Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

O O		HO	O
HO	Ar	NC	O
S	OH	S	Ar
NC			47

Замещенные тиофены 49 и 50 могут быть получены в результате реакции S,N-кетенацеталей 48 с тетроновой кислотой 1 и 1,3-диэтил-2-тиобарбитуровой кислотой. Образование замещенных тиофенов происходит в результате раскрытия гетероцикла СН-кислот [16] (схема 8).

Схема 8

	O	O		NH	H
		O
					O
		1
				S	O
			Ar		S
				49
Ar	S
		S
	Et N		Et
S HN		N		NH
48	O		O		O H	Et
			Ar S		N
					N
				Et	S
				50

Особого внимания заслуживают методы синтеза конденсированных тиофенов 51, 52 полученных на основе производных 1,3-дикарбонильных соединений гете-

роциклического ряда, например, с участием кислоты 4 [17] (схема 9).
			O			O		Схема 9
							NH2
				CN				O
			N		N
O	O	O	O N Cl		O	N	S	OEt
N	N		H			51
			O
					O
O N	O O N	Cl	OEt
							O
4			SH		N
						S
				O	N		OEt
					52
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2								341

Образование пиразольного кольца

Аннелированные с пиразолом гетероциклы обладают различного рода биологической активностью. Наиболее удобным в препаративном отношении синтезом конденсированных пиразолов является конденсация "семициклических" 1,3-ди- карбонильных соединений и их производных с замещенными гидразинами. Так, реакция 4-(диметиламинометилен)тетрагидротиопиран-3,5-диона 53 с гидразинами при кипячении в этаноле приводит к образованию тиопирано[3,4-d]пиразол- 4-онов 54 [18]. Аналогично были получены бензопирано[3,4-d]пиразолы 55, пирано[3,4-d]пиразол-4-оны 56 [18–20] (схема 10).

Схема 10

	O		OH O	O		O
	N				H	O
S	O	C5H11	O		O	R'
	53					O
	RNHNH2		R	N N
	R		OH			R
	N					N
S	N	C5H11		O	O	N
	O					R'
					O
	54		55			56

R, R' = Me, Et, Ph

Аналогично реагируют с гидразинами конденсированные β-кетоальдегиды. Взаимодействие гидроксиметиленкетона 57 с гидразином (схема 11) происходит вероятно по гидроксиметиленовой группе через интермедиат 58, последующая внутримолекулярная конденсация которого приводит к образованию тетрациклической системы нафто[1,2:6,7]тиопирано[4,3-c]пиразола 59 [21].

				Схема 11
OH	H2N	N
S	S		S	NH
O		O		N
57	58		59

342	Серия научных монографий InterBioScreen

Образование изоксазольного кольца

Аннелированные с гетероциклами изоксазолы синтезируют часто подобно их пиразольным аналогам. Реакция енамина 60 с гидроксиламином 61 приводит к образованию тиопирано[4,3-d]изоксазол-4-она 62 [18] (схема 12).

Схема 12

		O	NH2OH	O
		N	61	N
	S		S
		O		O
		60		62

Реакция хлороксима 63 с теноилтрифторацетоном 64 при кипячении в бензоле в присутствии избытка триэтиламина приводит к образованию трифторзамещен-

ных изоксазолов 65 [22] (схема 13).
									Схема 13
				O		OH			O
	F3C		O	EtO		N		EtO	N
HO			O	O		O		O	O
	N
		+					бензол		CF3
EtO						CF3
	Cl
			S		S		Et3N		S
O
	63		64						65

Среди других подходов к построению цикла изоксазола следует отметить реакции алкоксиметиленпроизводных барбитуровой кислоты 66, альдегидов 67 и кетонов гетероциклического ряда 68, 69 с гидроксиламином [23−25] (схема 14).

		OEt							Схема 14
	O				O	OH	O	OH	O
Ar	N		NC		H
O	N	O	O	N	OH	O	O	O	O
	Ar			H
				67		68
	66							69
NH2OH		кипячение
MeOH
	Ar					O N
O	N	O	NC						O
Ar N		N			N			O	N
			O	N	O	O	O
	O			H				O
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2									343

Образование тиадиазольного цикла

Единственным примером построения фрагмента 1,2,5-тиадиазола является циклизация енамина 70 в толуоле при 100°С [26] (схема 15).

Схема 15

			N	CF3
	O	S
			S N	O
	H2N
	F3C			S
	70		71 (28%)

Образование цикла 2H-пирона

Существуют шесть основных подходов к построению 2H-пиронового цикла, которые используются и в синтезе аннелированных 2H-пиронов.

1. Циклизация гидроксиальдегидов или -кетонов ряда азинов 72 с метиленактивными соединеиями (вариант реакции Кневенагеля) [27, 28] (схема 16).

Схема 16

	O		R'	CN	R
	R +	CN		R	R'
N		R'	N		N
	OH			OH	O O
	72

R = H, Me; R' = COMe, CONHPh, Ar, Het, CN, COPh, SO2Ph, CONH2, CSNH2

Следует отметить реакции пиридоксаля 73 с замещенными ацетонитрилами (схема 17), эфирами арилуксусной кислоты, эфирами аминоуксусной кислоты. В большинстве случаев циклизация образующихся аддуктов приводит к пирано- [2,3-с]пиридинам [28, 29].

Схема 17

HO		O	HO R CN			OH
			R			R
		H	CN
N+
		OH	N	OH	N	O O
Cl−
	73	R = COMe, арил, гетарил, CN, COPh, SO2Ph, CONH2, CSNH2

344	Серия научных монографий InterBioScreen

2. В синтезе производных нафто[1,2-b]пиран-2-онов, пирано [3,2-с]хинолин- 2-онов, пирано[3,2-с][1]бензопиран-2-онов, пирано[3,2-с][1]бензопиран-2,5-дионов, пирано[3,2-с]хинолин-2,5-дионов [30–34] применяется взаимодействие 3-алкокси- и 3-анилинометилен-2,4-дионов ряда пирона 74 (Х = О) [30] (схема 18), замещенных барбитуровых кислот 75 [35] (схема 19), кумаринов 76 (Х = О) [34] и 4-гидроксихинолин-2-онов 76 (X = NH, NMe) [31, 36] (схема 20) с метиленактивными нитрилами. Реакция протекает в присутствии трет-бутилата калия или триэтиламина в ДМФА при непродолжительном кипячении исходных реагентов. Выходы конденсированных 2Н-пиронов колеблются от 28% до 93%.

Схема 18

O

R

O

O

R'

R'

X

X

X

O CN

OHCN

R"

O

R"

R"

R"

R"

R"

74

O

O

R'

H+ X

R'

X

O NH

R"

R"

O

O

R"

R"

R = CO2Me, CO2Et, CONHPh, Ar, CN, SO2Ph;

R', R'' = Ph, H, Me; X = CH2, NH, NMe, NCHO, O

Схема 19

O

R'

O

R N

R N

R"

N

+

N

R"

O

O

O N

O

O

R

R

75

R = H, Me, Ar; R' = Me; R'' = CN, CO2Me, COPh;

X = O, NH, NMe [35, 36]

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

345

Схема 20

		O
O R'	O			R'''

+N

X O	R"	X O
76

R = H, Me, Ar; R' = OEt, NMe2; R'' = CN, CO2Me, COPh;

X = O, NH, NMe

3. Конденсации по типу реакций Кневенагеля–Дебнера и Перкина малоновой кислоты или ее эфиров, в том числе циклических типа 77 [37] с 1,3-дикарбониль- ными соединениями гетероциклического ряда 78 (схема 21).

Схема 21

	R'			O	O	OH
	O		O	X	X	R'
			+
	O	O		OH		O O
			R'		R'
				R	R
	77			78

Несомненный интерес представляют методы синтеза соединений, молекулы которых содержат от трех до шести аннелированных 2Н-пироновых циклов, как в структурном фрагменте природных поли-β-кетидов [38]. Конденсацией 6-алкил- 4-гидрокси-2Н-пиронов 79 с малонилдихлоридом 80 либо с кислотой Мелдрума могут быть получены 4-гидрокси-2,5-диоксопиранопираны 81, которые в результате реакции с малонилдихлоридом превращаются в трициклический пирон 82. Последующая реакция 82 приводит к образованию тетрацикла 83 (схема 22) [39–43].

Схема 22

	O	Cl	O O
	O	O
		+	O
	OH	O
		Cl	O OH
	79	80	81

346	Серия научных монографий InterBioScreen

			O
O	OH	O	O
O		O	OH
	O O		O O
O	O	O	O
82			83

4. Реакции соединений, имеющих скрытую форму 1,3-дикарбонильного соединения. Например, из енаминов типа 84 получены пиранокумарины 85 и пиранохинолоны 86 [44–46] (схема 23). Вместо енаминов можно использовать алкоксиметиленмалоновые и циануксусные кислоты [47].

								Схема 23
	O						O
	O	R'		O			O	R'
		R	R'		OMe			R
	O	O	R	NH2			N	O
	85			84			86
5. Синтезы на основе эфиров 2-ацетиламино-3-диметиламиноакриловой кис-
лоты 87 и ее производных [48–50] (схема 24).
								Схема 24
	O	R		R NH		O		R
	X	NH				X		NH
			N		OR
							O
R	O	O			O			O
	R'			87
		O	R			O	R
	R" N		NH		HN		NH
	O	N	O O		N	O	O
		R"				R"'
			R = COMe; R', R" = Ph; R" = Me, Et
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2								347

6. Реакции алифатических или алициклических β-дикарбонильных соединений с 1,3-дикарбонильными соединениями гетероциклического ряда [51, 52] (схема 25).

Схема 25

					O
O	R	O	OEt	O
R' N			O		R
R''	O O	R O		X	O
	X = NH, NMe, NPh, O

Образование 4Н-пиранового фрагмента

Один из наиболее часто цитируемых в литературе способов построения 4Н-пира- нового цикла основан на реакциях α,β-непредельных нитрилов и эфиров с 1,3-ди- карбонильными соединениями, он позволяет получать 4Н-пираны как с β-енами- нонитрильной, так и с β-енаминоэфирной функцией [53–60] (схема 26).

Схема 26

		R'	O		O
	R					O	NH2
			O
				HO
	H2N	O			O		R
						R'
		NH2				O	NH2
O	O	R	NC R
		R'	R'		X		R
O	O	O			O	R'
O		NH2
		O	R		H		NH2
					O N	O
			R'		HN		R
		O	O
					O	R'

R = CN, CO2Me; R' = Аlk, Ar, Het; X = O, NH, NR

348	Серия научных монографий InterBioScreen

Образование пиридинового кольца

а. Синтез производных пиридина

Наиболее широко для получения производных пиридина используют конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с 2-циано(тио, селено)ацетамидами 88 [61−63] (схема 27). В реакцию вводят также 1,3-диальдегиды, 1,3-альдегидокетоны и несимметричные 1,3-дикетоны. Реакции цианотиоацетамида 88 (X = S) с симметричными 1,3-дикетонами протекают в присутствии основных катализаторов и приводят к 4,6-дизамещенным 3-циано-2(1Н)-пиридинтионам с высокими выходами.

Схема 27

R'

R

R'

+

X

CN

O

O

NH2

R

N

X

CN

H

88

R = R' = 2-C4H3S, 3-C5H4N, 4-C5H4N; X = O, S, Se

Циклизации

с участием

несимметричных

1,3-дикарбонильных соединений

с цианотиоацетамидом в ряде случаев протекают неоднозначно. Ранее было показано, что взаимодействие 2-теноилацетона, 1-(3-пиридил)- и 1-(4-пиридил)-

1,3-бутандионов

с цианотиоацетамидом

приводит

к

смеси

соответствующих

2-(1Н)-пиридинтионов [64–68] (схема 28).

Схема 28

X

R'

R

R R'

CN

CN

+

NH2

+

O

O

R

N

X

CN

R'

N

X

H

H

R = Me; R' = 2-C4H3S, 3-C5H4N, 4-C5H4N; X = O, S

Образование только одного из возможных изомеров возможно, если имеющиеся в молекуле исходного 1,3-дикарбонильного соединения заместители резко отличаются между собой по полярности, электронодонорным либо электроноакцепторным свойствам. Так, например, получены 6-(тиенил-2)-4-трифторметил- 2-(1Н)-пиридон и -пиридинтион [69, 70] (схема 29).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

349

				Схема 29
	CF3	X	CF3	CF3
	X			X
	O	O	N	OMe
	O			O
				O

CF3

CN

X N

H X

X = O, S

Натриевые соли α-оксиметиленкетонов 89 и соответствующих β-енамино- кетонов 90 региоселективно реагируют с цианоацетамидом и -тиоацетамидом, давая исключительно 6-гетарил-3-циано-2(1Н)-пиридоны и -тионы 91 [71–75] (схема 30).

Схема 30

O	+	X							CN
R				NH2		R		N	X
R'		CN						H
89 R' = ONa;							91
90 R' = NMe2

R = 2-C4H3S, 3-C4H3S, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 2-C4H3O; X = O, S

β-Енаминокетоны также могут быть использованы в синтезе 5,6-дизамещен- ных-3-циано-2(1Н)-пиридонов. Так, 5-арил(гетарил)-6-метил-3-циано-2(1Н)-пири- доны 92, обладающие кардиотонической активностью, получены конденсацией 1-арил(гетарил)-1-ацетил-2-диметиламиноэтиленов 93 с цианоацетамидом (схема 31). Исходные соединения получают взаимодействием β-арилкетонов с диметилацеталем диметилформамида [76].

350	Серия научных монографий InterBioScreen