2.9.40. Однородность дозированных единиц

Для обеспечения однородности дозирован­ных единиц (ОДЕ) содержание активного веще­ства в каждой дозированной единице в серии должно находиться в пределах узкого диапазона от номинального содержания, указанного в раз­деле «Состав». Дозированными единицами назы­вают дозированные формы, содержащие единицу дозы или часть дозы активного вещества в каж­дой единице дозированного лекарственного сред­ства. Требование ОДЕ не относится к суспензиям, эмульсиям или гелям в однодозовых контейнерах, предназначенных для наружного применения.

Однородность дозированных единиц опре­деляется как степень однородности распреде­ления активного вещества в дозированных еди­ницах. Однако, если в Фармакопее нет других указаний, требования данной статьи распростра­няются на каждое активное вещество, входящее в состав дозированных единиц лекарственного средства, содержащих одно или несколько ак­тивных веществ.

Для определения ОДЕ следует применять один из двух методов (таблица 2.9.40.-1):

• метод прямого определения;

• расчетно-весовой метод.

Метод прямого определения однородности дозированных единиц основывается на коли­чественном определении индивидуального со­держания активного вещества (или активных веществ) в дозированных единицах лекарствен­ного средства с целью выяснения, находится ли это содержание внутри установленных преде-

лов. Метод прямого определения может приме­няться во всех случаях.

Расчетно-весовой метод определения при­меним для следующих дозированных лекар­ственных форм:

1. растворы в однодозовых контейнерах и мягких капсулах;

2. твердые лекарственные формы (включая порошки, гранулы и стерильные твердые лекар­ственные формы) в однодозовых контейнерах, не содержащие других активных и вспомога­тельных веществ;

3. твердые лекарственные формы (включая стерильные твердые лекарственные формы) в однодозовых контейнерах, содержащие или не содержащие активные и вспомогательные веще­ства, приготовленные из истинных растворов, лио-филизированных в конечном контейнере, и мар­кированные с указанием метода приготовления;

4. твердые капсулы, таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, содержа­щие 25 мг или более активного вещества, со­ставляющего 25% или более массы дозирован­ной единицы или массы содержимого твердой капсулы, за исключением того, что однородность содержания других активных веществ, присут­ствующих в меньших количествах, контролиру­ется методом прямого определения.

Метод прямого определения ОДЕ является обязательным для всех дозированных форм, для которых неприменим расчетно-весовой метод. И наоборот, для лекарственных средств с пороговым пределом ниже 25 мг / 25% до­пускается определение ОДЕ при помощи расчетно-весового метода вместо метода пря­мого определения в том случае, когда относи­тельное стандартное отклонение (RSD) кон­центраций (м/м или м/об) активного вещества в конечных дозированных единицах не пре­вышает 2%, что подтверждается результата­ми валидации процесса производства и фар­мацевтической разработки лекарственного средства. Концентрация активного вещества в единице дозированного лекарственного сред­ства равняется результату количественного определения активного вещества в единице дозированного средства, деленному на массу индивидуальной дозированной единицы. Рас­четная формула RSD приведена в таблице 2.9.40.-2.

МЕТОД ПРЯМОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Отбирают не менее 30 единиц лекарственно­го средства и проводят определение, как указано для данной дозированной формы. Если исполь­зуются разные методики для количественного определения и испытания однородности содер­жимого, вводят корректирующий коэффициент, который применяют к конечным результатам.

Твердые дозированные формы. В каж­дой из 10 отобранных единиц определяют ко­личественное содержание активного вещества, используя подходящий аналитический метод. Рассчитывают приемлемое значение (см. табли­цу 2.9.40.-2).

Жидкие дозированные формы. В каждой из 10 отобранных единиц определяют количе-

Переменные	Определение	Условия	Значение
М (случай 1) применяется когда Т< 101,5	контрольное значение	98,5% < X < 101,5%	М= X (AV=ks)
		X <98,5%	М = 98,5% (AV= 98,5 -Х + ks)
		X > 101,5%	М= 101,5% (AV=X-m,5 + ks)
М (случай 2) применяется когда Т> 101,5	контрольное значение	98,5% < X <Т	М= X (AV=ks)
		X <98,5%	М=98,5% (AV=98,5-X + ks)
		X >Т	М=Т (AV=X-T+ks)
Приемлемое значение (AV)			общая формула: \M-X\+ks
11	максимальное допустимое приемлемое значение		11 = 15,0, если нет других указаний
L2	максимальный допустимый предел отклонения для каж­дой испытанной дозированной единицы от рассчитанного зна­чения М	Результат нижнего значения дозирован­ной единицы не может быть меньше 0,75 М, а результат верхнего значения дозированной единицы не должен пре­вышать 1,25 М (основа­но на значении 12=25,0)	12 = 25,0, если нет других указаний
Т	искомое содержание опреде­ляемого компонента при вы­пуске

ственное содержание активного вещества, ис­пользуя подходящий аналитический метод. Ко­личественное определение проводят из хорошо перемешанного материала, взятого из индиви­дуального контейнера в условиях обычного ис­пользования. Результаты выражают на выход­ную дозу. Рассчитывают принимаемое число (см. таблицу 2.9.40.-2).

Расчет приемлемого значения.

Приемлемое значение (AV) рассчитывают по формуле:

\м-х\+ь

Расшифровка значений приведена в табли­це 2.9.40.-2.

РАСЧЕТНО-ВЕСОВОЙ МЕТОД

Количественное определение активного вещества (или активных веществ) проводят на репрезентативном образце серии, исполь­зуя подходящий аналитический метод. Полу­чают значение А, выраженное в процентах от номинального содержания (см. «Расчет при­емлемого значения»). Допускают, что концен­трация (масса активного вещества на массу дозированной единицы) одинаковая для всех дозированных единиц. Отбирают не менее 30 дозированных единиц и проводят определение, как указано для каждой дозированной лекар­ственной формы.

Таблетки без оболочки или таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Точно взве­шивают каждую из 10 отобранных таблеток. Рассчитывают содержание активного вещества в каждой таблетке в процентах от номиналь­ного содержания исходя из индивидуальной массы таблетки и результата количественного определения. Рассчитывают приемлемое зна­чение.

Твердые капсулы. Точно взвешивают каж­дую из 10 отобранных капсул, тщательно следя за их целостностью. Извлекают подходящим способом содержимое каждой капсулы. Точ­но взвешивают каждую пустую капсулу и рас­считывают для каждой капсулы чистую массу содержимого путем вычитания массы оболоч­ки из общей массы соответствующей капсулы. Рассчитывают содержание активного вещества в каждой капсуле, исходя из извлеченной из капсулы индивидуальной массы и результата количественного определения. Рассчитывают приемлемое значение.

Мягкие капсулы. Точно взвешивают каждую из 10 отобранных неповрежденных капсул, тща­тельно следя за их целостностью. Разрезают кап­

сулы при помощи подходящего сухого и чистого режущего инструмента, например, ножниц или скальпеля, и извлекают содержимое из капсулы. Промывают пустую капсулу подходящим раство­рителем. Дают возможность растворителю испа­риться при комнатной температуре с поверхности оболочек в течение приблизительно 30 мин, при­няв меры по предотвращению поглощения или потери влаги. По отдельности взвешивают каж­дую оболочку и рассчитывают массу содержимо­го в каждой капсуле. Рассчитывают содержание активного вещества в каждой капсуле, исходя из извлеченной из капсулы индивидуальной массы и результата количественного определения. Рас­считывают приемлемое значение.

Другие твердые дозированные формы, кроме таблеток и капсул. Определение прово­дят так же, как и для твердых капсул, обрабаты­вая каждую единицу, как указано в данном раз­деле. Рассчитывают приемлемое значение.

Жидкие дозированные формы. Точно взве­шивают количество жидкости, извлеченной из 10 отобранных индивидуальных контейнеров в усло­виях обычного использования. Если необходимо, рассчитывают эквивалентный объем после опре­деления плотности. Рассчитывают содержание активного вещества в каждом контейнере исходя из изъятой из контейнера индивидуальной мас­сы и результатов количественного определения. Рассчитывают приемлемое значение.

Расчет приемлемого значения. Рассчиты­вают приемлемое значение (AV) так, как и для метода прямого определения, заменяя индиви­дуальное содержание в единицах на рассчитан­ное содержание, полученное как указано ниже.

х₁,х₂,...,х_п — отдельные значения содержания в испытанных дозированных единицах,

где

А

г. = да.-= ' W

w_vw₂ w_a — отдельные массы испытанных до- зированных единиц,

А — содержание активного вещества (процент от указанного на этикетке), полученное с исполь­зованием подходящего аналитического метода,

W — среднее значение отдельных масс (w_v w₂,...,w_n)

КРИТЕРИИ

Руководствуются следующими критериями, если нет других указаний в частных статьях.

Твердые и жидкие дозированные фор­мы. Требования для однородности дозирования удовлетворяются, если приемлемое значение первых 10 дозированных единиц является мень­шим или равным 11. Если приемлемое значение выше, чем L1, то исследуют следующие 20 до­зированных единиц и вычисляют приемлемое значение. Требования удовлетворяются, если конечное приемлемое значение 30 дозирован­ных единиц является меньшим или равным 11, причем индивидуальное содержание дозиро­ванной единицы должно быть не менее, чем (1-120,01)М и не более, чем (1+120,01)М при расчете приемлемого значения по методу прямого определения или по расчетно-весовому методу. Если нет других указаний в частных ста­тьях, то 11 равно 15,0, а 12 равно 25,0.