МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

81

характерны противосудорожные и миорелаксантные свойства. Однако анксиолитическое действие буспирона проявляется постепенно в течение 2-6 недель. Механизм как фармакологических, так и клинических эффектов пока недостаточно ясен.

Согласно одной из последних гипотез в механизм психофармакологического действия вовлечены не только постсинаптические, но и пресинаптические 5-НТ1АR. Данные биологических и электрофизиологических экспериментов свидетельствуют о том, что активация агонистами пресинаптических рецепторов приводит к ингибированию серотониновых нейронов, синтеза и высвобождения серотонина, активации постсинаптических рецепторов – к подавлению синтеза ц-АМФ и активности пирамидных нейронов. Считают, что отсутствие фармакологического эффекта в первые дни применения буспирона обусловлено преобладанием пресинаптического эффекта над постсинаптическим действием.

Создание селективных анксиолитиков, т.е. препаратов, которые можно было бы применять людям для купирования тревоги, страха, панических состояний без снижения умственной и физической работоспособности является весьма актуальной медико-биологи- ческой проблемой. Поэтому открытие особенностей психофармакологического спектра буспирона стимулировало исследования, направленные на получение и изучение новых лигандов 5-НТ1АR, выяснение механизмов их действия, установление связи структура – активность, создание моделей лиганд-рецепторного взаимодействия.

При синтезе буспироноподобных веществ АР чаще всего варьируется структура фрагментов А и D и в некоторых случаях количество метиленовых групп в спейсере С.

R1	N	N		(CH2)		R2
					n
A		B		С D
		AP

В таблицах 10-12 представлены данные, характеризующие влияние заместителей R1, R2 и величины полиметиленовой цепочки (СН2)n на аффинитет производных фталимида, нафталимида и барбитуровых кислот к 5-НТ1А-рецепторам. Максимальный аффинитет к 5-НТ1А-рецепторам проявили соединения 3 и 4 (табл. 10), 4 (табл. 11) и 1 и 2 (табл. 12).

Данные табл. 13 служат подтверждением предположения о том, что имидный или амидный терминальный фрагмент соединений типа АР является третьим структурным фрагментом, ответственным за распознавание этими соединениями 5-НТ1А-рецепторов. При этом значение имеют как липофильность, так и полярность терминального фрагмента. Фармакофорная модель соединений типа АР представлена на рис. 18.

82

	O
o
7,07 A	o
	4,3 A
o	.N
4,88 A

Рис. 18. Центры распознавания 5-НТ1А-рецепторами лигандов типа АР (схема). Таблица 10

Структура и аффинитет к 5-НТ1А рецепторам N-(арилпиперазинилалкил)фталимидов

	O
	N		(CH2)				N		N R
					n
	O
n	R								Ki, nM
1	C6Н5							>10000
2	C6Н5							>9600
4	C6Н5							10
4	о-ClC6Н4							5.2
4	м-ClC6Н4							182.4
5	о-ClC6Н4							6.8
5	о-CН3C6Н4							13.1
6	о-ClC6Н4							14.0
6	о-CН3C6Н4							91.7
6	м-CН3C6Н4							243.7
6	n-CН3C6Н4							440.0

83

Таблица 11 Структура и аффинитет к 5-НТ1А рецепторам N-(арилпиперазинилалкил)нафталимидов

	O
	N-(CH2)n		N	N-R
	O
n	R			Ki, nM
3	C6Н5			53.8
3	о-СН3С6Н4			2440
3	о-ClC6H4			72.6
4	C6Н5			2.9
4	о-ClC6H4			25.9
4	о-СН3С6Н4			1280
4	м-СН3С6Н4			38.5
4	м-СlС6Н4			30.5
4	n-СН3С6Н4			4120
4	n-ClC6H4			38.7
5	C6Н5			43.4
5	о-СН3С6Н4			1640
6	C6Н5			22.9

Таблица 12

	Структура и аффинитет к 5-НТ1А рецепторам
	3-(арилпиперазинилбутил)барбитуровых кислот
	O	R3
		N		O	N	N C6H5
	R2
				N
	R1	O
R1	R2				R3	Ki, nM
C2H5	C2H5				H	1.63
C2H5	C2H5				CH3	4.78
C2H5	C6H5				H	14.6
C2H5	C6H5				CH3	17.1

84

Таблица 13 Влияние терминального фрагмента буспироноподобных соединений на их аффинитет

		к 5-НТ1А рецепторам
		R-(CH2)4 N	N C6H5
		R	Ki, nM
		O
		N	10
		O
		O
		N	2.9
		O
		N
Br		N	6100
		C6H4-o-Cl
		O
		N
Br		N	890
		C6H4-o-Cl
	O	H
C2H5		N	1.63
		O
C2H5
		N

O

9.3. Фармакологические свойства и применение лигандов серотониновых рецепторов

Сам серотонин в виде адипината применяют в качестве антигеморрагического средства, что связано с его сосудосуживающим действием и способностью усиливать агрегацию тромбоцитов и, как следствие, сокращать длительность кровотечения.

85

5-Метокситриптамин (мексамин) сужает периферические кровеносные сосуды, вызывает сокращение гладкой мускулатуры.

Способность мексамина вызывать гипоксические состояния в костном мозге, тимусе и селезёнке послужила основой его применения в качестве радиозащитного средства у больных, подвергшихся рентгенотерапии.

Выше отмечалось, что частичный агонист 5-НТ1А рецепторов буспирон и его аналоги обладают свойствами селективных анксиолитиков и в качестве таковых применяются в медицине. Буспирон обладает также антидепрессивными свойствами.

NH2

CH3O

N

H

5-Метокситриптофан

Селективный агонист 5-НТ1D рецепторов - суматриптан весьма эффективный антимигренозный препарат.

N(CH3)2

H3CHNO2SH2C

N

H

Суматриптан Разнообразны фармакологические свойства антагонистов 5-НТ-рецепторов.

Так, пизотифен – антагонист 5-НТ1А-рецепторов обладает противорвотными, антидепрессивными, антимигренозными свойствами, стимулирует аппетит.

H

N

N

CH3

Пизотифен Кетансерин – антагонист 5-НТ2-рецепторов, блокирует эффекты серотонина, особенно

его спазмогенное влияние на мышцы сосудов и бронхов, расширяет кровеносные сосуды и оказывает антигипертензивное действие.

Антагонисты 5-НТ2-рецепторов, кроме того, могут быть использованы для лечения алкогольной и кокаиновой зависимости, мигрени, депрессии, сексуальных дисфункций у

86

мужчин.

Антагонист 5-НТ3-рецепторов ондасетрон обладает антипсихотическими, анксиолитическими и противорвотными свойствами.

Другие антагонисты этих рецепторов предложены для купирования алкогольной и кокаиновой зависимости, лечения психозов, расстройств памяти.

Ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин, флуоксетин, циталопрам и др. – антидепрессанты 3-го поколения.

	N O	NH2	O	NHCH3
		O	CH3
			CF3C6H5
F3C	Флувоксамин
			Флуоксетин
		F

N(CН3)2

	O
N C	Циталопрам

В конце 50-х годов в печати появились данные о том, что некоторые военно-химиче- ские центры США проводят исследования по созданию психоактивных (психохимических) веществ. С помощью подобных веществ можно временно выводить из строя людей, вызывая у них расстройства психики. Далее это привело к принятию на вооружение ОВ новой группы психохимических ОВ (психоядов). Другая сфера применения психоактивных веществ – криминалистика. В этом случае речь идёт об использовании так называемых "веществ правды". Их воздействие на психику даёт возможность контроля сознания человека.

Психояды имеют определённые преимущества перед другими типами ОВ. Они лишены запаха, цвета и вкуса.

Потерю боеспособности вызывают чрезвычайно малые дозы. Психозы длятся некоторое время и практически без серьёзных последствий завершаются.

По способности выводить людей из боеспособного состояния эти ОВ превосходят другие ОВ. Так, величины боевых концентраций синильной кислоты, зарина и психояда относятся друг к другу как 1 : 0,1 : 0,001. Другими словами. для выведения из строя человека необходима ~ в 1000 раз меньшая концентрация психояда, в сравнении с НСN.

Вещества, вызывающие необратимые психозы, не рассматривались как потенциальные психояды.

87

Применение психохимических ОВ возможно как в период боевых действий, так и в диверсионных актах.

Особенно отмечалась эффективность возможного применения этих ОВ "при локальных столкновениях, когда военные действия ограничены по своим масштабам, оперативной глубине и задачам".

Как диверсионные ОВ они могут быть использованы и для решения стратегических задач при сравнительно небольших затратах этих веществ.

Психохимические ОВ вызывают психотоподобные состояния, так называемые модельные психозы.

На 1-м плане в спектре действия этих веществ - галлюциногенное действие. Психотомиметики (галлюциногены) вызывают чрезмерное возбуждение некоторых

клеток головного мозга, проявляющееся, в частности, в зрительных и слуховых галлюцинациях.

Показателен, например, эксперимент по применению психоза на кошке. Если контрольная кошка при появлении мыши набрасывается на неё и убивает её, то та же кошка при действии психояда ведёт себя противоположным образом. Её пугает появление мыши и она принимает оборонительную позу.

Галлюциногены на определённом этапе развития эффекта вызывают эйфорию, т.е. состояние приятной и радостной безмятежности.

Подобные ощущения переживаются при опьянении.

Психояды могут парализовать волю человека, вызывать апатию, депрессию.

К числу психохимических веществ относятся соединения, близкие по структуре к серотонину:

(CH3)2N

N,N-Диметилтриптамин (DTM)

N

H

Индейцы Ориноко приготавливали из листьев и семян южноамериканского наркотического растения Piptadenia peregrina нюхательный табак. Последний они употребляли перед сражениями для того, чтобы не чувствовать боли. Действующее начало этого растения – DMT. Он в дозах ~70 мг вызывает галлюцинации, беспечное состояние. Картина психоза подобна наблюдаемой при введении LSD-25.

Буфотенин выделен из секретов жаб и некоторых растений. По психотропному эффекту напоминает LSD-25. Кроме того, обладает антихолинэстеразным действием, благодаря чему вызывает паралич двигательных центров нервной системы (миоз, слюнотечение).

88

Псилоцин и псилоцибин:
(CH3)2N		OH
		P OH
OH	O
			O

N

(CH3)2N

H

N

H

Псилоцин Псилоцибин Псилоцин – структурный изомер буфотенина

Псилоцибин – эфир псилоцина и фосфорной кислоты.

Гофман и Гейм в 1958 г. описали эти вещества, выделенные ими из мексиканского ритуального гриба теонакль. Ацтеки употребляли этот гриб как наркотик при культовых обрядах.

Психотропные эффекты псилоцина и псилоцибина аналогичны как при пероральном, так и при инъекционном введении. Психоз начинает примерно через 20-30 минут после введения ~ 4-6 мг вещества. Вначале ощущаются слабость и головокружение, появляются дрожь, страх, тошнота, онемение губ, полости рта и языка.

По прошествии часа начинаются зрительные галлюцинации: яркие краски, сновидения вначале спокойные переходят в кошмары. Далее теряются ощущения времени и пространства. Кульминация психоза наступает примерно через 2 часа.

Диэтиламид (+)лизергиновой кислоты (LSD, LSD-25)

Остаток лизергиновой кислоты является главным фрагментом структуры алкалоидов спорыньи (эргоалкалоидов). Эргоалкалоиды выделены из семян различных вьющихся растений, спорыньи, мексиканского ритуального снадобья "ололиукви". Последнее использовалось для достижения состояния опьянения во время религиозных праздников. LSD синтезирован в 1943 г. Гофманом.

Картина психоза: вначале ощущается тошнота, расширяются зрачки. появляется тревога, расстройство памяти, зрения, беспричинный смех, затруднение речи, понижение зрительных восприятий, теряется ощущение времени и пространства; зрительные галлюцинации характеризуются фантастически окрашенными образами, зрительными иллюзиями; далее появляется чувство страха, мания преследования, враждебность, агрессивность.

Психоз продолжается обычно до 12 часов, иногда и дольше.

При передозировках возможен летальный исход от остановки дыхания. Минимальная эффективная доза для людей 10-30 мкг/кг.

LD50 для мышей 46 мг/кг, для крыс 16,5 мг/кг.

89

10. РЕЦЕПТОРЫ ГАМК И ИХ ЛИГАНДЫ

ГАМК была обнаружена в мозге млекопитающих в 1950 г. В последующие годы было установлено, что эта аминокислота обладает тормозным действием по отношению к нейронам рыб и млекопитающих. В конце 60-х - начала 70-х годов Куртис показал, что ГАМК вызывает гиперполяризацию нейрональных мембран и увеличение их проводимости для анионов хлора и бикарбоната. Эта кислота присутствует в 40 процентах всех нейронов.

В организме ГАМК синтезируется из глутаминовой кислоты с помощью глутаматдекарбоксилазы. Дезактивация ГАМК осуществляется с помощью ГАМК-трансаминазы.

NH2

O

H2N

НО

OH

OH

Глутамат-

O

O

декарбоксилаза

Изучение связывания 3Н-ГАМК с нейрональными мембранами, в сочетании с исследованиями фармакологических и биохимических эффектов ГАМК привело к выводу о существовании специальных структур, воспринимающих сигнал ГАМК, ГАМК рецепторов.

ГАМК играет исключительно важную роль как универсальный тормозный медиатор. Она участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, секреции гормонов, сна, поведенческих реакций, эмоциональных проявлений. Установлена роль ГАМК в развитии тревожных состояний, болезней Паркинсона, Хантингтона, эпилепсии. Имеется связь между процессами, протекающими с участием ГАМК и фармакологическими эффектами этанола, барбитуратов, опиатов, бенздиазепинов и других психотропных агентов.

10.1. Гетерогенность ГАМК рецепторов

Существуют центральные и периферические, а также пре- и постсинаптические ГАМК Р, в зависимости от их локализации. По функциональным признакам различают ГАМКА, ГАМКВ и ГАМКС рецепторы.

Агонисты ГАМКА рецепторов: ГАМК, мусцимол, изогувацин, ТНIР, коджиновая кислота, прогабид.

	OH	COOH					OH
			HN
H2N	N	N		O	N
	O		THIP (4,5,6,7-тетрагидро-
		H
	Мусцимол	Изогувацин	изооксазоло[5,4-с]-пиперидин-3-ол)

90

O		OH
OH	F	N(CH2)3CONH2

H2N O

Коджиновая	Прогабид
кислота	Cl

Через гематоэнцефаличесий барьер проникают лишь мусцимол, ТНIР и прогабид. Антагонисты ГАМКА рецепторов: бикукуллин, пикротоксинин, изо-ТНІР.

	O		O	O H	O
	O	N CH3	O	CH3	O
				HN
	H	H	O		N
		O	O	OH
				Изо-THIP
	O
		O	H2C	CH3
	O

	Бикукуллин	Пикротоксинин
		(Блокатор хлорного канала)

Считают, что бикукуллин является конкурентным антагонистом, а пикротоксинин - неконкурентным. Неконкурентным антагонистом ГАМКР является пенициллин, избирательно блокирующий хлорный канал. Места связывания пенициллина отличны от мест связывания бикукуллина и пикротоксинина.

Агонисты ГАМКВ рецепторов: ГАМК, R (баклофен). O

H2NOH

Баклофен

Cl

Антагонисты ГАМКВ рецепторов: CGP 35348, SCH 50911.

	O					O
H2N	P		OH	H3C				OH
H5C2O
		OC2H5		H3C N
				H
CGP 35348				SCH 50911

Агонисты ГАМКС рецепторов: ГАМК, САСА (частичный агонист), мусцимол