средствами — сложный процесс, требующий выполнения специальных мероприятий. Этот процесс требует больших уси­лий и затрат времени со стороны персонала, значительного числа больнич­ных коек и финансовых ресурсов. Сведения о стоимости лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью в странах с ограниченными возможностями весьма скудны. В США полные затраты на лечение одного та­кого больного, по оценкам, составляют до 100 000 долл. США [3]. Обнадежи­вают признаки появления на практике резервных схем химиотерапии в усло­виях тщательно отобранной программы [4]. При ограниченности ресурсов может сохраняться возможность существенно ограничить сроки госпитализа­ции, что дает ряд преимуществ, как для пациента, так и для системы здравоо­хранения. ВОЗ и несколько сотрудничающих с ней организаций испытали новую стратегию ведения больных туберкулезом с множественной лекар­ственной устойчивостью в странах с низким и средним достатком. Препараты резервного ряда назначались по принципам стратегии DOTS, и максимально использовалось амбулаторное лечение. Цель исследования состояла в оценке выполнимости, стоимости и эффективности использования таких препара­тов, назначаемых под обязательным контролем национальных программ борьбы с туберкулезом [5]. Подобная инициатива не может считаться допус­тимой в территориях, где не в полном объеме установлен эффективный кон­троль за лечением туберкулеза, т. е. не внедрена стратегия DOTS.

Схемы повторной химиотерапии больных при лекарственной устойчивости микобактерий к стандартным противотуберкулезным препаратам

Назначение резервных схем химиотерапии должно проводиться со строгим со­блюдением определенных принципов. Следует использовать лекарственные препараты, никогда ранее не принимавшиеся пациентом, так как в противном случае их назначение не принесет успеха. Первоначальная схема химиотерапии должна включать не менее трех противотуберкулезных препаратов, к которым, вероятно, сохранена чувствительность возбудителя. Такие препараты не следу­ет держать в резерве, так как следует назначить наиболее действенную комби­нацию лекарственных средств. Стандартные схемы резервной химиотерапии следует назначать в тех случаях, когда нет возможности установить характер ле­карственной устойчивости возбудителя, а имеющиеся ресурсы ограничены [6]. Очень важно учитывать, какие схемы противотуберкулезной химиотерапии применялись на предыдущем этапе лечения, был ли он завершен полностью, осуществлялось ли и было ли продолжительным непосредственное наблюде­ние за приемом препаратов. В любом случае необходимо приложить максимум усилий для получения точных сведений о лекарственной чувствительности у больных, безуспешно леченных препаратами первого ряда по стандартной схеме. Это особенно важно, если первоначальный курс лечения был проведен в условиях строгого контроля за приемом препаратов.

Если все же не удается установить характер лекарственной устойчивости, то следует назначить не менее трех противотуберкулезных препаратов, никог­да ранее не принимавшихся больным. К числу таких препаратов относятся аминогликозиды, этионамид и офлоксацин, а также вводимые в инъекциях антибиотики, например капреомицин, амикацин или канамицин. Любая ре­зервная схема должна быть непрерывной, препараты должны приниматься ежедневно и обязательно под непосредственным наблюдением. Необходим мониторинг результатов лечения по данным бактериоскопии мазков мокроты (при возможности и посева). Пиразинамид и этамбутол можно присоединять как четвертый и пятый из назначенных противотуберкулезных средств. Разви­тие лекарственной устойчивости к этим препаратам менее вероятно, поэтому их можно использовать также у пациентов, ранее принимавших эти препара­ты. Сохраняется возможность замены этамбутола на циклосерин (или ПАСК). Продолжительность интенсивной фазы повторного лечения равна 3—6 мес. Следующая за ней фаза продолжения химиотерапии должна проводиться дву­мя или тремя наиболее действенными и хорошо переносимыми препаратами и продолжаться 15—18 мес.

Если известны результаты лекарственной чувствительности микобактерий, то выбор схемы химиотерапии определяется целым рядом факторов, и прежде всего спектром лекарственной устойчивости выделенных микобактерий тубер­кулеза. Согласно рекомендациям ВОЗ в подобной ситуации следует назначать три или четыре противотуберкулезных препарата внутрь и еще один — в инъек­циях на протяжении 3—6 мес интенсивной фазы химиотерапии. На второй, под­держивающей, фазе лечения нужно назначать внутрь не менее трех эффективных препаратов в течение 15—18 мес. Примеры потенциально эффективных схем по­добного лечения с ежедневным приемом препаратов приведены в табл. 51 [6]. Существуют убедительные свидетельства того, что продолжительное назначение аминогликозидов повышает эффективность лечения [ 7].

Дозировки препаратов и их побочное действие описаны в отдельной главе (см. главу 23 «Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотуберкулезных препаратов?»).

Больные, выделяющие микобактерии туберкулеза с множественной лекар­ственной устойчивостью, реагируют на лечение препаратами резервного ряда по-разному. Частота выздоровления больных с хроническими формами тубер­кулеза составляет 56%, а при добавлении хирургических методов лечения увели­чивается до 85% [8]. Представляются убедительными данные о том, что больные с множественной лекарственной устойчивостью, ранее никогда не получавшие противотуберкулезные препараты, лучше поддаются интенсивной химиотера­пии, чем повторно лечащиеся пациенты с аналогичными процессами. Действи-

Таблица 51

Суммарные данные о резервных схемах химиотерапии³

Начальная фаза

Фаза продолжения лечения

Препараты⁶

Ритм и период назначения

Препараты

Ритм и период назначения

Нет сведений

о чувствительности:

KAN^B + ETH + OFL + Z + E

Есть сведения о чувствительности: Устойчивость к H и S: R + КА№ + Z + E

Ежедневно (3-6 мес)

Ежедневно (3 мес)

ETH + OFL + E

(до 18 мес) Ежедневно

Ежедневно

R + E (ETH^r) (до 6 мес)

Устойчивость по меньшей

мере кН и R: Все, кроме

3 или 4 внутрь и 1 - Ежедневно инъекционных

в инъекции (3-6 мес)^д (15-18 мес)

Eжедневно

^а Источник: пункт 5 в списке литературы.

⁶ Н - изониазид, R - рифампицин, Е - этамбутол, Z - пиразинамид, S - стрептомицин, ETH - этионамид, KAN - канамицин, OFL - офлоксацин (дозировки см. главу 23: «Что является лечебным эффектом и что считается токсическим действием противотубер­кулезных препаратов?»).

^в Могут назначаться также амикацин или капреомицин.

^г ETH назначают вместо E, если имеется устойчивость к Н, Е и S.

^д Следует использовать препараты, к которым сохранена чувствительность возбудите­лей. Длительность начальной фазы составляет не менее 3 мес, но может быть продле­на вплоть до исчезновения микобактерий из мазков и посевов мокроты.

тельно, излечение впервые выявленных больных с множественной лекарствен­ной устойчивостью отмечено в 75—96% случаев [9—11]. Однако эти результаты были получены при лечении больных в развитых странах или в условиях интен­сивного клинического, лабораторного и программного обеспечения, а также при строгом соблюдении стандартных схем химиотерапии. Для стран с ограни­ченными ресурсами необходимы данные на программном уровне [ 12]. Задачей для многих стран с ограниченными ресурсами должна стать унификация и воз­можное приспособление, и согласованность стандартных схем химиотерапии со схемами назначения резервных препаратов.

Литература

1. Frieden TR et al. The emergence of drug resistant tuberculosis in New York City. New England Journal of Medicine, 1993, 328:521—526.

2. WHO Expert Committee on Tuberculosis. Ninth report. Geneva, World Health Organization, 1974 (WHO Technical Report Series, No. 552).

1. Mahmoudi A, Iseman MD. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis. Journal American Medical Association, 1993, 270:65—68.

2. Tuberculosis en el Peru - Informe [Tuberculosis in Peru — Report]. Lima, Ministerio de Salud, Programa Nacional de Control de la Tuberculosis, 1999.

3. Guidelines for establishing DOTS-PLUS pilot projects for the management of mul-tidrugresistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva, World Health Organization, 2000 (document WHO/CDS/TB/2000.279).

4. Crofton J et al. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/TB/96.210).

5. Frieden TR et al. A multi-institutional outbreak of highly drug-resistant tubercu­losis: epidemiology and clinical outcomes. Journal of the American Medical Association, 1996, 276:1223—1228.

6. Iseman MD et al. Surgical intervention in the treatment of pulmonary disease caused by Mycobacterium tuberculosis. American Review of Respiratory Disease,

1990, 141:623—625.

9. Telzak EE et al. Multidrug-resistant tuberculosis in patients without HIV infection. New England Journal of Medicine, 1995, 333:907—911.

10. Park SK, Kin LT, Song SD. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pul­monary TB resistant to isoniazid and rifampicin. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2:877—884.

11. Geerligs WA et al. Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000,

4:758—764.

12. Espinal MA et al. Rational "DOTS Plus" for the control of MDR-TB. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3:561—563.