МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

51

1)анионный центр (карбоксильная группа глутамата или аспартата), взаимодействующий с катионной головкой АХ;

2)эстерофильный центр, взаимодействующий с карбонильной группой и с атомом О эфирной связи молекулы АХ (рис.12).

Н-Ацетилхолиновый рецептор

δ +	δ −	O -	O
O	O	+	CH3
		N	CH3
H	C	o	CH3
3
		3.5 A

Рис. 12. Схема взаимодействия ацетилхолина с ацетилхолиновым рецептором.

Для АХ и холиномиметиков важное значение имеет расстояние между катионной головкой и атомом кислорода эфирной группы. Оно должно составлять 3,5 Å.

Анионные центры различных АХР построены практически одинаково. Эстерофильные центры различных АХР отличаются.

При поступлении в клетку электрического импульса и ионов кальция ацетилхолин выделяется в синаптическую щель. Взаимодействие АХ с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (Н-АХР) приводит к увеличению проницаемости мембраны для ионов К+, Na+ и

Cа++. Одна молекула АХ способна вызвать перенос через мембрану 10 000 ионов. Это объясняет, почему потенциал действия, передаваемый через тончайшее нервное волокно, приводит в движение намного более крупное мышечное волокно.

Молекулы ацетилхолина, выполнившие свою медиаторную функцию, мгновенно гидролизуются ацетилхолинэстеразой. По каталитической активности ацетилхолинэстераза превосходит почти все известные ферменты. Гидролиз молекулы ацетилхолина осуществляется за время около 2 миллисекунд.

Молекула ацетилхолинэстеразы имеет от 30 до 50 активных центров. Ацетилхолинэстераза (АХЭ), осуществляет гидролиз АХ до холина и уксусной

кислоты. В молекуле АХЭ два активных центра на расстоянии 0,4-0,5 нм:

1)гидрофобный центр, взаимодействующий с катионной головкой;

2)эстерофильный центр, в котором ОН-группа серина взаимодействует с δ+ зарядом карбонильной группы АХ. Остатки тирозина и гистидина этого центра за счёт Н-связей

52

взаимодействуют с эфирной группой АХ.

Многие фосфорорганические соединения (ФОС) способны блокировать ацетилхолинэстеразу, взаимодействуя с её эстеразным центром либо с эстеразным и гидрофобным центрами (рис. 13). В последнем случае ингибирующее действие ФОС более мощное.

	+
O	N(CH3)3			+
	O
H3C P	F	- HF	O	N(CH3)3
				O
		H3C	P
Н
O		O
	Гидрофильный			Гидрофобный
	центр			центр
Ацетилхолинэстераза		Фосфорилированная ацетилхолинэстераза

Рис. 13. Схема взаимодействия ФОС с ацетилхолинэстеразой.

Фосфорилированная ацетилхолинэстераза не подвергается самопроизвольному гидролизу. Естественно, что она не выполняет функции фермента, гидролизующего АХ. В результате ацетилхолин продолжает своё действие на рецептор, вызывая его перевозбуждение.

Антидотами при отравлениях ФОС могут быть холинолитики или реактиваторы ацетилхолинэстеразы. Холинолитики – вещества, блокирующие холинорецепторы и прерывающие или тормозящие благодаря этому действие ацетилхолина на холинорецептор. Холинолитиками являются атропин, амизил, спазмолитин, пентафен и др.

Реактиваторы АХЭ разрушают химическую связь между ферментом и ФОС. Свойствами реактиваторов обладают различные оксимы: дипироксим, пралидоксим, изонитрозин, токсогонин.

+

N CH=NOH

(CH2)3

+	CH=NOH
N

Дипироксим В результате взаимодействия фосфорилированной АХЭ с дипироксимом образуется

фосфорилированный дипироксим и реактивированная АХЭ.

Стимуляция М-АХР сопровождается увеличением уровня ц-гуанидинмонофосфата (ц- ГМФ) в нервной ткани. В индукции образования ц-ГМФ принимают участие ионы кальция.

53

Сопряжение М-АХР с Са2+-каналом опосредовано фосфатидилинозитолом.

Лиганды ацетилхолинорецепторов.

COOCH3

	Агонисты холинорецепторов:
		N	Ареколин
	1. Ацетилхолин

CH3

2.HO

				+					+
								(CH3)3N-CH-CH-OCOCH3
H3C	CH2N(CH3)3
(+)-Мускарин										CH3 CH3
									Диметилацетилхолин
	H5C2			CH2				CH3
								N
	O							N
	Пилокарпин
3.
					CH3					CH3
				N	N			Ph N	N +
										CH3

	Никотин	1,1-Диметил-4-
		фенилпиперазин
		(ДМПП)

Лиганды 1-й группы возбуждают М- и Н-АХР, 2-ой группы – М-АХР, а 3-й группы – только Н-АХР.

Мускарин – микотосин, содержащийся в мухоморах, сильно понижает кровяное давление, амплитуду и частоту сердечных сокращений, в больших дозах смертелен.

Никотин – один из алкалоидов табака, является ганглиоблокатором, действует на Н- АХР центральной и периферической нервной системы, активизируя их в малых дозах и угнетая в больших.

Пилокарпин – алкалоид, содержащийся в африканских растениях Pilocaprpus jaborandi, Pilocarpus microphyllus и др.

+

N(CH3)3

54

Антагонисты холинорецепторов

H3C

N

O

1.

O

C6H5

CH2OH

Антропин

HO CH3 O

H3C

O

N

Платифиллин

O

HC

O

CH3

H3C

+ CH3

O

ОCН3

N

C

OH

H2

O

C

N+

2Cl-

H2

OMe

OH

H3C

H

+

+

d-Тубокураринхлорид

(CH3)3N

(CH2)

N(CH3)3

Декаметоний

10

+

(CH3)3N (CH2)6 Гексаметоний

Атропин и платифиллин блокируют М-АХР, d-тубокурарин и декаметоний – Н-АХР скелетных мышц, гексаметоний – Н-АХР ганглиев.

Алкалоид южно-американского растения – хондродендрона войлочкового d-тубо- кураринхлорид является действующим началом яда кураре, которым индейцы Амазонки и Ориноко смазывают стрелы. Тубокурарин конкурентно связывается с Н-холинорецепторами концевой пластинки, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны, блокированию нервно-мышечной передачи и, как следствие, параличу, в том числе дыхательных центров. Для проявления курареподобного действия аналоги d-тубокурарина должны содержать 2 катионных центра на расстоянии 14-15Å.

Платифиллин – алкалоид крестовника широколистного. Обладает спазмолитическим и сосудорасширяющими свойствами.

55

Холинергические лекарственные средства.

Агонисты М-АХР вызывают сужение зрачка (миоз), стимулируют секрецию слюнных и желудочных желез, комплексное изменение функций сердечно-сосудистой системы, вызывают сокращение неисчерченных мышц.

Пилокарпин и ацеклидин применяют при лечении глаукомы. Ацеклидин также назначают при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки.

O CH3

O

N

Ацеклидин

М-Холинолитики.

М-Холиноблокаторы атропин и гиасциамин-алкалоиды, содержащиеся в растениях семейства паслёновых (красавка, белена, дурман и др.). Эти соединения являются сложными эфирами тропина и троповой кислоты (рацемат – в случае атропина и левовращающий – в случае гиасциамина).

H3C	N	O H	OH
			CH
		O	2
		C6H5

Гиасциамин

Атропин, гиасциамин и платифиллин снижают тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, желчного и мочевого пузыря, бронхов, снижают секрецию различных желез и тонус мышц глаза. Они применяются при лечении язвенной болезни, холецистита, желчно-каменной болезни. Эффективным антидотом при отравлениях холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами является атропин.

Центральные М-холиноблокаторы амизил и метамизил считаются транквилизаторами ряда производных дифенилметана.

Ph	CH3								.HCl Амизил
Ph		C		O		CH2	CH2	NEt2
		O

Антидепрессант амитриптилин – блокатор центральных М-ХР.

Атропин ингибирует образование тромбоксана А2, что открывает возможность использование атропиноподобных веществ в качестве бронхиальных спазмолитиков.

56

Н-Холиномиметики.

Лобелин и цитизин иногда применяются в качестве стимуляторов дыхания короткого действия, а также в качестве основных компонентов препаратов табекс и лобелин, облегчающих отвыкание от табакокурения.

O
C6H5	C6H5	NH
N	OH	N
H
Лобелин	O	Цитизин

Н-Холинолитики делятся на 2 группы:

1) препараты, действующие преимущественно в области ганглиопарных синапсов – ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, гигроний, пахикарпин)

(CH3)3N+-(CH2)6N(CH3)3 2C6H5SO3- Бензогексоний

H C

CH

CH3

O

+

3

+

+

H3C

3

2Br

(CH2)2

(CH2)2

N

N

CH3

+

N(CH3)3

N

O

C2H5

C H

N

CH

-

2 5

H3C

2Hal

3

Пентамин

Гигроний

N

N CH2

Пахикарпин

2) препараты, действующие преимущественно в области соматических нервномышечных синапсов – Н-холиноблокаторы (d-тубокурарин, атракурий, дитилин, диоксоний)

Действие курареподобных веществ характеризуется дозозависимой избирательностью в отношении к различным группам мышц. Дыхательные мышцы парализуются последними.

Н-Холиноблокаторы – курареподобные средства используются в качестве миорелаксантов.

Недеполяризующие миорелаксанты (d-тубокурарин, атракурий и др.) парализуют нервно-мышечную передачу, уменьшая чувствительность Н-холинорецепторов к ацетилхолину и, как следствие, - снижая нервно-мышечную проводимость.

57

		O		O	+ CH3
	H3C +		O (CH2)5 O
	N	CH2			N
		MeO	OMe
				MeO	OMe
	MeO	OMe	(C6H5SO3)-2

Атракурий

Действие курареподобных веществ характеризуется дозозависимой избирательностью в отношение к различным группам мышц. Дыхательные мышцы парализуются последними.

Препараты этой группы применяются для расслабления мышц в хирургии, в том числе при операциях на сердце и при акушерско-гинекологических операциях.

Ингибиторы АХЭ. Физостигмин, галантамин, прозерин и др. препараты данной группы вызывают сужение зрачка и снижение внутриглазного давления. Их применяют при лечении глаукомы, миастении, прогрессивной мышечной дистрофии.

CH3 N

O OMe

OMe

Галантамин

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы.

Проблема антидотной терапии отравлений фосфорорганическими ингибиторами холинэстераз (ФОИ) весьма актуальна ввиду широкого применения этих соединений на производстве, в сельском хозяйстве, быту, а также из-за существующей потенциальной угрозы использования ФОИ в качестве средств массового поражения в военных целях, террористических актах и из-за возможности возникновения чрезвычайных ситуаций (аварии при хранении, транспортировке и т.п.).

При лечении отравлений ФОИ применяется комплексная терапия, включающая холинолитики, реактиваторы холинэстераз и противосудорожные препараты (клоназепам, феназепам и др.).

58

В качестве реактиваторов АХЭ применяют дипероксим, аллоксим, изонитрозин:

		NOH				O
			H3C
								CH3
			N		CH2
	N	NOH	H3C			NOH
		CH2-CH=CH2
Аллоксим					Изонитрозин

7.АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЛИГАНДЫ

В1895 г. Оливер и Шефер обнаружили, что экстракт надпочечников обладает сосудосуживающим эффектом. Ответственное за этот эффект вещество было выделено двумя годами позже Абелем и Гровфордом. Вещество имело строение N-метил-3,4- диоксифенилэтаноламина и получило название эпинефрин или адреналин.

OH	OH
NH2	NHCH3
HO	HO
OH	OH
Норадреналин	Адреналин

Эйлер в 1948 г. открыл нейромедиатор симпатин (норадреналин).

Было показано, что адреналин выделяется клетками мозгового вещества надпочечников, а норадреналин – симпатическими нервами.

Дофамин, норадреналин и адреналин (катехоламины) в организме синтезируются из фенилаланина. Последний вначале окисляется до 3,4-дигидроксифенилаланина, который декарбоксилируется с образованием дофамина. Дофамин далее окисляется до норадреналина. Метилирование последнего приводит к адреналину.

COOH		COOH -CO2			NH2
[O]				HO
NH2		NH2			[O]
	HO
Фенилаланин		ДОФА		HO	Дофамин
	OH
OH	NH2		OH
				NHCH3
HO		HO
OH Норадреналин		OH		Адреналин

59

Адреналин и норадреналин имеют в организме свои рецепторы, через которые они осуществляют свои функции: адреналин – гормона, а норадреналин – нейромедиатора.

Различают α-АР и β-АР. α-АР опосредуют в основном возбуждающие функции (сужение зрачка, сокращение неисчерченных мышц матки, мочевого пузыря, сужение сосудов). β-Адренорецепторы в основном опосредуют тормозные функции (расширение сосудов, расслабление неисчерченных мышц матки и бронхов.

Позднее (в 60-70-е годы) было показано, что каждый из этих типов АР содержит подтипы:

α1 и α2, β1, β2 и β3 – АР.

α1 и α2-АР, в свою очередь подразделяются на: α1А-, α1В-, α1С-, α1D-, α2А-, α2В- и α2С-АР.

7.1. α-Адренорецепторы.

α1- и α2-АР различаются по их антагонистам и антагонистам. Более 95% АР являются

α1-АР.

Агонисты α-адренорецепторов:

α1

α2

OH

H

NHCH3

N

N

N

H

OH

Трамазолин

Фенилэфрин

OH

Cl

H

NHCH3

N

N

N

Cl

H

OH Фенилэфрин

Клонидин

HO

NHR2

R1 = R2 = Н, Норадреналин;

R1

R1 = H, R2 = CH3, Адреналин;

HO

1

= СH3, R

2

= H, α-Метилнорадреналин

R

OH

Антагонисты α-адренорецепторов:

		α1
	H3C	N N	O
			N
	H3C	N
		NH2	O

Празосин

OH

H

N C6H5

HO	CH3

CONH2

Лабеталол

α2/α1

O

N

O

Пипероскан

N

N

H

Толазолин

60

α2

N

N

H H H

H

MeO-CO

OH

Иохимбин

α1-АР центральной нервной системы принимают участие в регуляции поведения.

α2-АР центральной нервной системы принимают участие в регуляции артериального давления, определяют седативный и противосудорожный эффекты, регулируют температуру тела, высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ).

В ЦНС α-АР расположены на пре- и постсинаптических мембранах. Большую часть

α2-АР составляют постсинаптические α2-АР.

Постсинаптические α2-АР клеток ЦНС регулируют поведенческие реакции.

Пресинаптические α2-АР в центральных и периферических нервных окончаниях ингибируют высвобождение норадреналина. Эти же рецепторы в серотонинергических