МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

11

1.3. Физико-химические требования к БАВ.

Для того, чтобы вещество поступило к своей мишени и вступило взаимодействие с ней, оно должно отвечать определённым требованиям:

1.Иметь достаточную растворимость;

2.Обладать соответствующей липофильностью (гидрофобностью);

3.Иметь стерическую комплементарность с местом связывания;

4.Обладать способностью к проникновению через гистогематические барьеры;

5.Обладать соответствующей энергией связи с местом связывания.

Требования к растворимости понятны, т.к. необходима определённая концентрация вещества для проявления его активности.

Липофильность оценивается величиной коэффициента распределения в 2-х фазной системе "вода – несмешивающийся с ней органический растворитель (например, н-октанол). Хотя природа клеточных оболочек различна у различных организмов, считается, что в большинстве случаев они имеют частично липоидную структуру (рис.3).

Рис.3. Жидкостно-мозаичная модель биомембраны (Синджера-Николсона): фосфолипидный бислой с плавающими в нём или пронизывающими его белками.

Перенос веществ через биомемраны осуществляется по разным механизмам. Чаще всего вещества переносятся по механизму диффузии, т.е. по градиенту концентрации. При этом способность веществ проникать через мембрану зависит от их липофильности. Другой механизм переноса предполагает наличие специфических переносчиков. Он имеет место при транспорте аминокислот, пуриновых, пиримидиновых оснований и их гликозидов, холина, а также при переносе глюкозы в эритроциты.

Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации и требует

12

энергетических затрат. Так, перенос Na+ и К+, Са2+ и Мg2+ осуществляется c участием К+/Na+ АТФ-азы и Са2+/Mg2+ АТФ-азы, соответственно.

Способность ионизирующихся молекул органических соединений к переносу по градиенту концентрации зависит от степени их ионизации. Неионизированная часть молекул проникает через мембрану по механизму диффузии. Внутри клетки эти молекулы ионизируются. Перенос осуществляется по достижению равенства количества ионизированных молекул внутри и вне клеток.

В некоторых случаях липофильность БАВ важна как фактор, изменяющий поверхностное натяжение среды, что имеет значение для роста микроорганизмов.

Общеизвестна различная биологическая активность стереоизомеров БАВ (роль l-ами- нокислот и d-сахаров в живой природе; значительно большая активность l-адреналина, в сравнении с d-адреналином и т.п.). Например, R(-)-адреналин превосходит по активности S(+)-адреналин в 12-20 раз, а R(-)-изадрин в 800 раз - S(+)-изадрин. Различная биологическая активность стереоизомеров является правилом, а не исключением.

Рецепторы имеют белковую природу. Макромолекулы белков наиболее приспособлены для специфического (включая и стереоспецифическое) связывание лигандов.

D D

A B C C B A

A'	C'	A'	B'	C'
	B'

Рис.4. Взаимодействие l- и d-энантиомеров с активными центрами рецептора (схема).

Другая возможность объяснения стереоспецифичности действия БАВ – стереоспецифичность трансмембранного транспорта веществ через белковые каналы.

Биологически активные вещества поступают из кровотока в клетки различных тканей через кровеносные капилляры. При этом на своём пути они должны преодолевать гистогематические (от греческих слов histo – тканевый и haimа – кровь) барьеры. Гистогематические барьеры – это морфологические самостоятельные структуры, возникшие в ходе эволюции и обеспечивающие межклеточную коммуникацию и защиту организма от

13

вредных для него веществ. Способность веществ проходить через эти структуры зависит от физико-химических свойств веществ, а также от особенностей гистогематических барьеров. Вещества могут проникать через барьер (мембрану) путём простой диффузии по градиенту концентрации – обычно это нейтральные гидрофобные молекулы. Другие вещества переносятся через барьер с помощью веществ – транспортеров. Этот процесс может сопровождаться затратой энергии (активный транспорт) при переносе веществ против градиента концентрации. Перенос анионов происходит через соответствующие поры (анионные каналы).

Энергия связи – определяет возможность взаимодействия БАВ с рецептором.

2. СВЯЗЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И АКТИВНОСТЬЮ БАВ 2.1. Эмпирический и направленный пути создания БАВ.

Большая часть известных лекарственных средств создана в результате эмпирического поиска новых БАВ. Этот путь базируется на более или менее случайных находках ценных БАВ среди природных или синтетических веществ. Путём модификации структуры таких веществ получают их аналоги, изучают свойства, связь “структура-активность”. Выявленные при этом закономерности позволяют планировать рациональные пути поиска перспективных БАВ. Понятно, что этот подход неприемлем в тех случаях, когда неизвестны соответствующие прототипы (соединения – лидеры).

Основами направленного создания БАВ служат данные о молекулярных механизмах развития заболевания. Примером направленного синтеза лекарственных препаратов служит история создания препаратов, снижающих внутриглазное давление.

В середине XIX в. из калабарских			CH3				O			NHCH3
бобов-семян ядовитого ползучего расте-
ния Physostigma venenosum, произра-		N			N		O
стающего в Африке, был выделен алка-
			CH3			CH3
лоид физостигмин (эзерин).						Физостигмин

Это вещество понижает внутриглазное давление и вызывает сужение зрачка (миоз), что обусловило его применение (в виде салицилата) при лечении глаукомы.

Строение физостигмина было установлено лишь в 1925 г. Позднее было выяснено, что фармакологические свойства физостигмина обусловлены блокированием этим веществом ацетилхолинэстеразы. А, как известно, при глаукоме снижается содержание ацетилхолина.

На основе информации о молекулярном механизме действия физостигмина и зависимости между структурой и свойствами блокаторов ацетилхолинэстеразы был

14

осуществлен рациональный синтез новых препаратов – прозерина, пиридостигмина, фосфакола и др.

CH3

CH3

O

N CH3

O

N CH3

O

N

O

+

+

Br

N(CH3)3

CH

SO

-

CH3

3

4

Пиридостигмин бромид

Прозерин (неостигмин)

Возможны такие пути направленного синтеза БАВ:

-синтез веществ, способных определённым образом реагировать с рецептором: агонистов, обратных агонистов, частичных агонистов, частичных обратных агонистов, антагонистов. (Пример: синтез холинолитиков. Холинолитики связывают холинорецепторы, вызывая тем самым снижение числа возбуждаемых холинорецепторов);

-синтез веществ, способных биохимически регулировать образование в организме эндогенных БАВ, если при заболевании этот процесс нарушен. (Пример: синтез веществ, замедляющих или ускоряющих синтез ацетилхолина);

К сожалению, во многих случаях механизмы действия лекарственных средств, как и биохимические нарушения, вызывающие заболевание, не известны.

Основой рационального планирования поиска новых БАВ в таких ситуациях является установление связи между структурой, преимущественной конформацией и активностью веществ, обладающих определённым видом фармакологической активности. Полезную информацию может дать изучение физико-химических свойств веществ, таких как кислотноосновные свойства, дипольные моменты, коэффициенты распределения и др. Сопоставление этих свойств и активности соединений позволяет выявить наиболее существенные из них для проявления соединениями фармакологической активности.

В пределах небольших групп химически родственных соединений порой обнаруживаются простые зависимости. Довольно обычной является закономерность: соединения с очень короткой углеводородной цепью проявляют слабое действие; с удлинением цепи активность увеличивается, достигая максимума при 5-10 атомах углерода; при дальнейшем увеличении длины цепи активность резко падает. Указанная зависимость может быть проиллюстрирована примером связи между бактерицидной активностью замещенных крезолов и числом атомов углерода в алкильном заместителе (рис. 5).

15

коэффициент	300		R
				OH
	200		CH3
Фенольный
	100
	0
										Nc
	0	1	2	3	4	5	6	7	8
Рис.5. Бактерицидное действие алкилкрезолов.

В ряду 5,5-дизамещенных барбитуратов гиптнотическая активность возрастает при увеличении числа углеродных атомов радикалов R1 и R2 (в сумме) от 4 до 8 и затем снижается.

O H R1 N

R2		O
		N
	O	H

R1 = R2 = C2H5 (веронал); R1 = C2H5, R2 = C6H5 (люминал).

Возможности применения таких простейших зависимостей для конструирования молекул новых БАВ обычно весьма ограничены.

Выявление влияния электронных и структурно-конформационных факторов на физиологическую активность позволяет в ряде случаев установить принципиальные соотношения между ними.

Так известно, что циклопентанофенантреновая система не обязательна для молекул веществ, обладающих гормональной активностью, присущей эстрону. И более простые соединения (4-пропенилфенол, стильбестрол и гексестрол) обнаруживают такую же, или даже большую активность.

		O		OH	OH
HO	HO	HO	HO
Эстрон	4-Пропенил-фенол		Стильбестрол		Гексестрол

16

В данном случае сходство соединений не в грубом их подобии, а в электронных и стерических соотношениях.

2.2. Биоизостеризм.

При модификации структуры БАВ с целью изыскания новых перспективных соединений часто используется замещение одного фрагмента молекулы на изостерный ему фрагмент.

Изостеризм – явление, заключающееся в подобии свойств соединений близкой структуры. Изостерны, например, бензол, тиофен и их производные (табл. 1).

				Таблица 1
	Температуры кипения бензола, тиофена и их производных
Соединения	Т. кип., °С	Изостеры		Т. кип., °С
	80		S	84
CH3
	110	S	CH3	113
Cl
	132	S	Cl	130

Первое определение изостеров дали Аллен и Ленгмюр (1919 г.): молекулы изостеричны, если они содержат одинаковое количество атомов, электронов и одинаковое расположение электронов.

Ленгмюр предсказал изостеричность диазометана и кетена, что было подтверждено позднее

	-		..
	+ ..	H
H C=N=N			C=C=O
2	..	2	..

В 1932 г. Эрленмейер предложил следующее определение изостеров: изостеры – это элементы, молекулы или ионы, в которых периферические электронные слои идентичны. Изостеричны элементы, представленные в одной колонке периодической системы элементов

(С и Si, O и S), псевдоатомы с подобными свойствами (Cl CN SCN, циклические структуры с близкими свойствами (бензол, азолы, пиридин, …).

По определению Торнбера, биоизостеры – это группы атомов или молекулы, физическое или химическое подобие которых обусловливает подобные биологические

17

эффекты.

Однако к биоизостерам следует отнести и вещества, являющиеся обратными агонистами. поскольку они взаимодействуют с теми же мишенями, что и агонисты. Примерами таких биоизостеров являются п-аминобензойная кислота и п-аминобензо- сульфамид, глутаминовая кислота и её фосфоновый аналог.

H2NCOOH H2NSO2NH2

HOOCCH CH CH(NH )COOH			O	P-CH	CH CH(NH )P		O
2	2	2	(HO)2	2	2	2	(OH)
								2

Неклассический биоизостеризм. В этом случае изостеры не содержат одинаковое количество атомов, а характеризуются одинаковыми параметрами, важными для проявления БАВ данной серии соответствующей активности. Так, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), изогувацин и тетрагидроизооксазолопиридин (THIP) являются агонистами ГАМК рецепторов и проявляют сходные фармакологические свойства. Константы ионизации этих веществ около 4. Расстояние между основным и кислотным центрами ≈ 5.1Å.

HO O

O

HONH2

N

H

ГАМК Изогувацин

2.2.1. Биоизостерные модификации структур БАВ. 2.2.1.1. Одновалентные атомы или группы.

HO

N O

N

H ТHIP

Атомы галогенов могут быть замещены атомами других галогенов либо электроноакцепторными группировками (CN, CF3, OCHF2, SCHF2 и др.).

H		O	Близкие нейротропные свойства прояв-
N			ляют, например, 7-замещенные 5-фенил-
		R= F, Cl, Br, OCHF
			2
R		N	1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны.
C6H5

2.2.1.2. Двухвалентные атомы или группы.

Известно множество примеров замещения атомов О, S, групп NH, СН2 в молекулах БАВ. Примеры биоизостеров такого типа:

O						H
H5C2						N		X
H3C						N
H3C(CH2)2 O						H
			CH3				X
N
Cl						N
	C6H5

18

Х= О (Этаминaл)

Х= S (Тиопeнтал)

X= O (Диазeпам)

Х= S (Сулазeпам) X = H2 ( Мeдазeпам)

2.2.1.3. Трёхвалентные атомы или группы.

Замещение –СН= на –N= в молекулах БАВ приводит к классическим биоизостерам. Примером такого типа биоизостеров служат 4-диметиламиноантипирин и 4-изо- пропилантипирин.

H C			N(CH	)	H3C		CH(CH3)2
3			3		2
H3C N N			O		H3C N N		O
C		H	5		C6H5
6

4-Димeтиламиноантипирин 4-Изо-пропилантипирин

2.2.1.4. Кольцевые биоизостеры.

Замещение –СН= на –N< или –CH=CH- на –S- в циклах применяется наиболее часто. Примерами кольцевых биоизостеров являются сульфаниламидные препараты норсульфазол, сульфидин и сульфадиазин, антиконвульсанты нирванол и 1-метил-5,5-дифенилоксазолидин- 2-дион, транквилизаторы дезметилдиазепам и бромазепам, стимуляторы роста микроорганизмов никотинамид и амид тиазолкарбоновой кислоты, стимуляторы центральной нервной системы, действующие на дыхательный и сосудодвигательный центры, кордиамин и диэтиламид тиазолкарбоновой кислоты

	H2N				SO2-NHR
					S
	R =		(Cульфидин),
	N				N
					(Норсульфазол)
	N
			(Сульфадиазин),
	N

19

	H5C6	H	H5C6	O
	H5C6	N	H5C6
		N O		N O
	O		O
		H		H
	Нирванол		5,5-Дифeнилоксазолидин-2,4-дион

H O

N

Cl N

C6H5

Дeзмeтилдиазeпам

CONH2

N

Никотинамид (витамин РР)

O

N(C2H5)2

N

Кордиамин

H O

N

Br N

N

Бромазeпам

CONH2

S

N

Амид тиазол-5- карбоновой кислоти

O

S N(C2H5)2 N

Диэтиламид-тиазол-5- карбоновой кислоты

Выбор кольцевого заменителя в некоторых случаях может быть основан на сопоставлении температур кипения ароматических гомо- и гетероциклов. Чем ближе температуры кипения, тем больше шансов на биоизостерную замену одного гетероцикла на другой.

В табл. 2 приведены примеры такого соответствия.

20

Таблица 2 Активность морфолилэтиламиногетероциклических соединений и температуры

кипения соответствующих гетероциклов

			H5C6-Het-NH-CH2-CH2-N		O
№			Т.кип., ºС		ЭД50, мг/кг
соеди	Het		гетероциклов	потенцирование		резерпиновый
нений			H-Het-H		серотонина	птоз*
1			208		3.7	6
	N	N
2	N	N	204-205		6	4.5
		S
3	N		200		6	> 10
	N	N
4	N	N	123-124		> 50	> 100

N

* Резерпиновый птоз – опускание века, вызванное резерпином.

Наблюдаемая связь между температурами кипения гетероциклических соединений и сходством фармакологических свойств биоизостеров, содержащих соответствующие кольца, объясняют планарной структурой гетероциклов и близостью их дипольных моментов.

Современные методы отбора потенциальных биоизостеров основаны на квантовохимических расчётах. Например, проводят сопоставление комплементарности карт поверхностей электростатических потенциалов молекул.

2.2.1.5. Заменители карбоксильной группы.

Карбоксильная группа может быть заменена на функциональные группы, производные от карбоксильной:

CONHOH (гидроксамовые кислоты), CONHCN (ацилцианамиды), CONHSO2R (ацилсульфонамиды)

планарными гетероциклами, обладающими кислотными свойствами (тетразолы, гидроксиизооксазолы и др.):

HO

N N N

O

N N H

Тeтразолил 3-Гидроксиизооксазолил