МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

61

нейронах ингибируют высвобождение серотонина, а в холинергических нейронах – ацетилхолина.

Тромбоциты содержат только α2-АР. Постсинаптические α2-АР тромбоцитов участвуют в процессе их агрегации.

α-Адренорецепторы как белки весьма лабильны. Вследствие этого не удается установить химическую природу связывающих участков.

На основании изученных закономерностей зависимости активности (эффектов) агонистов и антагонистов АР от их структуры сформулированы модельные представления о природе мест связывания.

Считается, что у R-(-)-норадреналина 3 из 4 заместителей у хирального атома углерода участвуют в связывании с АР, а у S-(+)-норадреналина и дофамина 2 (рис. 14).

HO H +

NH3

HO

OH

Рис. 14. Схема связывания R(-)-норадреналина с адренорецептором.

α1-Адренергические механизмы.

Стимуляция α1-АР клеток головного и спинного мозга приводит к повышению обмена фосфатидилинозитола и повышению внутриклеточного уровня ц-АМФ.

Общее свойство всех постсинаптических α2-АР – индукция снижения внутриклеточного уровня ц-АМФ посредством ингибирования аденилатциклазы.

При воздействии на пресинаптические α2-АР изменяется проницаемость пресинаптических мембран для Са2+ и К+, уровня ц-АМФ, увеличение активности Na+, K+-АТФазы.

Молекулы катехоламинов находятся в адренергических гранулах в пресинаптической части адренергических нейронов в стабильной и лабильной формах (стабильное и лабильное депо катехоламинов). Катехоламины также имеются в теле клетки. При поступлении импульса лабильное депо выделяет нейромедиатор, поступающий в синаптическую щель, где он образует лиганд-рецепторный комплекс (норадреналин-адренорецептор) (рис. 15).

62

Стабильное	Лабильное
депо НА	депо НА

			Норадреналин
МАО
Синатическая
щель			КОМТ
α− -Адренорецептор
2
G-белок
Аденилат-	АТФ	АТФ	АТФ
циклаза	ц-АМФ	ц-АМФ	ц-АМФ

Рис. 15. Схема адренергической передачи импульса.

Адренорецептор сопряжен с мембранным G-белком. При активации α2-адренорецеп- тора медиатором G1-белок ингибирует сопряженный с ним фермент аденилатциклазу, а он в свою очередь ингибирует образование из аденозинтрифосфата (АТФ) вторичного мессенджера (переносчика – циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ). Как следствие, ингибируется соответствующий цикл превращений в клетке.

Количество катехоламинов в пресинаптической части регулируется ферментом моноаминооксидазой, осуществляющей окислительное дезаминирование медиатора. Дезактивация катехоламинов в синаптической щели осуществляется с помощью катехоламин-О- метилтрансферазы (КОМТ). Это фермент обеспечивает О-метилирование медиатора.

Адренорецепторы являются мишенями БАВ, проявляющих различные виды активности.

Адреномиметики – вещества, активирующие адренергические механизмы. Они либо непосредственно действуют на адренорецепторы, либо усиливают эффекты эндогенных катехоламинов.

63

Адренолитики – вещества, предотвращающие эффекты катехоламинов. Они либо связываются сами с адренорецепторами, либо уменьшают их чувствительность к катехоламинам.

7.2. β-Адренорецепторы.

β-Адренорецепторы – мембраносвязанные белки.

Существование двух типов β-адренорецепторов было установлено в конце 70-х ХХI

века.

β1-АР приблизительно одинаково чувствительны к адреналину и норадреналину. Они локализованы в основном в сердце, сосудах и головном мозге.

β2-АР более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину. Локализованы в печени, лёгких, исчерченных и неисчерченных мышцах.

По мнению Ариенса, β1-АР являются синаптическими рецепторами, реагирующими

на норадреналин, а β2-АР расположены вне синапсов.
Агонисты β-адренорецепторов.
Агонисты β1-АР	Агонисты β2-АР
А, НА	А

OH

OH

S O

i-C

H

HO

N

7

3

N

N

H

HO

C(CH3)3

Тазолол (Н 110/38)

Сальбутамол

HO

OH

C(CH3)3

N

HO

H

Тербуталин

64

Антагонисты β-адренорецепторов
	Антагонисты β1-АР			Антагонисты β2-АР
		OH
		O	NH-i-C3H7			OH
							H
H2NCOCH2					O		N i-C3H7
							CH3
	Атенолол			H3C	ICI

H

O Ni-C3H7

OH

Анаприлин – блокатор β1- и β2-АР

β1-АР индюка и собаки удалось выделить афинной хроматографией.

β1-АР эритроцитов индюка – это 2 субъединицы с М 40 ± 2 кД и 45 ± 3 кД в соотношении 4 : 1.

В результате связывания агониста с β-АР происходит повышение внутриклеточного содержания ц-АМФ, обусловленное увеличением активности аденинатциклазы.

7.3. Адренергические лекарственные средства.

Гормон надпочечников адреналин активирует расщепление гликогена в клетках печени. Применяется в качестве сосудосуживающего средства, при лечении глаукомы, для снятия бронхоспазма. Норадреналин используют для повышения артериального давления.

Периферическое сосудорасширяющее действие адреналина, норадреналина и меза-

тона (фенилэфрина) вызывается стимуляцией ими α-адренорецепторов.

Стимуляция центральных α2-адренорецепторов снижает активность периферических симпатических нейронов, снижает артериальное давление и снижает сокращение сердца.

Важную роль α1-адренорецепторы головного мозга и других органов играют в реализации активности нейролептиков хлорпромазина и трифтазина, которые блокируют возбуждающие эффекты норадреналина.

Депрессивные состояния связаны с уменьшением норадренергической активности ЦНС. Поэтому в лечении депрессий положительный эффект могут оказывать антагонисты

65

α2-адренорецепторов. Центральные α2-адренорецепторы вовлечены в реализацию эффектов трициклических антидепрессантов.

		N		O
H3C	N
		N		O	N
		H				C6H5
Фентоламин		OH		Пирроксан
	O	H		HO
		N			H
		i-C3H7
			HO	O	N	i-C3H7
HN		OH			OH
Пиндолол (вискен)				Изадрин

Бронхорасширяющее действие адреналина и изадрина вызывается стимуляцией ими

β2-адренорецепторов бронхов.

Антиадренергические препараты применяют как сосудорасширяющие, антиангинальные, антигипертензивные средства.

Алкалоиды спорыньи и их производные, фентоламин, пирроксан, празосин, анаприлин, пиндолол; и многие другие - блокируют передачу нервного импульса в области АР путём:

-блокирования АР (адреноблокаторы, адренолитики);

-нарушения накопления и высвобождения медиатора нервными окончаниями;

-нарушения процесса образования медиатора.

β-Адреноблокатор анаприлин действует на β1- и β2-адренорецепторы. Селективные антагонисты (блокаторы) β1-адренорецепторов атенолол, пропанолол

блокируют β1-адренорецепторы сердца, не вызывая бронхоспазма.

7.3.1. Антидепрессанты – ингибиторы МАО.

Эту группу лекарственных препаратов составляют вещества различной структуры.

В 1957 г. при изучении препаратов, противотуберкулёзного действия – производных гидразида изоникотиновой кислоты было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. В частности 1-изоникотиноил-2-i-пропил-гидразин (ипрониазид, ипразид) вызывал общее возбуждение и эйфорию.

66

CONHNH-i-Pr

N

Этот препарат и другие производные гидразина нашли применение в качестве центральных антидепрессантов.

Оказалось, что молекулярный механизм действия препаратов данной группы заключается в ингибировании МАО, осуществляющего окислительное дезаминирование моноаминов, в т.ч. норадренамина, серотонина, дофамина.

При депрессивных состояниях имеет место изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи, которое в значительной степени устраняется ипрониазидом и др. производными гидразина. Препараты этой группы полностью и необратимо дезактивируют МАО. Для ресинтеза этого фермента требуется не менее 2 недель. Гидразиновые ингибиторы МАО вызывали многие тяжёлые побочные эффекты:

-эпилептоформные припадки;

-головную боль, головокружение;

-возбуждение, беспокойство;

-тремор;

-бессонницу;

-импотенцию (ослабление эрекции и эякуляции).

Вследствие этого почти все гидразиновые антидепрессанты исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение в России, например, имеет лишь ниаламид.

CONHNHCH2CH2C-NHCH2C6H5

O

N

Следующее поколение антидепрессантов – ингибиторы МАО, которые оказывают избирательное и обратимое действие на активность МАО. К этой группе относятся пиразидол, инказан, бефол, тетриндол и др.

H3C	H C	6	CH O
	5		3
N		N	N	HCl
NH HCl		NH HCl	N
				CH3
Пиразидол		Тетриндол	Инказан

67

Cl				CO-NH-(CH2)3-N		O HCl
				Бефол

7.3.2. Трициклические антидепрессанты.

Другая группа антидепрессантов – трициклические антидепресанты ингибируют, как правило, обратный нейрональный захват различных нейромедиаторных аминов – норадреналина, дофамина, серотонина. Однако имеются и селективные препараты, обеспечивающие избирательный захват моноаминов.

Неизбирательные ингибиторы – имипрамин, амитриптилин, азафен:

N
(CH2)3N(CH3)2 HCl		CH(CH2)2N(CH3)2
Имипрамин	Амитриптилин
O	N N
N	N
CH3	N	CH3
	Азафен

Открытые в 80-е годы ХХ столетия селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин, флуоксетин, циталопрам и др. позволили совершить прорыв в лечении депрессий. В настоящее время они считаются наиболее эффективными антидепрессантами.

7.3.3. Психостимуляторы.

Психостимуляторы – препараты, повышающие умственную и физическую работоспособность, настроение, снижающие аппетит.

Этот класс психотропных средств представлен некоторыми производными фенилалкиламинов, пиперидина, сиднонимина, метилксантина.

Типичный психостимулятор фенамин (сульфат амфетамина):

NH2

2 H2SO4

CH3

68

Стимулирующее действие обусловлено его способностью высвобождать из пресинаптических нервных окончаний норадреналин и дофамин, а также ингибировать МАО и обратный захват НА и D. Подавление чувства голода объясняется влиянием фенамина на пищевой центр гипоталамуса.

Фенамин, действуя на периферические α- и β-адренорецепторы вызывают сужение периферических сосудов, усиливает сокращение сердца, повышает артериальное давление. Долгое время являлся одним из основных психостимуляторов. В настоящее время используется крайне редко. Причины: возможные побочные эффекты (давление, парадоксальные реакции, привыкание и пристрастие).

OH			Эфедрин – алкалоид эфедры. Стимулирует α- и β-АР. По
		NHCH3	психостимулирующему действию близок к амфетамину, но
			уступает последнему по силе действия.
		CH3

Эфедрин Производное пиперидина меридил по активности уступает фенамину. На сердечно-

сосудистую систему не действует.

O OMe

H

N

Метилфенидат

Сиднокарб в большей степени действует на АР, чем на ДР. Применяется в качестве психостимулятора, а также как корректор побочных эффектор транквилизаторов. Так, при приёме феназепама, сиднокарб применяется в соотношении: феназепам :сиднокарб = 1:1,25- 2,5.

N	±	O	O
N			NHC6H5

H3C

Сиднокарб

Психостимулирующий эффект сиднокарба длителен. Препарат не вызывает эйфории, в отличие от амфетамина.

69

8.ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ

В1910 г. было установлено, что дофамин – предшественник норадреналина обладает слабой периферической симпатомиметической активностью. Позднее было показано, что он действует на сердечно-сосудистую систему не так, как норадреналин. Например, дофамин снижает артериальное давление у морских свинок и кроликов. Дофамин был обнаружен в головном мозге млекопитающих в межнейрональном пространстве. На этом основании было сделано предположение о существовании дофаминергических систем.

У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона установлено значительное снижение содержания дофамина в полосатом теле головного мозга.

Вкачестве агониста дофаминовых рецепторов был обнаружен апоморфин, а затем найдены и другие агонисты и антагонисты дофаминовых рецепторов.

8.1. Агонисты дофаминовых рецепторов.

Агонисты ДР разделяют на 2 группы: 1) агонисты прямого и 2) непрямого действия. Агонисты ДР прямого действия:

CH3

N

NH2

HO

OH

Аминотетралин Апоморфин

Эти агонисты стимулируют также α-адренорецепторы, подобно дофамину. Агонисты ДР непрямого действия вызывают высвобождение дофамина (и

норадреналина), а также блокируют обратный захват дофамина. CH3

N

Бензотропин OH

8.2. Антагонисты дофаминовых рецепторов.

Антагонистами дофаминовых рецепторов являются нейролептики фенотиазинового ряда, бутирофеноны, производные карбоциклических и гетероциклических структур. Неко-

торые из них также блокируют α-адренорецепторы, рецепторы серотонина, ацетилхолина, гистамина.

70

Cl

S

			F
	N	Cl	(CH2)3	N
					OH
	(CH2)3N(CH3)2
			O Галоперидол
	Аминазин
	S		F		O	H
						N
	CF3				N	N
				O
			OH
	N	N		Спиропиридол		C6H5
	Флупентиксол				(спиперон)

CH3 Бутакламол

C(CH3)3 HO

Алкалоиды спорыньи взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами. Показано, например, что LSD-25 и эргометрин подавляют ингибирующее действие дофамина на нейроны изолированного головного мозга змеи Helix aspersu.

8.3. Гетерогенность дофаминовых рецепторов.

Известны 5 типов дофаминовых рецепторов. В табл. 8 представлены их характеристики.

	Популяции дофаминовых рецепоров		Таблица 8
Рецептор	Агонист (аффинитет,	Антагонист	Влияние на ц-АМФ
	нМ)	(аффинитет, нМ)
D1	Дофамин (3000)	Спиперон (2000)	стимуляция
	SKF 38393	SKF 83566
D2	Дофамин (5000)	Спиперон (0.3)	ингибирование
	N-0437	(-)сульпирид
D3	Дофамин (3)	Спиперон (15)
	7-OH-DPAT	AJ-76
D4	Дофамин (3)	Спиперон (0.2)	ингибирование
		Клозанин
D5		SCH 23390	стимуляция