МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

101

1,4-бенздиазепина, изучено влияние их строения на параметры активации процесса.

Выводы о конформации псевдованны 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов в растворах были подтверждены методами ИК спектроскопии и дипольных моментов.

В серии исследований кристаллической и молекулярной структуры 1,2-дигидро-3Н- 1,4-бенздиазепин-2-онов установлено, что все изученные соединения в твёрдой фазе имеют форму лодки. Сопоставления углов поворота плоскости арильного заместителя в положении 5 относительно плоскости бензогруппы с фармакологической активностью 5-арилбенздиазе-

пинонов не привели к обнаружению ″биологически активной″ конформации этих веществ, характеризующейся оптимальным значением этого угла.

Попытка учёта влияния геометрических параметров молекул 1,4-бенздиазепинов на их психотропные свойства была предпринята Хэмором и Мартином. Отклонение формы 7- членного кольца от идеальной конформации лодки описывалось с помощью параметров асимметрии (∆GS), введённых Дьюэксом. Торсионные углы для вычисления значений ∆GS брались из данных рентгеноструктурного анализа. Активность веществ оценивалась величинами эффективных доз (ЭД50) по тесту антагонизма с коразолом. Авторы не нашли удовлетворительной корреляции между величинами и ∆GS и ЭД50 (r = 0,66).

Большинство исследователей изучали геометрию фармакологически активных препаратов. Более логично сравнение различных по свойствам, но близких по строению веществ. В этом случае более вероятно выявить влияние тонких структурно-конформацион- ных различий на активность веществ (величины Кi и ЭД50).

Исходя, из этих соображений, различными методами были изучены структура и свойства 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов формулы:

	R3
	O
	N
R1	R4
	N

R2

Часть соединений ряда – высокоактивных, другая – с низкой активностью Изучались ИК, УФ, фотоэлектронные (ФЭ) спектры, спектры ПМР и масс-спектры

резонансного захвата электронов (РЗЭ).

Данные масс спектров РЗЭ и ФЭ-спектров соединений при различных температурах свидетельствует о том, что в газовой фазе их молекулы существуют в двух неэквивалентных равновесных формах К1 и К2.

102

Анализ молекулярных моделей бенздиазепинонов свидетельствует о возможности существования двух конформаций 7-членного кольца: форма псевдолодки с цисоидной конформацией амидной группы и уплощённая форма с антиклинальной конформацией амидной группы. Важной характеристикой этих конформеров является величина торсионного угла NH-CO.

Первая конформация соответствует известной конформации псевдолодки 1,4- бенздиазепинов. К выводу о существовании 2-й конформации привели результаты упомянутых выше исследований.

Квантово-химические расчёты конформеров методом MNDO с использованием геометрических параметров, известных из рентгено-структурного анализа 1,4-бенздиазе- пинов, подтвердили возможность существования 2-го конформера – как уплощённой формы с антиклинальной конформацией амидной группы. По полной энергии первый и второй конформеры отличаются на 0,5 эВ.

		O	H
N	N H		N
			N
			O
	K	1	K2

Методом ИК спектроскопии позднее были получены подтверждения существования различных конформеров 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов и в растворах. Полученные результаты привели к выводу о том, что активные соединения изученного ряда имеют преимущественную конформацию псевдолодки, а неактивные или слабо активные – уплощённую форму с антиклинальной конформацией амидной группы.

11.4. Лиганды бенздиазепиновых рецепторов – в медицине.

Производные 1,4-бенздиазепина и другие лиганды центральных бенздиазепиновых рецепторов – наиболее часто применяемые в медицине психотропные препараты. Первым 1,4-бенздиазепином, вошедшим в начале 60-х годов ХХ в. в медицинскую практику был хлордиазепоксид. Вскоре появились более эффективные и отличающиеся от хлордиазепоксида по фармакологическому спектру препараты: диазепам, нитразепам, оксазепам, медазепам, клоназепам, алпразолам, зопиклон и др.

Первым советским анксиолитиком был феназепам. Затем был создан «дневной» анксиолитик гидазепам.

NHCH3

N

ClN Cl

C6H5 O

Хлордизепоксид

	H	O
	N
		OH
Cl	N	O2N
	C6H5

Оксазепам

CH	H3C
N	3

H3C	O
N
	N

C6H5

Диазепам

H	O
N
	N
	Cl

Клоназепам

N

N

Br

Cl	N	Cl	N
	C6H5		C6H5

Медазепам Алпразолам

NH2NH

O O

N

Br N

C6H5

Гидазепам

103

H O

N

O2N N

C6H5

Нитразепам

H O N

OH

Cl N

Cl

Лоразепам

H O

N

N

Cl

Феназепам

Лиганды БДР обладают анксиолитическими, противосудорожными, снотворными, седативными и миорелаксантными свойствами, выраженными в различной степени в зависимости от их структуры. Так, противосудорожные свойства наиболее характерны для клоназепама, снотворные – для нитразепама, феназепама и зопиклона, анксиолитические – для лоразепама, феназепама и алпразолама.

104

Медазепам, алпрозолам и гидазепам являются средствами наиболее соответствующим требованиям к селективным препаратам, т.е. имеющими высокие значения терапевтических индексов, измеряемы соотношениями доз, вызывающих побочный (миорелаксантный) и основной (анксиолитический) эффекты.

105

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Медицинская химия интенсивно и успешно развивается. Современные методы исследования структуры конформаций, межмолекулярных взаимодействий, выделения веществ из сложных смесей, свойств эндогенных биологически активных веществ и ксенобиотиков позволили установить многие важнейшие физико-химические аспекты процессов жизнедеятельности.

Установлены механизмы действия многих биологически активных веществ на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Выясняются количественные закономерности связи фармакологических свойств веществ от их структур и конформаций (QSAR), фармакокинетические и фармакодинамические характеристики биологически активных веществ и их метаболитов.

В ряде случаев получена ценная информация, позволяющая «конструировать» молекулы веществ с желательными свойствами.

Расширяются, уточняются и углубляются знания о природе заболеваний. Создаются методы их диагностики, профилактики и лечения.

Комбинаторная химия в сочетании с роботизированным скринингом приобретает важное значение в повышении эффективности разработки новых лекарственных препаратов.

Данные о структуре и конформационных особенностях молекул биологически активных соединений и их мишеней необходимы для установления характера супрамолекулярных комплексов, образующихся при их взаимодействии. В этой области пока ещё имеется много нерешённых проблем и задач. Совершенствование физических и физикохимических методов исследования (рентгеноструктурный анализ, спектроскопия ЯМР и др.), в том числе методов рентгено-структурного изучения некристаллических веществ позволит значительно повысить эффективность решения структурно-конформационных задач.

Методы компьютерной химии, особенно с использованием суперкомпьютеров, несомненно, сыграют важную роль в совершенствовании способов математического описания связи между структурой биологически активных веществ и их свойствами. Однако эти методы должны будут учитывать механизмы взаимодействия веществ и их мишеней.

Повышение селективности биологического действия лекарственных средств будет одной из важных задач медицинской химии.

XXI век по праву называют веком биологии. Ожидается, что генно-инженерные и биотехнологические методы коренным образом изменят подходы к диагностике, профилактике и лечению заболеваний человека и животных. Уже в наши дни ДНКрекомбинантные технологии становятся рутинными методами в исследованиях взаимодействий биологически активных веществ с их мишенями. Дальнейший прогресс

106

физико-химической биологии, как полагают, приводит к формированию, так называемой, обратной фармакологии, задачами которой будут клонирование и экспрессия генов мишеней с последующей их химической и биологической характеристикой. С помощью этих мишеней будет осуществляться роботизированный высокопроизводительный скрининг веществ. Это не только неизмеримо повысит эффективность процесса создания лекарств, но и сведёт к минимуму использования в нём экспериментальных животных.

Методы генной диагностики и терапии уже в настоящее время приобретают всё большее клиническое значение.

Заболевания, связанные с нарушениями генетического аппарата (отсутствие необходимого гена, наличие дефектных генов) диагностируются с помощью соответствующих тест-систем (ДНК-чипов).

Лечение заключается в замещении дефектных генов, их корректировке, экспрессии введенного терапевтического гена, ингибировании сверхактивного или дефектного гена.

107

ЛИТЕРАТУРА

1.Medicinal Chemistry: Principles and Practice (ed. Frank D. King). The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1995, 313 p.

2.A. Burger. J. Med. Chem., 1991, vol. 34, p. 2.

3.P.S. Portoghese. XIV International Symposium an Medicinal Chemistry. Proceedings. F. Awonters (ed.), 1997, c. 409.

4.О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров. Вестн. Моск. ун-та, сер. 2. Химия, 2002, т. 43, № 4, с. 251.

5.В.Г. Граник. Основы медицинской химии. - Вузовская книга, М., 2001, 384 с.

6.М.Д. Машковский. Лекарственные средства. – Т.Т. 1 и 2, изд. Торсинг, Харьков, 1997.; Москва, ООО «Новая волна», 2001, 540 и 608 с.

7.M. Negwer. Organic-Chemical drugs and Their Synonyms. – Vol. I-IV, 7-th edition, Academie Verlag, Berlin, 1994, 3337 p.

8.Действие физиологически активных соединений на биологические мембраны (ред. Л.А. Пирузян, И.Б. Паперная) – Наука, М., 1974.

9.И.В. Комиссаров. Механизмы чувствительности синаптических мембран. - Наукова думка, Киев, 2986, 240 с.

10.М.А. Ландау. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. - Наука, М., 1981, 262 с.

11.П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский. Рецепторы физиологически активных веществ. –

Медицина, М., 1987, 440 с.

12.Ф. Хухо. Нейрохимия. Основы и принципы. – Мир, М., 1990, 284 с.

13.Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств (ред. С.А. Андронати), изд. Наукова думка, Киев, 1988, 255 с.

14.А.В. Богатский, С.А. Андронати, Н.Я Головенко. Транквилизаторы. 1,4-Бенздиазепины и родственные структуры.- Наукова думка, Киев, 1980, 280 с.

15.Н.Я. Головенко. Физико-химическая фармакология. – Астропринт, Одесса, 2004, 720 с.

16.И.А. Кравченко. Фармакогеномика с основами фармакогенетики. – Астропринт,

Одесса, 2005, 143 с.

108

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

1.ПРИНЦИПЫ ИССЛЕДОВАНИЙ В ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

1.1.Кинетика и механизм фармакологической реакции.

1.2.Характер сил, связывающих вещество с рецептором.

1.3.Физико-химические требования к БАВ.

2.СВЯЗЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И АКТИВНОСТЬЮ БАВ

2.1.Эмпирический и направленный пути создания БАВ.

2.2.Биоизостеризм.

2.2.1.Биоизостерные модификации структур БАВ.

2.2.1.1.Одновалентные атомы или группы.

2.2.1.2.Двухвалентные атомы или группы

2.2.1.3.Трёхвалентные атомы или группы.

2.2.1.4.Кольцевые биоизостеры.

2.2.1.5.Заменители карбоксильной группы.

2.2.1.6.Заменители сложно-эфирной группы.

2.2.1.7.Заменители амидной группы.

2.2.1.8.Замена мочевинного и тиомочевинного фрагментов.

2.2.1.9.Перемещение функциональных групп.

3.КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ “СТРУКТУРААКТИВНОСТЬ”

3.1.Липофильность и биологическая активность веществ.

3.2.Кислотно-основные свойства и активность веществ.

3.3.Метод Хэнча.

3.4.Методы Фри-Вилсона и Копецки-Бочека

4.МЕТОДЫ ИСКУССТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА В ВЫЯВЛЕНИИ

СВЯЗИ ″СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ″

4.1.Методы распознавания образов.

4.2.Пространственная структура и активность БАВ.

4.3.Методы 3-D-QSAR.

5.ОСНОВЫ РЕЦЕПТОРОЛОГИИ

5.1.Передача нервного импульса.

5.2.Структура и функции химических синапсов.

5.3.Медиаторы.

109

5.4.Рецепторы.

5.5.Кинетические параметры лиганд-рецепторного взаимодействия.

5.6.Аллостерическая теория.

5.7.Скоростная теория

5.8.Многоцентровое лиганд-рецепторное взаимодействие.

5.9.Теория активации рецепторов.

6.РЕЦЕПТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНА И ИХ ЛИГАНДЫ

7.АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ

7.1.α-Адренорецепторы.

7.2.β-Адренорецепторы.

7.3.Адренергические лекарственные средства.

7.3.1.Антидепрессанты – ингибиторы МАО.

7.3.2.Трициклические антидепрессанты.

7.3.3.Психостимуляторы.

8.ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ

8.1.Агонисты дофаминовых рецепторов.

8.2.Антагонисты дофаминовых рецепторов.

8.3.Гетерогенность дофаминовых рецепторов.

8.5.Конформация дофамина предпочтительная для его взаимодействия с дофаминовыми рецепторами.

8.6.Некоторые особенности связывания лигандов с дофаминовыми рецепторами.

8.7.Дофаминергические лекарственные средства.

9.СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ

9.1.Гетерогенность серотониновых рецепторов.

9.2.5-НТ1А рецепторы.

9.2.1.Гетарил(арил)пиперазины – лиганды 5-НТ1А рецепторов.

9.3.Фармакологические свойства и возможности практического применения лигандов серотониновых рецепторов.

10.РЕЦЕПТОРЫ ГАМК И ИХ ЛИГАНДЫ

10.1.Гетерогенность ГАМК рецепторов

10.2.Структура ГАМКА рецепторов.

10.3.Лиганды ГАМКА рецепторы как лекарственные средства.

10.4.ГАМКВ и ГАМКС рецепторы.

110

11.БЕНЗДИАЗЕПИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ.

11.1.Лиганды бенздиазепиновых рецепторов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЛИТЕРАТУРА