ВАСКУЛИТЫ

1.Поражение сосудов, ассоциированное (или опосредованное) с иммунными комплексами

1.1.Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха)

1.2.Эссенциальный криоглобулинемический васкулит

1.3.Васкулит при системных ревматических болезнях

1.4.Васкулит при сывороточной болезни

1.5.Васкулиты, связанные с инфекцией

1.6.Паранеопластический васкулит

2.Поражение сосудов, ассоциированное с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА)

2.1.Гранулематоз Вегенера

2.2.Микроскопический полиангиит

2.3.Синдром Черджа-Стросса

2.4.Некоторые лекарственные васкулиты

3.Поражение сосудов, ассоциированное с органоспецифическими антителами

3.1.Синдром Гудпасчера (антитела к базальной мембране клубочков почки – аБМК)

3.2.Болезнь Кавасаки (антиэндотелиальные антитела)

3.3.Гигантоклеточный артериит (антиэндотелиальные антитела)

3.4.Артериит Такаясу (антиэндотелиальные антитела)

4.Поражение сосудов, ассоциированное с нарушением клеточного иммунитета и образованием гранулем

4.1.Гигантоклеточный артериит

4.2.Артериит Такаясу

4.3.Гранулематоз Вегенера

Иммунокомплексные васкулиты обусловлены оседанием иммунных комплексов в сосудистой стенке мелких сосудов. Иммунокомплексное поражение сосудов мелкого калибра наблюдается при пурпуре ШенлейнаГеноха, эссенциальном криоглобулинемическом васкулите, а также при вторичных васкулитах, обусловленных аутоиммунными заболеваниями (например СКВ), инфекциями и опухолями.

При определенных условиях преципитация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) или их формирование in Situ может индуцировать активацию комплемента и лейкоцитов и привести к повреждению эндотелиальных клеток с развитием васкулита. Иммуннокомплексные васкулиты мелких сосудов часто сопровождаются поражением капилляров клубочков почки (гломерулонефритом).

Источник патологических антигенов обычно остается нераспознанным. Однако имеются данные, что у значительного количества больных с

11

криоглобулинемическим васкулитом иммунные комплексы индуцированы вирусом гепатита С.

Важное значение в патогенезе системных васкулитов имеет прямое повреждающее воздействие антител на эндотелий сосудов. Антитела, специфичные к антигенам эндотелиальных клеток, теоретически могут иницировать воспаление сосудов (комплемент-зависимый цитолиз или антителозависимая клеточная цитотоксичность) или модулировать функциональную активность эндотелиальных клеток.

Наиболее известным примером сосудистого повреждения, индуцированного прямым воздействием антител, является синдром Гудпасчера (легочно-почечный синдром с клиникой некротизирующего васкулита). Антиэндотелиальные антитела обнаружены при болезни Кавасаки.

Некоторые формы системных васкулитов, протекающих с поражением мелких сосудов, не имеют явных доказательств в пользу прямого воздействия антител или опосредованного влияния иммунных комплексов и ассоциируются с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). К АНЦА – ассоциированным васкулитам относят гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса.

Особенно важное значение имеют АНЦА, реагирующие с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов: протеиназой-3, миелопероксидазой, реже с лактоферином, катепсином G и др. Протеиназа-3 и миелопероксидаза экспрессируются на мембране нейтрофилов при стимуляции цитокинами (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-8) или в процессе апоптоза нейтрофилов. Связывание АНЦА с мембран – ассоциированными формами этих ферментов приводит к активации нейтрофилов, индуцирует хемотаксис, продукцию оксида азота, адгезию нейтрофилов к эндотелию, гиперэкспрессию молекул адгезии на мембране нейтрофилов и эндотелиальных клеток.

При использовании методов прямой иммунофлюоресцентной микроскопии при васкулитах, ассоциированных с АНЦА, выявляется слабая окраска или полное ее отсутствие на иммуноглобулины со стороны сосудистого повреждения, что дало основание применить термин «pauciimmune» для описания подобных васкулитов. К «pauci-immune» васкулитам относят системные васкулиты, при которых обнаруживается незначительное количество или полное отсутствие иммунных депозитов в пораженной ткани. Подобные васкулиты мелких сосудов часто поражают почки, обычно по типу некротизирующего и прогрессирующего гломерулонефрита. Фактически «pauci-immune» АНЦА – ассоциированные васкулиты являются наиболее частой причиной агрессивных прогрессирующих нефритов, особенно если они сочетаются с васкулитами.

АНЦА является специфичными по отношению к компонентам цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов. При определении АНЦА непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием фиксированных спиртом нормальных человеческих нейтрофилов в качестве субстрата отмечаются два типа свечения: нуклеарное и перинуклеарное. Соответственно этому выделяют два основных типа АНЦА: С-АНЦА и Р-АНЦА. С-АНЦА

12

реагируют с протеиназой-3			нейтрофилов,		высокоспецифичны			для
гранулематоза	Вегенера.		Р-АНЦА	реагируют		в	основном	с
миелопероксидазой.		Они	определяются		при	микроскопическом

полиартериите, синдроме Черджа-Стросса. Р-АНЦА менее специфичны, могут обнаруживаться при других заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Фелти, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, аутоиммунном гепатите).

Большое значение в патогенезе системных васкулитов (особенно при васкулитах с гранулематозной реакцией) имеют клеточные иммунологические реакции, характеризующиеся преобладанием Th-1 типа иммунного ответа и гиперпродукцией интерлейкина-2 и интерферона – y.

Связь системы гемостаза с иммунной системой определяет ее участие в патогенезе и прогрессировании васкулитов. Иммунопатологическое поражение сосудистой стенки вплоть до развития некроза сопровождается нарушением реологических свойств крови, что проявляется повышенной агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов, а иногда ДВС – синдрома. Развитие этой приобретенной коагулопатии возможно у некоторых больных с тяжелыми некротизирующими васкулитами. Именно при некротизирующих, а зачастую и при тяжелых иммунокомплексных васкулитах повреждение эндотелия сосудов индуцирует повышение активности внутреннего пути коагуляции.

В основе патогенеза ДВС – синдрома лежит диссеминированное, не пристеночное, внутрисосудистое свертывание крови, обусловленное в большинстве случаев гипертромбинемией, циркуляцией в крови так называемого «растворенного фибрина» или растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). РФМК приводят к блокаде микроциркуляции в органах - мишенях с развитием их дисфункции и дистрофическим изменениям.

Основными маркерами ДВС-синдрома являются не только и не столько фазовые сдвиги общих параметров коагулограммы, т.е. выявление смены фаз гипер – и гипокоагуляции с более или менее продолжительным переходным периодом. Большое значение в диагностике ДВС-синдрома имеет наличие и неуклонное прогрессирование тромбинемии, нарастание содержания в плазме РФМК, прогрессирование клеточных маркеров – спонтанной гиперагрегации тромбоцитов, тромбоцитопении потребления, фрагментации эритроцитов.

Особо следует отметить, что ведущую роль в патогенезе, клинике и исходах острого ДВС-синдрома играет прогрессирующее истощение основных противосвертывающих компонентов: протеина С, антитромбина Ш, тромбомодулина и др.

Лабораторные маркеры ДВС-синдрома:

разнонаправленность общих коагуляционных сдвигов

повышение уровня растворимого фибрина (РФМК) в плазме (ортофенантролиновый тест).

повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов и тромбоцитопения потребления

интенсивность агрегации эритроцитов

13

Яркими клиническими проявлениями диссеминированного внутрисосудистого свертывания являются поражение почек и печени с развитием острой почечной недостаточности или гепато-ренального синдрома. Возможно поражение легких с клиникой легочной недостаточности и надпочечников с явлениями гипотонии. Тяжелый геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и тромбоцитопатией потребления. Появление желудочных и кишечных кровотечений, как правило, свидетельствует об образовании кровоточащих гипоксических эрозий и язв.

Таким образом, помнить о возможности развития ДВС-синдрома при системных васкулитах необходимо. Успешное патогенетическое лечение системных некротизирующих васкулитов, понижение высоты иммуноопосредованной активности позволяет избежать активацию тромбоцитарного звена гемостаза.

ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ

Общие подходы

Провести детальное клиническое обследование для уточнения характера поражения внутренних органов и исключения других заболеваний.

Определить распространенность и степень поражения органов.

Подтвердить диагноз данными инструментальных и лабораторных методов исследования.

Клинические данные, предполагающие наличие васкулита

Жалобы

1. Конституциональные жалобы:

слабость

лихорадка

похудание

анорексия

2.Жалобы, свидетельствующие об ишемии органов:

стенокардия

затруднение движений конечностей или нижней челюсти

нарушение зрения

транзиторные ишемические приступы

Анамнез

1.Прием лекарственных препаратов (прописанных или непрописанных врачом)

2.Наличие инфекции, в том числе:

14

ВИЧ

вирус гепатита В, С.

Физикальное обследование

Признаки полиорганного поражения:

1.поражение кожи и слизистых оболочек

2.патология мышц (болезненность, скованность)

3.патология сосудов (снижение пульсации на одной или обеих плечевых артериях, разница систолического АД > 10 мм рт.ст. при его измерении на плечевых артериях, артериальная гипертензия с

внезапным началом, болезненность сосудов, наличие узелков при пальпации, шум, выявляемый при аускультации над обеими подключичными артериями или брюшной аортой)

4.поражение аорты (аневризма аорты, аортит с развитием недостаточности аортального клапана) и сердца (коронариит с клиническим эквивалентом по типу стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности)

5.поражение легких (бронхиальная астма при синдроме ЧерджаСтросса)

6.поражение нервной системы (очаговые и диффузные нарушения ЦНС, сенсорные и моторные невропатии)

7.недеструктивный олигоартрит

8.поражение яичек (болезненность, эритема).

Наличие любых клинических проявлений, позволяющих заподозрить системный васкулит, является показанием для консультации ревматолога.

Системные васкулиты должны исключаться у всех больных с лихорадкой, похуданием и признаками полиорганного поражения.

Поражение кожи

Вовлечение в патологический процесс кожных покровов является одним из ключевых клинических признаков системных васкулитов. Это характерно для васкулитов, протекающих с поражением мелких сосудов (артериол, капилляров и венул). Однако, кожные проявления отмечаются у части больных с васкулитами сосудов среднего калибра. Болезнь Кавасаки ассоциируется со слизисто-кожно- железистым синдромом. При классическом узелковом полиартериите примерно в 50 % случаев наблюдаются кожные проявления (сетчатое ливедо, болезненные подкожные узелки, способные к изъязвлению, дигитальная гангрена пальцев рук).

Вариантами поражения кожи при системных васкулитах являются сетчатое ливедо, капилляриты, пурпура.

Однако, сетчатое ливедо может быть и идиопатическим, а также всречатся при других патологических состояниях, в том числе тромбоцитозе, гиперпаратиреозе, артериосклерозе, приеме хинидина.

15

При капилляритах в процесс вовлекаются сосуды меньшего калибра, чем артериолы с образованием пурпуры.

Васкулитом мелких сосудов кожи является лейкоцитокластический васкулит, при котором в первую очередь поражаются мелкие посткапиллярные венулы. Основным гистологическим признаком этого васкулита является лейкоцитоклазия, т.е. инфильтрация тканей полиморофноядерными лейкоцитами с фрагментированными ядрами. Клиническим эквивалентом лейкоцитокластического васкулита является пальпируемая эритема. Обычно она развивается первоначально как макулярная эритема или уртикарная сыпь, а затем трансформируется в пурпуру. Пурпура – это окрашивание кожи или слизистых за счет выхода эритроцитов из мелких сосудов, капилляров.

Если экстравазаты очень малы (напоминают рассыпанный на коже молотый перец), то их называют петехиями. Если их диаметр больше 3 мм – экхимозами. Петехии имеют ярко-красную окраску, которая спустя несколько дней становится коричневатой. Экхимозы вначале бывают пурпурными, но по мере фагоцитирования и катаболизма крови тканевыми макрофагами изменяют свой цвет до коричневого, а затем до желто-коричневого.

Пурпура не пальпируется, если она вызвана диапедезом эритроцитов через невоспаленные стенки сосудов, что бывает в случае нарушения числа или функции тромбоцитов. В этих случаях по осязательным ощущениям пурпуру нельзя отличить от нормальной кожи. Исключением из правил бывают крупные экстравазаты эритроцитов, вызывающие образование наполненных кровью пузырей. Обычно они наблюдаются только при тяжелых формах тромбоцитопений. Эти пузыри отличаются мягкой, флюктуирующей консистенцией.

Если пурпура обусловлена воспалительным разрушением стенок сосудов, то периваскулярная лейкоцитарная инфильтрация ощущается в виде уплотнения или бугристости ткани по ходу сосуда. Такая пальпируемая пурпура сопровождает васкулиты. При болезни Шенлейна-Геноха пальпируемая пурпура имеет важное диагностическое значение, в ее основе лежит лейкоцитокластический васкулит. Пальпируемая пурпура отмечается и при криоглобулинемическом васкулите.

Унекоторых пациентов с иммунокомплексно-опосредованными васкулитами

свыраженной активацией комплимента отмечается поражение мелких сосудов дермы с явлениями фокального отека. Это проявляется уртикарной сыпью. Но эта сыпь, ассоциированная с васкулитом, сохраняется дольше, чем неваскулитная, т.е. больше 24 часов. Она часто подвергается эволюции в пурпуру. Уртикарный васкулит является не самостоятельным заболеванием, а проявлением системного васкулита и сопровождается значительно повышенной проницаемостью микроциркуляторного русла дермы.

Пальпируемая пурпура – наиболее частое проявление гиперсенситивного васкулита, индуцированного лекарствами (НПВП, препараты золота, антибиотики) или инфекцией.

Гранулематозное воспаление кожной или подкожной локализации, приводящее к узелковым поражениям встречается при гранулематозе Вегенера и

16

синдроме Черджа-Стросса. Эти поражения носят характер узловатой эритемы (erythema nodosum) или гангренозной пиодермии.

Таблица 8. Клинические особенности поражения кожных покровов при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И., 2001 )

Нозология	Кожные проявления
Синдром Кавасаки		Эритема или трещины на губах;
		Гиперемия слизистой оболочки полости рта и глотки;
		Пальмарная и/или плантарная эритема на коже
		конечностей;
		Индуративный отек кистей рук и/или стоп;
		Пластинчатое шелушение кончиков пальцев;
		Полиморфная экзантема на коже туловища без везикул
		или струпа.
Узелковый полиартериит		Livedo reticularis на коже туловища или конечностей;
		Болезненные подкожные узелки способные к
		изъязвлению;
		Дигитальная гангрена пальцев рук.
Микроскопический		Пурпура;
полиангиит		Возможно образование подкожных узелков.
Гранулематоз		Язвы в полости рта (болезненные или
Вегенера		безболезненные);
		Гангренозная пиодермия;
		Узловатая эритема.
Синдром		Узловатая эритема.
Churg – Strauss
Пурпура		Пальпируемая пурпура;
Shonlein – Henoch		Иногда уртикарная сыпь с локальным отеком дермы.
Гиперсенситивный		Пальпируемая пурпура;
васкулит		Макуло-папулезная сыпь;
(лекарственный)		Уртикарная сыпь.
Эссенциальный		Уртикарная сыпь;
криоглобулинемичес-		Пальпируемая пурпура;
кий васкулит		Erythema elevatum diutinum (иногда кожные бляшки
		красного цвета. В дальнейшем цвет бляшек изменяется
		в коричневый или желтый).
Кожный		Пурпура (петехии, экхимозы ?).
лейкоцитокластичес-
кий ангиит
Болезнь Бехчета		Рецидивирующие язвы ротовой полости или
		герпитиформные изъязвления;
		Рецидивирующие язвы половых органов;

17

		Узловатая эритема;
		Папуло-пустулезная сыпь;
		Акне на коже.
Срединная гранулема		Гангрена кожных покровов и подлежащих тканей
лица		лицевой части черепа.

Поражение почек

Частое поражение почек при системных васкулитах объясняется особенностями кровоснабжения почечной паренхимы. Наиболее часто почки вовлекаются в патологический процесс при васкулитах мелких сосудов.

Поражения капилляров характерны для микроскопического полиангиита, гранулематоза Вегенера, пурпуры Шенлейн-Геноха, криоглобулинелического васкулита. Эти формы васкулита вызывают воспаление клубочков, что клинически проявляется симптомами нефрита и почечной недостаточностью. Предполагается, что микроскопический полиангиит и гранулематоз Вегенера могут быть вызваны антителами к цитоплазме нейтрофилов. Пурпура Шенлейн-Геноха обусловлена иммунными комплексами, состоящими преимущественно из иммуноглобулина А. Криоглобулинемические васкулиты индуцируются иногда вирусом гепатита С. Некротизирующие васкулиты сосудов среднего калибра (классический узелковый полиартериит и болезнь Кавасаки) поражают почки по типу гломерулонефрита значительно реже. Чаще эти васкулиты вызывают инфаркты почек и приводят к разрыву аневризмы и угрожающим жизни кровотечениям вследствие тромбоза крупных экстра- и интраренальных артерий.

Васкулиты крупных сосудов (гигантоклеточный артериит, болезнь Такаясу) поражают почки по типу ишемии, развивающейся в результате иммуноопосредованного воспаления почечных артерий и брюшной аорты. Данная ишемия сопровождается реноваскулярной гипертонией.

Рисунок 2.

18

Таблица 9. Поражение почек при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И.,

2001)

Нозология	Гистологическая картина
Гигантоклеточный	Изредка гранулематозное воспаление почечных артерий.
(темпоральный) артериит	Поражения клубочков нет.
Артериит Такаясу	Частое поражение главных почечных артерий (J. Ch.
	Jennette и соавт., 1994). У очень малого количества
	больных поражение клубочков по типу фокальной
	сегментарной мезангиопролиферативной гломерулопатии
	(Lai K.N. и соавт., 1986).
Узелковый полиартериит	Поражение главных почечных артерий, долевых, дуговых и
(классический)	междольковых артерий. Сегментарный фибриноидный
	некроз с лейкоцитарной инфильтрацией стенки сосудов и
	периваскулярной инфильтрацией. Возможны ишемия и
	инфаркт почки, геморрагии. Поражения клубочков нет.
Болезнь Кавасаки	Главная почечная артерия поражается у ? больных.
	Поражение клубочков не характерно.
Микроскопический	Поражение почечных артерий, артериол, капилляров и
полиангиит	венул по типу сегментарного некротического повреждения
	стенок сосудов. Может быть тромбоз почечных сосудов.
	Поражение клубочков наблюдается часто и
	характеризуется прогрессирующим сегментарным
	фибриноидным некрозом (Serra А. и соавт., 1984; Croker
	В.Р., и соавт., 1987; Jennette J.C. и соавт., 1989).
Гранулематоз Вегенера	Поражение почечных клубочков. Некротизирующий и
	прогрессирующий гломерулонефрит (Jennette J.C. и соавт.,
	1991; Croker В.Р., и соавт., 1987; Ronco P. и соавт.,1983;
	Godman G.C. и соавт.,1994; Weiss M.A., Grissman J.D.,
	1984). У небольшого количества пациентов возможен
	некротизирующий васкулит сосудов мозгового вещества,
	19

	иногда приводящий к капиллярному некрозу (Jennette J.C.
	и соавт., 1991; Watanabe Т. и соавт.,1983).
Синдром Черджа-Стросса	Поражение почечных клубочков возможно, однако
	тяжелые гломерулонефриты не характерны. Иногда
	гломерулонефрит может быть идентичен таковому при
	гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите
	(Jennette J.C., Fаlk R.J.,1994). Однако инфильтрация
	эозинофилами более выражена.
Пурпура Шенлейна-Геноха	Поражение почечных клубочков по типу
(геморрагический васкулит)	гломерулонефрита. Пролиферативные или мембранозно-
	пролиферативные (мезангиокапиллярные) изменения
	гломерул. Редко сегментарный фибриноидный некроз. При
	иммуногистологическом исследовании обнаруживают
	сосудистые, преимущественно IgA, иммунные депозиты.
Эссенциальный	Поражение почечных клубочков по типу
криоглобулинемический	гломерулонефрита с гистологическими изменениями,
васкулит	идентичными таковым при пурпуре Шенлейна-Геноха. При
	иммуно-гистологическом исследовании выявляют
	сосудистые смешанные IgG-IgM депозиты.

Можно выделить следующие клинические варианты поражения почек при системных васкулитах:

гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом

гломерулонефрит с нефротическим синдромом

гломерулонефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертонией (смешанный вариант)

быстропрогрессирующий гломерулонефрит

При гломерулонефрите с изолированным мочевым синдромом отсутствуют экстраренальные проявления (отеки, артериальная гипертония). В анализах мочи отмечается небольшая или умеренная протеинурия (не более 3 г белка в сутки), эритроцитурия, незначительная лейкоцитоурия. В настоящее время имеются данные, что длительная протеинурия является фактором, непосредственно повреждающим почку. Степень этого повреждения находится в прямой зависимости от величины протеинурии. Суточная протеинурия от 1,5-2 г в сутки и более способствует прогрессированию гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Такой клинический вариант гломерулонефрита возможен при пурпуре Шенлейна-Геноха, криоглобулиннемическом васкулите, у некоторых больных с артериитом Такаясу и облитерирующим тромбангиитом, а также при волчаночном васкулите.

Вторичная нефропатия при системных васкулитах может иметь вариант гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Он характеризуются потерей белка с мочой более 3,5 г/сутки, а также гипопротеинемией, гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперхолестеринемией. Экстраренальные

20