16.5. Тверді желатинові капсули

Тверді желатинові капсули призначені для дозуван­ня сипких порошкоподібних, гранульованих і мікрокапсулованих речовин. Вони мають форму циліндра з напівсферичними кінця­ми і складаються із двох частин — корпусу (тіла) і кришечки, що мають вільно входити одна в одну, не утворючи зазорів. Для за­безпечення «замка» в них є спеціальні канавки і виступи.

Останніми роками з'явилися препарати у твердих желатино­вих капсулах із легкотекучими наповнювачами. Для запобігання можливого витікання із капсули їх піддають додатковій гермети­зації. Для цьогозастосовують спеціальні технологічні прийоми: термомеханічне або ультразвукове зварювання, накладення бан­дажа зі складнокомпонентних желатиновмісних розчинів, низь­комолекулярна термічна герметизація, нанесення плівкового по­криття на всю поверхню капсули тощо.

За останні п'ятдесят років дизайн твердих желатинових капсул постійно удосконалюється відповідно до вимог, що змінюються. Так, фірма «Capsugel» наприкінці 60-х років замінила капсулу STANDARD (рис. 16.6) із рівними стінками на капсулу SNAP-FIT™. Нова капсула має дві виїмки, нанесені по колу (одна на кор­пусі, друга на кришечці), що забезпечує щільне укупорювання після наповнення. Це пристосування робить майже неможливим відкриття капсули.

Упровадження високопродуктивних наповнювальних машин вимагало розробки нових типів капсул. 1978року фірма вигото­вила удосконалену капсулу CONI-SNAP™. Невелике звуження

394

395

половинок запобігає розколюванню або зминанню капсул при на­повненні й укупорюванні.

Найсучаснішим нововведенням є капсула CONI-SNAP™із «ямоч­ками». Така капсула має чотири ямочкоподібні виїмки на дода­ток до двох звичайних виїмок. Новий механізм закриття значно зменшує ймовірність відкриття капсул під час упакування і транс­портування.

Крім технологічного удосконалення, досліджувалися заходи, спрямовані на підвищення безпеки пацієнтів, оскільки у двостул­кових капсулах, що використовувалися до цього, можна було змінити вміст, витягаючи або додаючи будь-яку речовину.

Результатом досліджень стала капсула CONI-SNAPSUPRO™.Вона позбавлена ризику маніпулювання вмістом, оскільки її не­можливо відкрити руками без пошкодження. Капсула складаєть­ся з двох частин, але кришечка так щільно накриває корпус, що видно тільки його круглий кінець. Цей тип капсул — нове досяг­нення в безпеці ліків стосовно підвищення рівня захищеності лікарської форми від дітей і збільшення твердості капсул за раху­нок подвійної стінки.

Залежно від середньої місткості капсули STANDARD випус­кають восьми розмірів.

Номер	000	00	0	1	2	3	4	5
Середня місткість капсули, мл	1,37	0,95	0,68	0,5	0,37	0,3	0,21	0,13

Тверді желатинові капсули одержують методом занурення. Суть методу полягає в тому, що формування оболонок здійснюється за рахунок занурення охолоджених, змазаних олією рам із штифта­ми в готову капсульну масу.

У залежності від різних модифікацій окремих механізмів і пристроїв, а також форми рам-утримувачів та їх кількості є різні

396

конструкції машин, які працюють за принципом занурення. Ix випускають фірми «Colton», «Parke, Devis & Co», «Elli Lilli» (США), «Zanazi» (Італія), «Hoflider und Ка㧻(Німеччина).

Як приклад розглянемо процес виготовлення твердих капсул на напівавтоматі американської фірми «Colton», що складається з «мокальної ванни» у термостатичному кожусі, занурювального механізму із штифтами, сушильної установки, автоматичного вузла для підрізання, зняття і комплектування капсул.

Циліндричні форми-штифти («оливи») на рамі-утримувачу плавно занурюються за допомогою автоматичного пристрою в же­латинову масу і, обертаючись навколо своєї осі, піднімаються, даючи стекти надлишку маси. Правильний розподіл желатинової плівки забезпечується точним регулюванням швидкості обертан­ня рами, в'язкістю желатину і глибиною занурення. Завдяки цьо­му капсули мають однорідну стінку певної товщини.

Отримані оболонки сушать спочатку при температурі повітря 26—27 °С і відносній вологості 45—50 %, потім при температурі 18 °С до відносної вологості 10—15 %. Із сушильної установки рами подаються в автоматичний вузол, де оболонки капсули спо­чатку підрізаються ротаційним ножем, а потім знімаються меха­нічними лапками і подаються в блок комплектації. Штифти очи­щаються, змазуються маслами, після чого технологічний цикл тривалістю 45—47хв повторюється.

Порожні тверді капсули наповняються лікарськими речови­нами на спеціальних наповнювальних автоматах.

16.6. АВТОМАТИ ДЛЯ НАПОВНЕННЯ КАПСУЛ

Наповнення м'яких желатинових капсул відбуваєть­ся за допомогою поршневих вакуумних автоматів, які відзнача­ються великою точністю дозування (±2—3 %)і високою продук­тивністю.

Для наповнення твердих желатинових капсул використову­ють автомати різних фірм, які відрізняються продуктивністю (від 20до 150тис. шт./год) і точністю дозування (±2—5 %)і будовою дозатора. Залежно від сипкості і ступеня дисперсності (зернисто­сті) лікарської речовини, що фасується, автомати працюють із шнековими, вакуумними або вібраційними дозаторами.

Наповнення твердих желатинових капсул здійснюється в п'ять операцій (рис. 16.7):

1. орієнтування порожніх капсул;

2. роз'єднання (розкриття) порожніх капсул;

3. наповнення корпусу капсули;

4. з'єднання і закриття тіла і кришечки капсули;

5. викидання наповнених капсул.

397

Наповнення корпусу капсул —найбільш відпо­відальна операція. Відтво­рення і точність дозування залежить від характерис­тики наповнювача, методу наповнення і типу маши­ни, що наповняє.

Активні речовини для інкапсулування у тверді желатинові капсули мають відповідати таким вимо­ гам: 1 2 3 4 5 1.Вміст має вивільня-

Puc. 16.7. Стадії процесу наповнення твердих тися з капсули, забезпечу- желатинових капсул ючи високу біодоступність.

2. При використанні автоматичних наповнювальних машин речовини повинні мати певні фізико-хімічні і технологічні властивості, такі як:

• відповідний розмір і форму частинок;

• однорідність;

• гомогеність змішування;

• сипкість (плинність);

• вміст вологи;

• здатність до компактного формування під тиском.

Для надання активним компонентам необхідних технологіч­них властивостей до них додають допоміжні речовини.

Якщо необхідно поліпшити сипкі властивості наповнювача, то додають ковзкі допоміжні речовини. Наприклад, уведення 0,1— 0,3 %аеросилу або магнію стеарату разом із 0,5—1,0 %тальку може бути достатнім.

Установлено, що втрамбовані порошки в капсулах розпада­ються вдвічі довше, ніж вільно заповнені, але відмінність стає незначною при введенні дезінтегрантів —речовин, що сприяють деагрегації інкапсулованої порошкової маси. Як дезінтегранти за­стосовують аеросил, карбонат кальцію, тальк.

При інкапсулуванні пастоподібних мас виникає необхідність уведення тиксотропів — речовин, що додають необхідну плин­ність. Вони можуть змінювати в'язкість легкотекучих мас для заповнення капсул. 3 цією метою вводяться поліетиленгліколі, воски, соєвий лецитин тощо.

Здебільшого активні речовини інкапсулують у формі порошків або гранул. Однак мікрокапсули, мікродраже, таблетки, маленькі желатинові капсули, пасти і рідини з високою в'язкістю окремо

398

або в різних комбінаціях можуть заповнюватися без особливих труднощів (рис. 16.8).

Наповнення капсул сферичними гранулами (пеллетами), мікродраже і мікрокапсулами з жиро­вою і плівковою оболон­кою, що мають гарні сип­кі властивості, дозволяє використовувати менший об'єм, ніж у порошкова-них формах. Крім того, наявність желатинових оболонок дає можливість захищати матеріал від несприятливих чинників і контролювати вивіль­нення активних речовин як за швидкістю, так і за локалізацією дії. Ще од­нією перевагою твердих

желатинових капсул є

можливість комбінації (поєднання) декількох несумісних речовин

в одній м'якій капсулі.

16.6.1. МЕТОДИ ІНКАПСУЛУВАННЯ

На сьогодні у світовій практиці використовують де­кілька методів ручного наповнення, на напівавтоматичних маши­нах і на високошвидкісних автоматах із продуктивністю близько 150тис. капсул за годину.

Рис. 16.9. Принципова схема методу напов- Корпус Дозувальний Порошок нення вдавленням капсули диск або гранули

399

Наповнення вдавленням. Цей метод застосовується при ручному наповненні капсул або при викори­станні найпростіших напівавтомати­чних машин. Відваженою кількіс­тю порошку або гранул заповнюють корпус капсул, а наповнювач, що залишився, вдавлюється спеціаль­ними пуансонами в необхідну кіль­кість капсул (рис. 16.9).

Цей метод використовується для наповнення контрольних зраз­ків капсул у дослідницьких проектах і невеликих партіях препа­ратів.

Дисковий метод дозування. Дозувальний диск із шістьма гру­пами отворів утворює основу вмістилища. Наповнювач, розподі­лений через ці отвори, пресується п'ятьма окремо відрегульова­ними ущільнювальними пристроями (станціями). Шоста станція служить для переміщення утрамбованого порошку в корпус кап­сули. Принцип роботи таких машин наведений на рис. 16.10.

Метод дозволяє коригувати дозування, якщо порошок має по­гану сипкість і тенденцію до формування грудок.

Маса наповнювача може регулюватися зміною тиску і підви­щенням або зниженням рівня наповнювача. Це дозволяє вміщати в капсули дуже малі дози препаратів.

Поршневі методи дозування. Методи ґрунтуються на об'ємно­му дозуванні при використанні дозувальних блоків різної конс­трукції.

При поршневому ковзному методі наповнювач передається із завантажувального бункера в дозувальний блок, що складається із збірника і дванадцяти паралельних дозувальних циліндрів, від­ділених від збірника прокладкою (рис. 16.11).Під час руху про­кладки наповнювач проходить через отвори в ній і надходить у циліндри, що мають поршні. Подальший рух прокладки пере­криває подачу наповнювача зі збірника, після цього поршні опус­каються, відкриваючи отвори в циліндрах. Через ці отвори відбу­вається подача наповнювача в корпус капсули.

Поршневий метод дозування заснований на об'ємному дозу­ванні за допомогою спеціального дозувального циліндра. Напов-

Рис. 16.11. Наповнення поршневим ковзним методом

нювач надходить із бункера в дозувальний блок, розташований разом із дозувальними циліндрами. При наповненні циліндри переміщаються нагору через збірник наповнювача, після чого під­німається поршень до верхньої точки циліндра, сприяючи перемі-

щенню наповнювача через спеціальні канали в корпус капсули (рис. 16.12).

Трубковий метод дозування. Застосовуючи цей метод, вико­ристовують трубки спеціальної форми (дозатор і поршень), що заглиблюються в порошкоподібний або гранульований наповню­вач. Після видалення трубки з наповнювача дозувальний блок повертається на 180°,і спресований порошок виштовхується до­зувальним поршнем у корпус капсули.

Стиск порошку може регулюватися таким чином, що створю­ється необхідна висота і форма наповнювача (рис. 16.13).

400

401

Метод подвійного ко­взання ґрунтується на принципі об'ємного дозу­вання. Наповнювач дозу­ють у спеціальні відділен­ня, з яких він згодом надходить у корпус кап­сули.

Метод дозволяє част­ково заповнювати капсу­ли. Це важливо, коли капсула повинна бути наповнена інґредієнта-ми декількох типів (на­приклад, мікрокапсули) (рис. 16.14).

Метод дозувальних циліндрів призначений для дозування двох напов­нювачів в одну капсулу. Наповнювачі надходять із бункерів у дозувальні пристрої, при­кріплені до плоскої пластини з овальними отворами для дозуван­ня наповнювачів. Базова пластина прилягає до рухомих дозу­вальних циліндрів, які мають бокові канали і поршні.

Рис. 16.14. Наповнення методом подвійного ковзання

Після наповнення першим порошком циліндр пересувається до другого дозувального пристрою, де відбувається подальше за­повнення циліндра іншим наповнювачем. Потім поршень зісков­зує вниз, відкриваючи боковий канал, через який суміш напов­нювачів потрапляє в корпус капсули (рис. 16.15).

Рис. 16.15. Принцип роботи дозувального пристрою

Метод дозувальних трубок. Ще один об'ємний метод, при яко­му наповнювач переноситься в капсулу за допомогою вакууму. Вакуум підведений до дозувальних трубок, які послідовно занурю­ються всередину обертового дозувального жолоба. Об'єм дозуваль­ної камери усередині трубки контролюється поршнем (рис. 16.16).

Рис. 16.16. Принципова схема методу дозувальних трубок

Метод наповнення капсул твердими формами (метод форму­вання котків). Особливістю цього методу є наповнювачі, які мо­жуть бути представлені таблетками, ядрами, таблетками з оболон­ками, драже, капсулами чітко визначених розмірів.

Наповнювачі сферичної форми більш прийнятні завдяки своїм значним показникам сипкості, центрування, дозування і вики­дання з дозувальних каналів.

Оболонки м'яких желатинових капсул мають бути якомога твердішими і містити менше вологи, крім того, міцними настіль-

402

403

ки, щоб не зруйнуватися під час процесу наповнення швидкісни­ми машинами.

Наповнювачі з бункера надходять у дозувальний канал, а за рахунок зсуву спеціальної пластини і роботи напрямного стержня потрапляють у корпус капсули. Фрагмент роботи машини пода­ний на рис. 16.17.