Спленэктомия показана при итп не поддающейся коррекции базисными препаратами, при угрожающих жизни кровотечениях, хронизации процесса, но не ранее чем через 1 год с момента дебюта заболевания.

Другие методы хирургической коррекции: альтернативой спленэктомии является эндоваскулярная окклюзия селезенки (с поэтапным выключением 90-95% паренхимы органа).

Для лечения хронической ТП по показаниям применяют Даназол - синтетический препарат андрогенного действия в дозе 10-20 мг/кг в течение 3-х и более месяцев. Эффект нестойкий.

Хроническая ТП часто бывает резистентна к проводимой традиционной иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды, иммуноглобулины). В настоящее время обсуждается возможность применения препарата Мабтера (ритуксимаб).

Показаниями для применения плазмафереза являются: персистирующая тромбоцитопения, жизнеугрожающие кровотечения, отсутствие эффекта от спленэктомии.

Цитостатическая терапия показана при отсутствии эффекта от спленэктомии (винкристин в дозе 1,5 мг/м² в/в струйно 1 раз в неделю).

Осложнения. Кровоизлияния в головной мозг и внутренние органы; ДВС-синдром; угрожающие жизни кровотечения; постгеморрагическая анемия.

Течение ИТП у абсолютного большинства больных характеризуется наступлением полной клинико-гематологической ремиссии (в 92,5% случаев). При незначительно выраженном геморрагическом синдроме и нерезких изменениях в дополнительных данных возможна выжидательная позиция т.к. в 10-15% случаев регистрируется спонтанное выздоровление.

Прогноз при итПдля жизни благоприятный. Летальность не превышает 2-3%.

Вопросы к экзамену. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Классификация. Этиология. Патогенез. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Неотложная помощь при кровотечениях. Показания к спленэктомии. Другие методы хирургической коррекции.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (ГВ) (геморрагический иммунный микротромбоваскулит, анафилактоидная пурпура, капилляротоксикоз, болезнь Шенлейн-Геноха) – иммунокомплексное заболевание с гиперергическим генерализованным асептическим воспалением сосудов микроциркуляторного русла, пристеночным микротромбообразованием – системным васкулитом сосудов кожи, суставов и внутренних органов. ГВ относится к группе геморрагических диатезов – вазопатий.

Эпидемиология. ГВ встречается у детей в возрасте от 6 мес. до 14 лет (чаще 2-8 лет). Частота ГВ у детей дошкольного возраста 25:10000 населения. В других возрастных группах 2-2,5:10000. Мальчики болеют чаще, чем девочки (2:1). ГВ чаще развивается в весенний и зимний периоды. Снижение заболеваемости ГВ в старшем школьном возрасте связано с адаптацией организма к факторам внешней среды.

Этиология. К этиологическим и провоцирующим факторам при ГВ относят: перенесенную острую инфекцию (стрептококковая, вирусная и др.), обострение хронических очагов инфекции, персистенцию HBsAg, паравирусная В19; вакцины, пищевую, лекарственную аллергию, аллергическую настроенность организма, укусы насекомых, глистную инвазию, переохлаждение, физические и эмоциональные перегрузки.

Патогенез

Рис. 1.30. Схема патогенеза ГВ

В основе патогенеза ГВ лежит иммунокомплексное поражение сосудов в системе микроциркуляции – III тип иммунологических реакций. Выделяют следующие фазы патогенеза:

1 фаза: иммунологическая. Иммунологическим нарушениям предшествует период сенсибилизации. В условиях преобладания антигена, и дефицита С₂-комплемента образуются низкомолекулярные высокоафинные патологические комплексы, запускающие иммунный процесс. Комплексы не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент. 80% ЦИК представлены IgA, 20% IgG (тяжелый прогноз).

2 фаза: патохимическая. Иммунные комплексы, оседая на шоковый орган – сосудистую стенку микроциркуляторного русла активируют систему комплемента, свертывающую, каллекриин-кининовую систему с выбросом медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, ацетилхолин, медленно действующая субстанция анафилаксии, интерлейкины), лейкоцитарный хемотаксис, плазменные ферментные системы и т.д. – провоцируют асептическое воспаление, эндотелиоз с гибелью клеток сосудистой стенки - эндотелиоцитов. В сосудах имеют место периваскулярный отек, лейкоцитарная инфильтрация, локальный некроз, экссудативно-деструктивные изменения, дезорганизация коллагена, повышение проницаемости, блокада микроциркуляции, провоцирующие порозность сосудистой стенки. Активированные антигенами лимфоциты и моноциты скапливаются в участках поражения, образуя периваскулярные гранулемы, с высвобождением цитокинов, лизосомальных энзимов, усиливая дезорганизацию сосудистой стенки и способствуя микротромбообразованию.

3 фаза: патофизиологическая. Асептическое воспаление с повреждением эндотелия сосудов (коллагена) приводит к активации фактора Хагемана (ХII фактор) - фактора контакта, с запуском системы свертывания коагуляционного гемостаза (I фаза – образование кровяной и тканевой протромбиназ, II фаза – образование тромбина, III фазы – образование фибрина, который составляет основу микротромба).

Нарушения в системе гемостаза - гиперкоагуляция - «тромбогенный сдвиг» - играют первостепенную роль в патогенезе ГВ, определяя всю тяжесть органных поражений.

Снижается антиоксидантный потенциал, усиливается пероксидация, что приводит к усилению свертывания крови и угнетению фибринолиза.

Тромбоциты обладая ангиотрофической функцией несут питательные вещества сосудистой стенке, прикрепляются к поверхности эндотелия и запутываясь в нитях фибрина подвергаются адгезии и агрегации, формируя тромбоцитарные депозиты. Нарушается соотношение системы тромбоксан – простациклин в группе тромбоцитарных факторов свертывания с преобладанием тромбоксана, с повышением уровня фактора Виллебранда, что также способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, нарушению реологических свойств крови в сторону гиперкоагуляции.

Параллельно страдает противосвертывающая система крови с дефицитом первичных, естественных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина S и С, что еще более усугубляет проблему гиперкоагуляции.

Аутоиммунный механизм патогенеза развивается при несостоятельности иммунной системы, в тех случаях, когда депозиты (продукты) асептического воспаления сосудов выступают в роли аутоантигенов. На них вырабатываются аутоантитела, что ведет к развитию аутоиммунной агрессии, с каскадным запуском вышеназванных фаз патогенеза (развивается хроническое рецидивирующее течение заболевания).

Таким образом, компонентами гиперергического асептического воспаления сосудов являются: микротромбоз, эндотелиоз, депозиция в стенке сосудов иммунных комплексов, клеточная пролиферация с присутствием в сосудах фибрина, фибриногена, агрегатов тромбоцитов, Ig A, M и G.

Классификация

По форме: простая (кожный синдром или ассоциация с другим синдромом); смешанная (кожный, суставной, абдоминальный, почечный синдромы); редкие локализации и другие сочетания.

В последние годы принято выделять: невисцеральную форму (кожный, суставной); висцеральную форму (легочный, сердечный, почечный, абдоминальный, церебральный синдромы).

По степени активности: I степень - легкая степень тяжести (1-2 синдрома, минимальная гуморальная активность); II степень - средняя степень тяжести (2-3 синдрома, средняя степень гуморальной активности); III степень - тяжелая степень тяжести (3-4 синдрома, высокая гуморальная активность).

По остроте процесса: молниеносное (purpura fulminans), острое (4-5 недель), подострое (6-12 недель), затяжное (3-8 месяцев), хроническое, рецидивирующее (непрерывно-волнообразное в течение 9 месяцев и более с промежутками не более 1 месяца).

Анамнез, клиника. ГВ развивается через 2-3 недели после воздействия причинных факторов (аллергическая природа, иммунная перестройка организма).

Синдром кожной экзантемы (кожный синдром) встречается в 100% случаев. В генезе кожного синдрома – асептическое воспаление сосудов дермы. Характерно: макуло-папулезная, папулезно-геморрагическая сыпь, симметричная, полиморфная по размеру (от мелких до крупных, сливающихся элементов иногда с компонентом некроза в центре), с преимущественной локализацией на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, в области ягодиц (диагноз «в штанах»), редко на лице, шее, области груди, живота. Сыпь при надавливании не исчезает, оставляет после себя пигментацию, которая постепенно исчезает. Тип кровоточивости при ГВ - васкулито-пурпурный.

Суставной синдром при ГВ регистрируется в 50-76% случаев. В генезе синдрома лежит периартикулярный отек с геморрагиями, серозным выпотом в суставы. Поражаются преимущественно крупные суставы с признаками воспаления – отечность, болезненность, гиперемия, ограничение объема движений, характерна летучесть от нескольких часов до 4-5 суток.

Абдоминальный синдром выявляется с частотой 62-70%. В генезе болей: спазм отдельных сегментов ЖКТ с нарушением моторики, возможен тромбоз сосудов брыжейки. На слизистой желудка и кишечника выявляются геморрагические высыпания, микрокровоизлияния. Обширные субсерозные кровоизлияния ведут к некрозу стенки кишечника с развитием инвагинации, перфорации, динамической кишечной непроходимости, которые сопровождаются болями в животе, рвотой, диареей. Возможна манифестация «острого живота», рвота и стул с кровью, «поза лягушки». Продолжительность синдрома от нескольких часов до 3-4 недель.

Ангионевротические отеки при ГВ развиваются по типу отека Квинке и регистрируются в 25% случаев, чаще наблюдаются у детей раннего и дошкольного возраста. Локализация: лицо, волосистая часть головы, тыльная поверхность стоп, кистей, голеней, бедер. Обратное развитие отеков на 2-3 сутки, оставляя после себя синюшную окраску кожи, создавая впечатление подкожного кровоизлияния.

Почечный синдром чаще развивается у детей старшего возраста, в 22-65%. Легкий вариант почечного синдрома проявляется микрогематурией. Тяжелый вариант протекает по типу острого иммунокомплексного гломерулонефрита (через 3 месяца с момента дебюта заболевания) с микро- или макрогематурией, протеинурией, цилиндрурией, иногда артериальной гипертензией. Возможно развитие ОПН. Исход в хронический гломерулонефрит и ХПН отмечается в 25% случаев у детей школьного возраста. Прогноз в этих случаях неблагоприятен.

Редкие висцеральные варианты ГВ регистрируются в 1-2% случаев: церебральный, легочный, сердечный синдромы.

Церебральный васкулит при ГВ проявляется: головной болью, заторможенностью, раздражительностью, плаксивостью, невралгиями, миалгиями, асимметрией сухожильных рефлексов, симптомами поражения черепно-мозговых нервов. В тяжелых случаях – энцефалитический, менингеальный синдромы, эпилептиформные судороги. Проявления церебрального васкулита сохраняются от нескольких часов до 2-3 суток.

Легочный синдром - иммунокомплексное поражение с сосудистым компонентом по типу пневмонита; возможен вариант стенозирующего ларинготрахеита.

Синдром поражения сердечно - сосудистой системы проявляется миокардиодистрофией, кардиопатиями.

Температура в остром периоде ГВ у большинства детей колеблется от субфебрильной до фебрильной на фоне запускающих процесс интеркурентных заболеваний.

Исследования: развернутый анализ крови, биохимический анализ крови: трансаминазы, определение уровней мочевины, креатинина, ЛДГ, протеинограмма, титр антистрептококковых антител (АСГ, АСЛО), ДФА; содержание в крови калия, натрия, кальция, фосфора – по показаниям; коагулограмма; иммунограмма, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко и Зимницкому, анализ кала на скрытую кровь, исследование на гельминты, микробиологическое исследование биосубстратов по показаниям.

Инструментальные методы исследования: ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография органов грудной полости (по показаниям). Консультации специалистов (ЛОР, окулист, стоматолог).

Диагноз ГВ устанавливается на основании характерных клинических проявлений: симметричные геморрагические высыпания на конечностях и ягодицах, артралгии, или полиартрит с интенсивными болями в крупных суставах; выраженные приступообразные боли в животе в сочетании с рвотой, умеренная протеинурия, микрогематурия или проявления гломерулонефрита, возникшие через 2-4 недели после появления клиники ГВ. Изменения лабораторных показателей для постановки диагноза не имеют существенного значения.

Лабораторные исследования:

В общем анализе крови возможны признаки гуморальной активности – лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ, эозинофилия, сдвиг формулы влево.

В анализах мочи встречаются: гематурия, протеинурия, цилиндрурия (при наличии почечного синдрома).

В биохимическом анализе крови: признаки гуморальной активности - диспротеинемия с увеличением α₂- и β-фракций глобулинов, гипопротеинемия; появление островоспалительных реакций – С-реактивный белок, сиаловые кислоты, серомукоид, ДФА, ЛДГ, КФК; при явлениях почечной недостаточности - повышение уровня креатинина, мочевины.

Коагулограмма выявляет тенденцию к гиперкоагуляционному сдвигу (укорочение времени свертывания крови, рекальцификации плазмы, нарастание фибриногена, изменение протромбинового индекса, степени тромботеста и т.д.)

Гемостазиограмма обнаруживает активацию тромбоцитов (гипертромбоцитоз), снижение в плазме антитромбина III, гиперфибриногенемию, тромбинемию, повышение фактора Виллебранда, тромбогенные сдвиги, депрессию фибринолиза со снижением плазмина, повышением РКФ (растворимых комплексов фибрина) и ПДФ (продуктов деградации фибрина), что требует исключения ДВС-синдрома.

Иммунограмма выявляет повышение уровня ЦИК, IgG или IgA, снижение содержания комплемента, иногда дисбаланс между Т- и В-лимфоцитами с уменьшением Т-лимфоцитов, повышением В-лимфоцитов, нарушением хелперно–супрессорного контроля Т-лимфоцитов над В-лимфоцитами и т. д.

ЭКГ (при синдроме поражения сердечно-сосудистой системы) позволяет обнаружить: сглаженность зубцов Р и Т в стандартных и грудных отведениях, умеренное удлинение систолического показателя, преходящую неполную предсердно-желудочковую блокаду.

Дифференциальный диагноз ГВ следует проводить прежде всего с другими геморрагическими диатезами: тромбоцитопенической пурпурой, гемофилией (см. табл. 1.76), а также с ревматизмом, системной красной волчанкой, аллергическими васкулитами с геморрагическим компонентом, септическими состояниями, менингококковой инфекцией, хроническим агрессивным гепатитом.

Лечение. Задачи лечения: ликвидация повышенного тромбообразования, купирование нарушений микроциркуляции и гиперкоагуляции, предупреждение развитий осложнений ГВ.

Схема лечения. Обязательные мероприятия (базисная терапия): ограничение двигательной активности, гипоаллергенная диета, дезагрегантные средства, антикоагулянты, антигистаминные препараты, инфузионная терапия, антибактериальные препараты, кортикостероидная терапия.

Альтернативное лечение: НПВС, мембраностабилизаторы, цитотоксические средства.

Симптоматическая терапия: санация хронических очагов инфекции, дегельминтизация, спазмолитики, обезболивающие, лечение сопутствующей фоновой патологии.

Режим.В острый период ГВ – постельный до исчезновения высыпаний, при улучшении состояния - полупостельный, щадящий, тренирующий, общий. При нарушениях режима возможно появление повторных высыпаний, известных как «ортостатическая пурпура».

Диета: гипоаллергенная на весь период пребывания в стационаре, с исключением экстрактивных веществ – облигатных аллергенов (яйцо, шоколад, какао, овощи и фрукты - от желтого до красного цвета и т.д.). В первую неделю острого периода заболевания ограничиваются мясные, рыбные, молочные блюда. В дальнейшем, при выписки, в течение месяца, сохраняется строгая гипоаллергенная диета, а в течение 1 года – постепенное расширение диеты. При абдоминальном синдроме показана диета №1, при почечном - №7 (в остром периоде).

Базисная терапия:

1 звено базисной терапии ГВ – гепаринотерапия, направленая на лизис фибрина, составляющего главную основу микротромба. Дозы и длительность применения гепарина определяются клинической формой - средняя стартовая разовая доза 100-120-150 ЕД/кг веса, суточная доза 200-400 ЕД/кг/сутки, режим введения - каждые 6 часов подкожно или в/в. Общий курс лечения составляет от 2-3 до 4-6 недель. Показан контроль времени свертывания крови каждые 3-4 дня. При получении клинико-гематологического эффекта проводят постепенное снижение разовой дозы гепарина и количества введений. Оценка эффективности лечения осуществляется и по данным коагулограммы - поддержание нормокоагуляции или умеренной гипокоагуляции.

При дефиците антитромбина III показано назначение свежезамороженной плазмы или гепаринезированной плазмы в суточной дозе 10-15 мл/кг.

При стабилизации процесса возможно применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) пролонгированного действия. Препараты вводятся 1 раз в сутки, выпускаются в разовых шприцах в концентрации 2850-5700 МЕ, что соответствует 0,2 и 0,6 мл фраксипарина.

2 звено терапии - антиагрегантная/дезагрегантная терапия - направлена на улучшение микроциркуляции, лизис тромба, купирование блокады агрегации тромбоцитов.

Патогенетически оправдано назначение средств, улучшающих микроциркуляцию: эуфиллин в разовой дозе 1,5-2,5 мг/кг 2-3 раза в сутки; никотиновая кислота, которая также является активатором фибринолиза в дозе 3-5 мг/кг/сутки; дибазол 0,5-1 мг/год жизни. Эти препараты расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение ткани; курантил 3-5 мг/кг/сутки, трентал 5-10 мг/кг/сутки, тиклид 100-250 мг/сутки, агапурин 150 мг в сутки курсом 3-4 недели, при нефритах до 6 месяцев.

При выраженной гиперкоагуляции возможно назначение 2-х препаратов с различными механизмами действия (курантил + аспирин, курантил + трентал), в тяжелых случая возможно введение препаратов парентерально.

Антиагрегантным действием также обладает индометацин (метиндол) в суточной дозе 2-3 мг/кг/сутки, курс не более 2-х недель. Препарат также эффективен при суставной форме ГВ, однако обладает ульцерогененым и нефротоксическим эффектами.

Мембраностабилизаторы показаны как средства обладающие угнетающим действием на свободнорадикальные реакции, активирующие неспецифические факторы защиты: витамин Е 5-10 мг/кг, ретинол 1,5-2 мг/кг, рутин 3-5 мг/кг, димефосфон 50-75 мг/кг.

Терапия глюкокортикоидами используется при тяжелых вариантах ГВ с 3-4 синдромами, распространенной кожной пурпурой с некрозами, тромбогеморрагическим компонентом, при тяжелом абдоминальный синдром, волнообразном течении пурпуры, нефрите с макрогематурией или нефротическим компонентом. Суточная доза преднизолона 1-2 мг/кг. Длительность применения и схема отмены определяются клинической картиной - 7-14 дней (21 день при нефрите). Схема отмены по 5 мг в 1-3 дня, при нефрите – 5 мг в 5-7 дней.

Перед применением кортикостероидов по показаниям (неэффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, гепаринорезистентные формы, повышение ЦИК) возможно назначение плазмафереза 3-4-7 сеансов. Замещение плазмы проводятся альбумином, реополиглюкином, физиологическим раствором. За сеанс удаляют до 50% объема ОЦК (первые 3-4 сеанса ежедневно, затем с перерывом в 1-3 дня).

Антигистаминная терапияцелесообразна при наличии в анамнезе пищевой и лекарственной аллергии. Используемые препараты: тавегил, диазолин, фенкарол и т. д. в суточной дозе 2-4 мг/кг в течение 7-14 дней.

Антибактериальная терапияпоказана при сопутствующей фоновой инфекции; обострении хронических очагов инфекции; упорном волнообразном течении кожной пурпуры (exjuvantibus); формировании нефрита. Наиболее эффективны: макролиды (сумамед, клацид); цефалоспорины в течение 5-7 дней, при почечном синдроме до 1 месяца.

Инфузионная терапия назначается для улучшения периферической микроциркуляции; при выраженном тромбогеморрагическом компоненте пурпуры, ангионевротических отеках, абдоминальном синдроме. Вводятся среднемолекулярные плазмозаменители – реополиглюкин, реомакродекс из расчета 10-20 мл/кг в/в капельно медленно; при тяжелом абдоминальном синдроме показано введение глюкозо-новокаиновой смеси 1:2 (глюкоза 10 мл/год жизни + новокаин 0,25% 20-30 мл); в случае реактивного панкреатита при абдоминальном синдроме - введение ингибиторов протеолитических ферментов и системы кининов – контрикал 20-40 тыс. ЕД в сутки, трасилол50-100 тыс. ЕД в сутки (осторожно).

Локальные воздействия на места высыпаний: аппликации на 30-40 минут мазей «Гепарин», «Гепароид».

При суставном синдроме:местно компрессы с 25-33% раствором димексида; аппликации с мазями (бутадионовой, ибупрофеновой и т.д).

Для коррекции суставного синдрома из группы нестероидных противовоспалительных средств предпочтителен ортофен – суточная доза 1-2 мг/кг, длительность лечения по показаниям.

В лечении иммунокомплексного гломерулонефрита (гематурическая, нефротическая, смешанная формы) в отделении нефрологии применяются производные хинолина – плаквенил, обладающие противовоспалительным, противосклеротическим, иммуносупрессивным эффектом. Терапевтический эффект через 6-12 недель от начала лечения. Суточная доза 4-6 мг/кг на ночь, курс лечения 4-12 месяцев. Лечение под контролем окулиста (ретинопатия) – осмотр 1 раз в месяц.

При неэффективности назначенного лечения, при быстропрогрессирующем нефрите с макрогематурией, при наличии противопоказаний к назначению кортикостероидных препаратов показано назначение цитостатической терапии (азатиоприн в стартовой дозе - 2 мг/кг/сут в течение 6 недель с переходом на дальнейшую поддерживающую терапию – 1 мг/кг/сут в течение 6 мес.).

Энтеросорбция показана при всех формах ГВ. Механизм действия: связывание биологически активных веществ и токсинов в просвете кишечника. Используются: полифепан, альгисорб, энтеросгель и т.д. в возрастной дозировке. Цикл энтеросорбции от 10-14 дней до 1-2 месяцев.

Осложнения: нефропатия, иммунокомплексный гломерулонефрит, инвагинация, некроз кишечной стенки с развитием перитонита, ДВС-синдром, острая постгеморрагическая анемия, геморрагический панкреатит, ОПН, ХПН.

Течение ГВ характеризуется вариабельностью, цикличностью. Заболевание может самостоятельно купироваться или переходить в длительную ремиссию и неожиданно рецидивировать, приобретая хронический характер.

Прогноз: при отсутствии поражения почек, церебрального синдрома – благоприятный. При почечном синдроме прогноз определяется степенью выраженности и ведущим синдромом гломерулонефрита. При осложнениях и purpura fulminas прогноз неблагоприятный.

Вопросы к экзамену. Геморрагический васкулит. Этиология. Патогенез. Классификация. Клиническая картина в зависимости от формы геморрагического васкулита. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение.

ГЕМОФИЛИЯ (Г) – геморрагическое заболевание, относящееся к группе геморрагических диатезов (коагулопатий), возникающее в следствие генетически-обусловленного снижения активности фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) свертывания крови.

Эпидемиология. Г в большинстве стран регистрируется у 10-14 человек на 100000 мужчин, примерно у одного из 10000 новорожденных мальчиков. Соотношение между гемофилией А (ГА) и гемофилией В (ГВ) 4:1.

Этиология. Г характеризуется андротропизмом, проявляется только у лиц мужского пола, однако возможна Г у женщин, если оба родителя имеют рецессивный ген Г. Правила наследования Г: «от деда к внуку через внешне здоровую мать». Женщина является носителем дефектных генов, передает их своим сыновьям, манифестируя заболевание. В 30-40% случаев Г носит спорадический характер, обусловленный случайной мутацией гена. «Семейные формы» Г характеризуются одинаковым типом дефицита фактора и степенью тяжести в поколении.

Гены, кодирующие факторы VIII и IX, находятся в дистальном отделе длинного плеча Х-хромосомы.

Имеются единичные описания сочетанного первичного снижения активности факторов VIII и IX свертывания крови. Такое состояние обозначается, как сочетанная гемофилия.

Ингибиторная (осложненная) форма Г (ИФГ) регистрируется в 10-15% случаев, обусловлена образованием блокирующих антител (ингибитора) к факторам свертывания VIII или IX. ИФГ является грозным осложнением терапии.

Нормальные значения факторов VIII и IX в крови в общей популяции варьирует от 50% до 200%. Нормальный показатель средней активности 100%.

Классификация.

Классификация гемофилии по типам:

- снижение активности ф. VIII – гемофилия А

- снижение активности ф. IX – гемофилия В

- сочетанное снижение активности ф. VIII и ф. IX – сочетанная гемофилия

Классификация по тяжести (основана на определение активности ф. VIII и ф. IX в плазме пациента):

- тяжелая форма – менее 1%

- среднетяжелая форма – 1%-5%

- легкая – более 5% и менее 50%.

Классификация в зависимости от наличия и активности ингибитора:

- неосложненная гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или ингибитор менее 0,6 БЕ)

- ингибиторная гемофилия:

- низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ;

- высоко геагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ.

Клинической классификации гемофилии нет.

Патогенез. В генезе Г лежит наследственный дефект синтеза факторов свертывания крови (VIII, IX), в результате чего нарушается I фаза коагуляционного гемостаза, в основном внутренний путь, с образованием кровяной протромбиназы. Тип кровоточивости – гематомный.

Анамнез, клиника. Для Г характерен отягощенный семейный анамнез в плане кровоточивости по материнской линии и личный анамнез с информацией геморрагических проявлений у пациента.

Основные специфические проявления Г с ведущим геморрагическим синдромом (наиболее информативны при тяжелой и среднетяжелой формах гемофилии):

- геморрагическая экзантема – тип кровоточивости гематомный;

- кровоизлияния в крупные суставы – гемартрозы (75-85%) с последующими деформациями, нарушением подвижности, формированием анкилозов, гипотрофией мышц на стороне пораженного сустава;

- гематомы мягких тканей различных локализаций (20-45%), в т.ч. забрюшинные гематомы (15-20%);

- кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90-100%);

- кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%);

- гематурии (14-20%).

Реже при Г отмечаются:

- кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые) (менее 10%);

- желудочно-кишечные кровотечения (8%);

- кровоизлияния в органы брюшной полости (менее 5%);

- внутричерепные кровоизлияния (менее 5%).

Кровотечения при Г часто «отсроченные» - через 1-4 часа после травмы или механического повреждения, что обусловлено первичной реакцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в первые 2 часа кровотечения с последующим включением неполноценного коагуляционного звена гемостаза.

Возрастная эволюция клиники Г зависит от степени ее тяжести: в периоде новорожденности наблюдаются кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, поздние кровотечения из пупочного канатика. В периоде новорожденности манифестация Г сравнительно редка, вследствие передачи ребенку от матери факторов свертывания при рождении и присутствии тканевого тромбопластина в материнском молоке. На первом году жизни и в дальнейшем кровотечения возникают при прорезывании зубов, травмах уздечки языка, и слизистой полости рта, обрезании крайней плоти и других инвазивных вмешательствах, регистрируются гематомы мягких тканей.

Гемартрозы (самое частое и наиболее специфичное проявление Г) в ассоциации с межмышечными гематомами становятся ведущими симптомами в возрасте от 1 до 8 лет. Гемартрозы носят спонтанный характер (при тяжелой форме) или являются следствием травмы. Острый гемартроз сопровождается признаками воспаления с болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления, увеличением в объеме, локальной гипертермией и гиперемией кожи, иногда флюктуацией сустава. Рецидивирующие гемартрозы приводят к формированию деформирующей артропатии с последующим развитием геморрагически-деструктивных остеоартрозов (анкилозов).

При Г отмечаются кровотечения различной локализации: гематурия чаще встречается у детей старше 5 лет. Причины гематурии чаще связаны с травмой поясничной области, сопровождаются макрогематурией, болями в поясничной области (вплоть до почечной колики).

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, чаще связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Исследования. Общий анализ крови и мочи; коагулограмма/гемостазиограмма; содержание в крови уровней активности антигена факторов VIII и IX, фактора Виллебранда; рентгенологическое исследование суставов; пренатальная диагностика; группа крови, резус-фактор; биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, сывороточное железо, ОЖСС, сывороточный ферритин).

Необходимо помнить, что у детей первых 6 месяцев активность ф. IX в норме может быть ниже, чем у взрослых, поэтому анализ необходимо повторить после 6-12 месяцев жизни.

Диагноз. Критериями диагноза Г являются:

- отягощенная наследственность (за исключением мутационных форм);

- андротропизм – клиническое проявление патологии у лиц мужского пола;

- гематомный тип кровоточивости отсроченного характера.

Лабораторные исследования:

Коагулограмма/гемостазиограмма выявляет гипокоагуляционный сдвиг (удлинение времени свертывания крови по Сухаревой или Ли-Уайту, при сохранной нормальной длительности кровотечения по Дьюку или Айви; гипокоагуляция по тесту АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и аутокоагуляционному тесту, снижение активности одного из плазменных факторов VIII или IX или XI для уточнения варианта гемофилии, наличие или отсутствие уровня ингибиторов дефицитного фактора).

Рентгенологическое исследование суставов - признаки геморрагически-деструктивных остеоартрозов.

Клинико-рентгенологическая классификация геморрагически-деструктивных остеоартрозов:

I стадия (ранняя) - утолщение и уплотнение суставной капсулы, умеренный остеопороз.

II стадия - умеренное сужение суставной щели без нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, признаки остеопороза.

III стадия - суставная щель сужена, местами нарушена конгруэнтность суставных поверхностей, появление краевых узур (изъязвлений), деструкция хрящевой ткани с образованием кист, нарастанием остеопороза.

IV стадия - суставы резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель резко сужена.

V стадия - полная потеря функции сустава, суставная щель плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью.

Инновационные методы диагностики:

- молекулярно-генетическое обследования с картированием Х-хромосомы и установления дефекта локуса гена, кодирующего синтез соответствующих факторов свертывания.

- пренатальная диагностика: определение антигена факторов VIII и IX и их свертывающей активности с уточнением кариотипа плода и ДНК из плацентарной ткани путем пункции хориона и раннего амниоцентеза (10-14 неделя гестации); сонография с 15-16 недель гестации; по показаниям пункция пуповины после 17 недель гестации.

Критерии диагноза: активность ф. VIII или ф. IX менее 50%; нормальная активность других факторов свертывания; отсутствие данных о приобретенном геморрагическом состоянии вследствие появления ингибитора к ф. VIII или ф. IX. Дополнительный критерий (может быть у 1/3-2/3 больных) – наличие в семейном анамнезе геморрагического состояния, наследование которого сцеплено с полом.

Дифференциальный диагноз Г проводят с: тромбоцитопенической пурпурой, наследственными и приобретенными тромбоцитопатиями (см. табл. 1.67).

Лечение. Задачи лечения: своевременная адекватная заместительная терапия, направленная на создание гемостатического потенциала, позволяющая восполнить уровень дефицитного фактора в плазме; предотвращение развития осложнений.

Схема лечения: обязательное лечение: использование концентратов факторов свертывания.

Вспомогательное лечение: местная гемостатическая терапия, иммобилизация, физиотерапия, массаж, ЛФК, внутрисуставное введение гидрокортизона по показаниям, хирургическая коррекция.

Показания для госпитализации: опасные или угрожающие жизни кровотечения/кровоизлияния различной локализации, прежде всего в головной и спинной мозг, обширные хирургические вмешательства.

Всемирная организация здравоохранения и Всемирная Федерация гемофилии предлагают следующие виды лечения пациентов с Г: 1. домашнее (в амбулаторных условиях): а) профилактический метод; б) по факту возникновения кровотечения (по требованию); 2. стационарное лечение.

Профилактический метод – наиболее прогрессивный, улучшающий качество жизни. Больные Г получают фактор свертывания крови по бесплатным рецептам. Его целью является поддержание активности дефицитного фактора на уровне 5% и выше от нормы. Лечение начинают в возрасте от 1 до 2 лет, или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют концентраты факторов свертывания из расчета 25-40 МЕ/кг 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (с учетом периодов полувыведения). Длительность профилактического лечения Г в большинстве случаев пожизненная.

Лечение по факту возникновения кровотечения – препарат вводится сразу после травмы, или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.

Методика расчета дозы факторов VIII/IX определяется по формулам:

Ребенку до года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%);

Ребенку после года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%)× 0,5.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания VIII или IX основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме больного на 2%, а 1 МЕ фактора IX повышает содержание фактора IX на 1%. Препараты вводятся внутривенно струйно.

Рекомендуемые дозы VIII/IX факторов в конкретных случаях разные и зависят от клинической ситуации:

а) острый гемартроз, гематома, носовое кровотечение – 10-20 МЕ/кг каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 2-х суток, затем каждые 24 часа до прекращения кровотечения и исчезновения болей;

б) экстракция зубов – производится после однократного введения фактора из расчета 10-20 МЕ/кг за 30 минут до манипуляции, затем каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) до полного заживления раны;

в) кровотечения из слизистых оболочек полости рта – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов с последующим удалением сгустка крови;

г) почечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг каждые 12-18 часов до прекращения кровотечения;

д) забрюшинная гематома, желудочно-кишечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг в течение 3-х дней каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ), затем поддерживающая терапия в течение 14 дней каждые 24 часа. По показаниям госпитализация в стационар;

е) кровоизлияние в спинной или головной мозг и другие, угрожающие жизни кровотечения и кровоизлияния – срочная госпитализация в стационар.

Стационарное лечение Г (неотложная помощь при кровотечениях): опасные для жизни кровотечения и обширные оперативные вмешательства требуют введения фактора из расчета 50-100 МЕ/кг каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 3 дней, затем поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом в 24 часа.

В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке присутствует достаточное количество концентратов факторов VIII и IX известных фирм-производителей:

1. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови VIII: октанат, гемоктин СДТ, коэйт ДВИ, иммунат, эмоклот ДИ, гемофил М и т.д.;

2. Зарегистрированные на территории РФ рекомбинантные концентраты фактора свертывания крови VIII: рекомбинат, когенейт ФС и т.д.;

3. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови IX: октанайн Ф, иммунин, аймафикс ДИ и т.д.

Показания к пункции сустава: первичный, массивный гемартроз, рецидивирующий гемартроз. После аспирации крови из сустава в его полость вводят гидрокортизон гемисукцинат в дозе 50-100 мг через день, для пролонгированного лечения – дипроспан (эффективность данного метода лечения окончательно не установлена).

При отсутствии факторов свертывания при ГА и ГВ используют свежезамороженную плазму (СЗП) - содержит все факторы свертывания. В 1 дозе СЗП в среднем содержится 50-100 МЕ фактора VIII и IX. Вводится СЗП из расчета 1 доза на 10 кг веса больного.

Гемостатическая местная терапия: гемостатическая губка, фибриновая пленка, биологический антисептический тампон и др.; тампоны смоченные 5% раствором аминокапроновой кислоты, тромбина, адроксона, 1-5% раствором феррокрила, женским молоком, 1-0,5% раствором перекиси водорода с 1-2 кап. адреналина и т.д.;передняя тампонада носа должна быть рыхлой, задняя противопоказана из-за риска травматизации и некроза тканей. При упорных носовых кровотечениях для регенерации слизистой полости носа показаны: масла чайного дерева, туи, абрикосовое, миндальное.

Параллельно с заместительной терапией проводятся физиотерапевтические процедуры. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме, затем электрофорез и фонофорез гидрокортизона сукцината, 1% Е-АКК, димексида. При остаточных явлениях – магнитотерапия и грязелечение. Через 1 неделю после комплексного лечения показана ЛФК.

Современные инновационные технологии лечения Г - генная терапия, предусматривает: 1. применение рекомбинантных факторов свертывания, полученных генно-инженерным путем (исключен риск передачи инфекционных агентов); 2. пересадка больному гена, отвечающего за синтез фактора VIII/IX.

Осложнения: ингибиторная форма Г; вторичный ревматоидный синдром; вирусные гепатиты; постгеморрагическая железодефицитная анемия; кровоизлияния в ЦНС и внутренние органы; кровотечения (почечное, желудочно-кишечное и др.).

Лечение осложнений.

1). Современная терапия ингибиторной формы Г включает назначение антиингибиторных свертывающих комплексов - Фэйба в дозе 50-100 ед/кг (максимальная разовая доза 100 ед/кг) каждые 8-12 часов или внутривенная инфузия рекомбинантного активного фактора VII (Новосевен) по 90-120 мкг/кг каждые 2-6 часов до купирования кровотечения.

2). При анкилозах и контрактурах показано хирургическое лечение (протезирование суставов, оперативная коррекция – операция синовэктомия и др.).

Профилактика проявлений Г представляет трудную задачу. В основе профилактики для улучшения качества жизни и предупреждения кровотечений лежит профилактический метод лечения Г (введение факторов свертывания). Неспецифические мероприятия профилактики предусматривают обучение родителей и ребенка правилам поведения и охранительному режиму с ориентацией ребенка на интеллектуальные виды работы и отдыха; индивидуальный подход мед. персонала к обоснованию назначений внутримышечных инъекций.

Течение Г зависит от степени тяжести, т.е. процентного содержания нормальной активности фактора в крови (VIII, IX, XI), адекватности заместительной терапии, в том числе и с использованием современных препаратов. Заболевание носит хронический рецидивирующий характер. Тип тяжести и вариант Г генетически детерминирован.

Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный.

Вопросы к экзамену. Гемофилия. Классификация. Этиология. Патогенез. Критерии тяжести гемофилии. Клинические проявления в разные возрастные периоды. Диагностика. Течение. Дифференциальный диагноз. Лечение (препараты факторов свертывания, подходы к лечению гемартрозов). Неотложная помощь при кровотечениях. Осложнения. Профилактика осложнений. Прогноз.

ЛЕЙКОЗЫ

Гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные опухоли).

Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки.

Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель заболеваемости Л в Европе колеблется от 3-5 на 100 000 детского населения.

Частота врожденных Л (особая форма острых Л) – 4,7 на 1 млн. живых новорожденных. Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-4 лет (по данным других авторов 3-5 лет) - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст.

Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,2:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень.

Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов.

Вирусно-генетическая концепция

Аспекты вирусной этиологии:

1. У большинства экспериментальных животных, способных болеть Л (птицы, грызуны, куры, свиньи, крупный рогатый скот, обезьяна-шимпанзе) выделен вирус Л, который назван онкорновирусом.

2. В эксперименте на животных доказано, что вирус генетически детерминирован и передается по вертикали через половые клетки.

3. Опухолеродные вирусы принадлежат: к 4-м семействам ДНК-содержащих вирусов (герпесвирусы, аденовирусы, Коксо-вирусы и т.д.) и к 1-му семейству РНК-содержащих вирусов (онкорновируса -ретровирусы).

4. Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНК-клетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза.

Доказательства вирусной этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т-клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.-1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа.

Аспекты генетической концепции этиологии:

1. Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития Л необходимы, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Значительное число острых Л у детей могут быть «инициированы» еще антенатально – внутриутробно (1 эпизод), однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов (2 эпизод).

2. Генетический компонент концепции этиологии Л также подтверждается увеличением заболеваемости у детей при некоторых генетических нарушениях (врожденные хромосомные аномалии).

Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча – является маркером ХМЛ.

Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повышенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста).

К факторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, наркотики; условно-токсические и токсические природные элементы: никель, мышьяк и т.д.

Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов.

Итак, Л относится к заболеваниям генетически детерминированным:

Онкогены – клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (ген-регулятор, система супрессоров-репрессоров).

Второе событие: вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» – «повторную мутацию», являются вирусные инфекции.

Патогенез

Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:

1. этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

2. латентный период;

3. доброкачественную стадию (моноклональная пролиферация);

4. этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).

Онкорновирусы	Эндо- и экзоканцерогены	Облучение
Слабость контролирующих иммунных сил

Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани

Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (моноклональный доброкачественный опухолевый рост)

Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома

Нарушение пролиферации и дифференцировки (поликлональный злокачественный опухолевый рост)

Накопление критической массы опухолевых клеток

Угнетение плацдарма нормального кроветворения в костном мозге

Прогрессия клона опухолевых клеток

Метастазирование в органы и ткани, (гиперпластический - пролиферативный синдром)

Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы

Дизрегуляции кроветворения, устойчивость к лечебным мероприятиям

Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов

Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:

1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.

2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная.

3. Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель».

5. Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями.

А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений).

Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:

1. гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии – моноклоновую - доброкачественную и поликлоновую – злокачественную;

2. редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;

3. происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата;

4. опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми – поликлоновая стадия;

5. экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную чувствительность к химиопрепаратам;

6. появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

Классификация

FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток.

По морфологической характеристике:

Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

- лимфобластные ОЛЛ (L₁, L ₂, L₃) – 75-85%;

- нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М₀-М₇) – 15-20%.

Варианты:

М₀ – недифференцируемый;

М₁ – миелобластный без созревания;

М₂ – миелобластный с созреванием;

М₃ – промиелоцитарный;

М₄ – миеломонобластный;

М₅ – монобластный;

М₆ – эритромиелоз;

М₇ – мегакариоцитарный.

Хронические лейкозы (ХЛ):

- миелобластный ХЛ;

- лимфобластный ХЛ;

Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

Стадии ОЛ:

• начальная стадия (латентный период);

• стадия развернутых клинических проявлений;

• терминальная стадия;

• ремиссия;

• бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;

• рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (10⁷-10¹⁰), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 10¹² клеток.

Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

1. суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;

2. ранние – от 18 до 30 мес.;

3. поздние – более 30 мес. от начала заболевания;

Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток.

Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

1. Гиперпластический синдром– обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;

Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).

2. Геморрагический синдром (50-60%) - возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

3. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом – вследствие угнетения - редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

4. Костно-суставной синдром – (оссалгии) связан со скоплением лейкемических клеток поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

5. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией гранулоцитарно - моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).

6. Синдром нейролейкемии (5-8%) – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.

7. Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

8. Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкемической инфильтрацией, специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц.

Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями.

Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог).

Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований.

Лабораторные исследования

1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов – бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.

2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).

3. Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены:

а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;

б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны.

4. Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные.

5. Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного.

6. HLA- типирование: показано при трансплантации костного мозга.

7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы.

8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки».

Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:

а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л);

б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л;

в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).

Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное).

Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток.

Схема лечения:

Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток).

Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях.

Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д.

Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связано с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью.

Расчет дозы препаратов производится на м² поверхности тела по данным номограммы.

Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина.

Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются:

- индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%);

- консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции;

- реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии;

- профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии;

- поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года).

Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008

Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)

Дексаметазон – 6 мг/м^2 per os на весь курс лечения или	Цитостатический эффект, блокирует размножение бластных клеток
Метилпреднизолон – 60 мг/м^2per os на весь курс лечения +
Винкристин 1,5 мг/м^2 в/в 1 раз в неделю +	Тормозит синтез РНК, блокирует митозы клеток
Рубомицин 45 мг/м^2 в/в на 8-й день терапии и на 22-й день – по показаниям +	Противоопухолевый антибиотик
Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона 1 раз в неделю №6 в возрастной дозировке

Консолидация (состоит из 3-х фаз: S₁ – с 7 по 12 неделю, S₂ – c 15 по 20 неделю и S₃ – с 23 по 28 неделю)

6-меркаптопурин – 50 мг/м^2 per os ежедневно +	Блокируют компоненты клеточного цикла
Метатрексат – 30 мг/м^2в/м 1 раз в неделю
L-аспарагиназа 10000 Ед/м^2 в/м 1 раз в неделю	Подавляет включение нуклеотидов в ДНК
После каждой из фаз проводятся 2-х недельные курсы реиндукции

Реиндукция(13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)

Дексаметазон – 6 мг/м² per os на весь курс лечения

+

Винкристин 1,5 мг/м² в/в 1 раз в неделю

+

Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии).

Поддерживающая терапия (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года)

Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)

6-меркаптопурин – 50 мг/м^2 per os ежедневно +	Блокируют компоненты клеточного цикла
Метатрексат – 30 мг/м^2в/м 1 раз в неделю +
Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №4 на 37, 45, 53 и 61 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии)

Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.

Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S₂ и три - на фазе S₃). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка).

Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины.

Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации.

Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.

Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.

Новые методы лечения:

• комбинации новых цитостатических средств;

• аллогенная трансплантация костного мозга;

• генная инженерия.

Критерии полной ремиссии:

- отсутствуют клинические проявления патологического процесса;

- отсутствие бластных клеток в периферической крови;

- содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %;

- соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

Осложнения терапии Л:

• вторичный цитопенический синдром – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

• панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты, геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек, нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм – гипергликемия (ожирение, артериальная гипертензия);

• токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;

• ДВС-синдром, кровотечения;

• инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии, энтероколиты, сепсис;

• синдром острого лизиса опухоли;

• энцефалопатии, нейропатии – тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.

Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания.

Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде.

По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%.

За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии.

Вопросы к экзамену. Острый лимфобластный лейкоз. Современные представления об этиопатогенезе злокачественных заболеваний кроветворной системы. Классификация. Диагностика лейкозов (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, метод иммунофенотипирования). Клиническая картина. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая и сопроводительная терапия). Профилактика и лечение нейролейкоза. Особенности лечения рецидива лейкоза. Показания к трансплантации костного мозга (ТКМ). Прогноз.

Острый миелобластный лейкоз. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Современные подходы к терапии. Показания к трансплантации костного мозга. Прогноз