Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

Схема 47

	NH2	AcOH	N
	57
		∆
	NH2		N	N
				O
				92

Литература

1.Сб. "Азометины, строение, свойства, применение", Ростов-на-Дону:

Изд-во РГУ, 1967.

2.Ухин Л.Ю., Комиссаров В.Н., Линдеман С.В. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1994

(3)455.

3.Комиссаров В.Н., Ухин Л.Ю., Харланов В.А. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1992

(10)2389.

4.Ухин Л.Ю., Белоусова Л.В., Хрусталев В.Н., Изв. АН, Сер. хим., в печати.

5.Белл Р., Протон в химии, М.: Мир, 1977, с. 10 [Bell R.P., The Proton in Chemistry, London: Chapman and Hall].

6.Ухин Л.Ю., Харланов В.А., Соломович Е.В., Шишкин О.В., Изв. АН, Сер. хим.

1999 (5) 959.

7.Opitz G., Löschmann I., Angew. Chem. 1960 72 523.

8.Ухин Л.Ю., Орлова Ж.И., Линдеман С.В. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1995

(5)940.

9.Супоницкий К.Ю., Ухин Л.Ю., неопубликованные результаты.

10.Khrustalev V.N., Lindeman S.V., Ukhin L.Yu., et al., Z. Kristallogr. 1988 213 296.

11.Коробов М.С., Минкин В.И., Ниворожкин Л.Е., ЖОрХ 1975 11 (4) 836.

12.Сorrigan M.F., West B.O., Aust. J. Chem. 1976 29 (3) 646.

13.Ухин Л.Ю., Комиссаров В.Н., Литвинов И.А. и др., ДАН 1988 303 (3) 646.

14.Ухин Л.Ю., Орлова Ж.И., Хрусталев В.Н., Изв. АН, Сер. хим. 1997 (11) 2035.

15.Ukhin L.Yu., Komissarov V.N., Korobov M.S., Nivorozhkin L.E., Mendeleev Commun. 1991 71.

16.Ухин Л.Ю., Комиссаров В.Н., Коробов М.С., Ниворожкин Л.Е., ЖОрХ 1992 28

(2)408.

17.Ухин Л.Ю., Комиссаров В.Н., ЖОрХ 1991 27 (4) 885.

18.Tramontini M., Synthesis 1973 (12) 703.

19.Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М.: Химия, 1968, с. 481 (а), с. 495 (b).

20.Комиссаров В.Н., Ухин Л.Ю., Орлова Ж.И., Токарская О.А., ЖОрХ 1987 23

(6)1325.

21.Темникова Т.И., Семенова С.Н., Молекулярные перегруппировки в органической химии, Ленинград: Химия, 1983, с. 49.

22.Ухин Л.Ю., Белоусова Л.В., Орлова Ж.И. и др., ХГС 2002 (10) 1339.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

491

23.Ухин Л.Ю., Комиссаров В.Н., Орлова Ж.И. и др., Изв. АН, Сер. хим. 1995

(11)2236.

24.Fisher E., Steche A., Liebigs Ann. Chem. 1887 242 346.

25.Ухин Л.Ю., Орлова Ж.И., Шишкин О.В., Стручков Ю.Т., Изв. АН, Сер. хим.

1996 (5) 1222.

26.Ukhin L.Yu., Orlova Zh.I., Mendeleev Commun. 1995 234.

27.Володькин А.А., Ершов В.В., Изв. АН СССР, ОХН 1962 (2) 342.

28.Ершов В.В., Володькин А.А., Изв. АН СССР, ОХН 1962 (7) 1290.

29.Комиссаров В.Н., Ухин Л.Ю., ЖОрХ 1989 25 (12) 2594.

30.Комиссаров В.Н., Харланов В.А., Ухин Л.Ю. и др., ЖОрХ 1992 28 (3) 513.

31.Комиссаров В.Н., Ухин Л.Ю., Харланов В.А. и др., Изв. АН СССР, Сер. хим.

1991 (5) 1121.

32.Алдошин С.М., Филипенко О.С., Новожилова М.А. и др., Изв. АН СССР,

Сер. хим. 1991 (8) 1808.

33.Ukhin L.Yu., Morkovnik Z.S., Philipenko O.S., et al., Mendeleev Commun.

1997 153.

34.Ухин Л.Ю., Шишкин О.В., Изв. АН, Сер. хим. 1997 (7) 1336.

35.Ухин Л.Ю., Белоусова Л.В., Хрусталев В.Н., Изв. АН, Сер. хим., в печати.

36.Ухин Л.Ю., Белоусова Л.В., Орлова Ж.И. и др., Изв. АН, Сер. хим. 2002

(7)1167.

37.Шелепин Н.Е., Ниворожкин Л.Е., Дорофеенко Г.Н., Минкин В.И., ХГС

1970 1313.

38.Paquette L.A., Stucki H., J. Org. Chem. 1966 31 1232.

39.Hensel S.R., Chem. Ber. 1965 98 1325.

40.Ухин Л.Ю., Шишкин О.В., Баумер В.Н., Борбулевич О.Я., Изв. АН, Сер. хим.

1999 (3) 566.

41.Ухин Л.Ю., в кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, под ред. Карцева В.Г.,

Толстикова Г.А., М.: Иридиум-Пресс, 2001, т. 2, с. 314, с. 450.

42.Birkofer L., Kim S.M., Engels H.D., Chem. Ber. 1962 95 1495.

43.Иванский В.И., Химия гетероциклических соединений, М.: Высшая школа, 1978, с. 367.

44.Ухин Л.Ю., Белоусова Л.В., Орлова Ж.И. и др., Изв. АН, Сер. хим. 2000

(4)729.

492	Серия научных монографий InterBioScreen

Гетероциклические производные эфедриновых алкалоидов

Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Нуркенов О.А.

Институт органического синтеза и углехимии РК 470061, Караганда, ул. 40 лет Казахстана, 1

Введение

Оптически активные гетероциклические производные l-эфедрина и d-псевдо-эфед- рина являются интересными объектами для стереохимических исследований, они используются и в тонком органическом синтезе, и при получении важных биологически активных соединений [1, 2]. В этом ряду особый интерес представляют хиральные производные оксазолидина и морфолина, которые могут найти применение в асимметрическом синтезе.

Оксазолидины из эфедриновых алкалоидов. Синтез и свойства

Одним из методов синтеза оксазолидинов является конденсация хиральных 1,2-аминоспиртов с карбонильными соединениями. Эти реакции протекают неоднозначно, т.к. в зависимости от природы растворителя и других факторов, процесс может протекать либо с образованием одного, либо смеси стереоизомеров. Так, при взаимодействии (–)-эфедрина с бензальдегидом (или с п-метокси- бензальдегидом) в среде хлороформа или метанола основной изомер 1 имеет (S)-конфигурацию при атоме С(2), в то время как содержание (R)-изомера 2 не превышает 10%.

Ph	O	Ph	O
	R		R
	N		N
	1		2

R = H, Me, Cl, NO2, CN, i-C5H11

При реакции в хлороформе с альдегидами, имеющими сильные электроноакцепторные заместители (п-СN, п-NO2), оба изомера образуются первоначально в соотношении 50 : 50, а к концу реакции главным продуктом является (S)-изомер

(85%) [3–5].

Высокая стереоселективность образования как с (–)-эфедрином, так и с

(+)-псевдоэфедрином оксазолидинов с (2S)-конфигурацией была предметом обсуждения в ряде работ [6–8]. Такая же конфигурация у атома С(2) наблюдается, например, и при взаимодействии эфедрина с ацетальдегидом [9]. По-видимому,

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

493

это является результатом термодинамического контроля процесса циклизации при взаимодействии молекул эфедрина и псевдоэфедрина с карбонильными соединениями: анализ молекулярных моделей показывает, что эпимеры с (2R)-конфи- гурацией стерически менее благоприятны.

Интересны реакции (–)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина с бисульфитными производными ряда альдегидов и кетонов [10]. В водной среде взаимодействие

(–)-эфедрина с эквимолярным количеством бисульфитного производного бензальдегида приводит к образованию смеси α-эфедринобензилметансульфоната натрия 3 (45%) и 2,5-дифенил-3,4-диметилоксазолидина 4 (49%) (схема 1).

						Схема 1
Ph OH	OH	HO	Ph
					Ph	O Ph
	+ Ph SO3Na	N		+
						N
N		Ph
H		SO3Na
		3				4

Образование оксазолидина 4 объясняется неустойчивостью одного из промежуточно образующихся диастереомерных α-аминоалкансульфонатов А.

HO

Ph

N

Ph

SO3Na

A

Конденсация гидрохлорида (–)-эфедрина с альдегидами и КСN в водно-ацето- нитрильной среде приводит к образованию α-аминонитрила, который при температуре 100°С (5 мм рт. ст.) циклизуется в оксазолидин 5 с высоким выходом (92%) [11] (схема 2).

Схема 2

						NC	R
Ph OH				O		R
		KCN +				N
N	+		R		H	HO	O N
	HCl
H						Ph	Ph
	R = Ph, PhCH=CH						5

494	Серия научных монографий InterBioScreen

Оксазолидины могут быть синтезированы также окислительным сочетанием спиртов с молекулой алкалоида. В работе [12] осуществлено взаимодействие

(–)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина с фенилпропагиловым и прогаргиловым спиртами в присутствии активного диоксида марганца (схема 3). Установлено, что процесс окислительного сочетания протекает через стадию окисления оксиметильной группы ацетиленовых спиртов и в случае фенилпропаргилового спирта приводит к образованию соответствующих 3,4-диметил-5-(фенилэтинил)оксазоли- динов 6, 7. Поскольку соединения 6 и 7 синтезированы на основе (–)-эфедрина и

(+)-псевдоэфедрина с известной абсолютной конфигурацией хиральных центров, то им на основании данных рентгеноструктурного анализа приписано строение (2S,4S,5R)- и (2S,4S,5S)-3,4-диметил-5-фенил-2-(фенилэтинил)оксазолидинов [13].

Схема 3

			R
	Ph	O	N
N	OH	Ph
H			6
		ROH
(-)-эфедрин
			R
	Ph	MnO2
		O	N
N	OH	Ph
H			7

(+)-псевдоэфедрин	R = PhC≡CCH2

Однако взаимодействие молекул алкалоидов с пропаргиловым спиртом в присутствии активного диоксида марганца приводит к соответствующим α,β-нена- сыщенным альдегидам 8, 9, т.е. образующийся в ходе окисления спирта пропиналь присоединяется к молекуле алкалоида по тройной связи (схема 4).

				Схема 4
	Ph		OH
N	OH	Ph	N	O
		OH		H
H			8
(−)-эфедрин
	Ph	MnO2	OH
N	OH	Ph	N	O
				H
H			9
(+)-псевдоэфедрин
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2				495

Взаимодействие (–)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина с ацетоуксусным эфиром в присутствии катализатора – муравьиной кислоты, также приводит к образованию оксазолидина 10 [14] (схема 5).

Схема 5

				O
Ph OH		O O	Ph	O
	+			OEt
		OEt
N				N
H				10

Гидразинолиз 2,3,4-триметил-5-фенилоксазолидин-2-уксусной кислоты 10 приводит к раскрытию оксазолидинового кольца с образованием исходного алкалоида и 3-триметилпиразол-5-она [14] (схема 6).

Схема 6

			O			O
		O		Ph	OH
	Ph		OEt NH2NH2·H2O			HN
					+
		N
					N	N
		10			H

Следует отметить, что оксазолидины, получаемые из эфедриновых алкалоидов, легко подвергаются как кислотному, так и щелочному гидролизу с распадом на исходные молекулы [15, 16]. В безводной среде удается осуществить кватернизацию оксазолидинов с получением их аммонийных солей [17].

Взаимодействие упомянутых оксазолидинов с магнийорганическими соединениями в среде эфира или тетрагидрофуране также приводит к раскрытию оксазолидинового цикла, однако в этом случае образуются N-алкилированные производные (–)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина 11 с выходами 78–88% [18] (схема 7).

Схема 7

Ph	O	R	R'MgBr		OH
					N R'
	N			Ph
					R
					11

R = H, Ph; R' = CH2CH=CH2, CH2C≡CH, Bn, Et

В работах последних лет эфедриновые алкалоиды находят применение в качестве хирального вспомогательного средства для асимметрического синтеза

496	Серия научных монографий InterBioScreen

различных оптически активных соединений. В работе [19] описан асимметрический синтез гомохиральных 1,2-диолов 13 через N-Boc-защищенные 1,3-оксазоли- дины. ДиастереоселективныеN-Boc-2-ацилоксазолидины12, полученныеизфенилглиоксаля и этилглиоксалата, претерпевают высокостереоселективную реакцию с реагентами Гриньяра (схема 8).

Схема 8

O		HO			R
Ph O	R'MgX	Ph O	R
R		N	R'	HO	R'
N
Boc			Boc	HO
12					13

R = Ph, Bu, Me; R' = CH=CH2, Et; X = Br, CI, I

Сообщается [20] о возможности использования оксазолидиновой защиты в энантиоселективном синтезе планарнохиральных производных цимантрена. Проведено рентгеноструктурное исследование (2S,4S,5R)- и (2S,4S,5S)-3,4-диметил- 5-фенил-2-цимантренилоксазолидинов 14 и 15, соответственно, и установлены абсолютные конфигурации хиральных центров у атома С(2).

Mn(Co)3	Mn(Co)3
H O H	H O
	H
N	N
H	H
14	15

Морфолоновые производные эфедриновых алкалоидов

Особый интерес среди гетероциклических соединений, получаемых из эфедриновых алкалоидов, представляют производные морфолина. Работы [21–23] свидетельствуют, что многие морфолиновые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. Кроме того, они представляют интерес для изучения влияния структурных и электронных факторов в различных реакциях циклизации и рециклизации. В частности, описан синтез диастереомерных цис- и транс-3,4- диметил-2-фенилморфолин-5,6-дионов 16, 17 конденсацией эфедрина и псевдоэфедрина с хлорангидридами щавелевой кислоты [21–23] (схема 9).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

497

Схема 9

			Ph	O	O
Ph OH	O	Cl		N	O
+				16
N	O	Cl	Ph	O	O
H
				N	O
				17

При конденсации (–)-эфедрина с диэтилоксалатом образуется морфолиндион 16, а из (+)-псевдоэфедрина в аналогичных условиях получен N,N'-бис-(трео- α-метил-β-гидрокси-β-фенилэтил)-N,N'-диметилоксамид 18 [24].

	O		OH
Ph	N	N	Ph
	OH	O
	18

В медицинской практике используется анорексигенный (угнетающий аппетит) препарат под названием фенметразин (прелудин), получаемый дегидратацией N-(2-гидроксиэтил)норэфедрина 19 при нагревании в ксилоле с п-толуолсульфо- кислотой, причем образуется транс-изомер [25] (схема 10).

Схема 10

Ph OH		Ph O
N	OH	N
H		H
		19

Аналогичных результатов можно достичь при взаимодействии (–)- или

(+)-эфедрина с этиленхлоргидрином или окисью этилена в кипящем инертном растворителе [26].

Продолжительное нагревание бензольных растворов эфиров N-эфедринил- уксусной кислоты в присутствии основания приводит к образованию морфолин- 2-она 20 с выходом 73–75% [27] (схема 11).

498	Серия научных монографий InterBioScreen

Схема 11

		Ph	OH
	O		N	OR
Ph OH
	+		O
		OR
N	Cl	Ph	O O
H

N

20

Алкилирование натриевого алкоголята (–)-эфедрина или (+)-псевдоэфедрина метиловым эфиром хлоруксусной кислоты и дальнейшая внутримолекулярная гетероциклизация промежуточного оксиэфира приводит к образованию морфолин- 3-она 21 [24, 28] (схема 12).

Схема 12

			O
		O		OMe
Ph ONa			Ph O	Ph O
	+
			OMe	N O
NH	Cl		NH
				21

Морфолин-2-оны 20 и 23 могут быть получены также кислотным гидролизом N-цианометильных производных (–)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина [24, 27, 28]. Возможно гетероциклизации предшествует образование α-аминоамида 22 (схема 13).

							Схема 13
Ph	OH		Ph	OH	Ph	O	O
	N	CN	H+	N	O	N
					NH2	20
Ph	OH		Ph	OH	Ph	O	O
	N	CN		N	O	N
				22	NH2	23
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2							499

Щелочной гидролиз морфолонов 20 и 23 приводит к получению α-амино- кислот 24 и 25 с выходами 64 и 89% соответственно [24, 28].

Ph OH		Ph OH
N	O	N	O
	OH		OH
24		25

Морфолоны 20 и 23 легко подвергаются аминолизу при действии первичных и вторичных аминов с образованием соответствующих амидов 26. Аминолизом морфолонов 20 и 23 метиловым эфиром глицина были получены дипептиды 27

[29] (схема 14).

Схема 14

	RH		Ph	OH
					O
				N
Ph O O					R
				26
N	O		Ph	OH
H2N						O
		OMe			H
				N	N	OMe
					O
				27
R = NH2NH, N	O	'	N

Алкилированием литиевых енолятов морфолонов получены 3,3-диалкил-мор- фолоны 28 [11]. Алкилирование протекает стереоселективно с образованием изомера с (3R)-конфигурацией (схема 15).

Схема 15

	Ph O	Ph	O	Ph	O
		LDA		R'Hal
	N	R	N	R	N	R
		H		OLi		R'
					28

R = Ph, PhCH=CH; R' = H, Me, CH2CH=CH2, Bn, o-BrC6H4CH2

500	Серия научных монографий InterBioScreen