История создания местных инъекционных анестетиков

В 1879г. российским ученым-патологом В.К. Анрепом впервые были доказаны местнообезболивающие свойства Кокаина. Он доказал, что при подкожном введении раствора кокаина наступает временная потеря чувствительности. Но большого распространения этот метод не получил вплоть до XX века, когда A.Einhorn, в лабораториях компании Хехст АГ в 1904-1905 получил прокаин, который нам известен под названием новокаин. Новокаин оставался практически единственным инъекционным анестетиком до конца Второй Мировой войны, альтернативы ему не было. В 1943 г. Nils Lofgren в Швеции синтезировал лидокаин. Мепивакаин был синтезирован группой учен ых-выходцев из Швеции под руководством A.F. Ekenstam в США в 1956, тем же A.F. Ekenstam через полтора года был синтезирован бупивакаин. В 1969 году в лабораториях компании Хехст АГ H.Rusching был создан артикаин, разрешенный к применению как местный анестетик в 1974 г, и введенный в стоматологическую практику под названием Ультракаин в 1976 году.

Химическая структура, физико-химические свойства и фармакокинетика местных анестетиков

Большинство местных анестетиков являются слабыми основаниями. В молекуле этих препаратов имеется 3 структурных компонента:

• липофильный центр (ароматическая группа или тиафеновое кольцо), координирующий пассивную диффузию соединения через мембрану нервного волокна;

• гидрофильный центр (ионизированный, содержащий вторичный или третичный атом азота), который взаимодействует с белком-рецептором, расположенным на внутренней поверхности мембраны нервного волокна;

• промежуточная группа - алифатическая цепочка, соединяющая липофильную и гидрофильную части молекулы (Прянишникова Н.Т., 1970; Lee A.G., 1976; Butterworth J.F., StrichartzG.R., 1990; Glinert R.J., Zachary C.B., 1991 и др.).

По строению промежуточной части местные анестетики подразделяются на две группы: сложных эфиров и амидов (табл. 1).

Таблица 1

Классификация местных анестетиков по химической структуре

Сложные эфиры	Амиды
Новокаин	Артикаин
Бензокаин	Лидокаин
Дикаин	Мепивакаин
Анестезин	Тримекаин
Кокаин	Бупивакаин

Тип связи определяет метаболизм соединения в организме и длительность его действия.

Сложные эфиры. Эфирные связи непрочные, анестетики этой группы гидролизуются эстеразами, в том числе бутирилхолинэстеразой (или псевдохолинэстеразой) крови, имеют небольшой период полувыведения и действуют коротко. К группе сложных эфиров относятся кокаин, дикаин, анестезин новокаин. Для инъекционного обезболивания в стоматологии используется только новокаин.

Амиды. Амиды метаболизируются микросомальными ферментами печени, действуют более длительно, лучше диффундируют в ткани и в настоящее время наиболее широко используются в стоматологической анестезиологии. К группе амидов относятся тримекаин, лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, артикаин и пиромекаин. Последний используется только для поверхностной анестезии.

При выборе местных анестетиков следует учитывать, что их химическая структура и физико-химические свойства непосредственно связаны с терапевтической активностью и токсичностью препаратов и их метаболитов.

Ароматическое кольцо, промежуточная цепочка и аминогруппа играют решающую роль для проявления физико-химических свойств, а, следовательно, и фармакокинетики местных анестетиков. В то же время от фармакокинетики (всасывания, связывания с белками плазмы крови и тканей, метаболизма и выведения) зависит концентрация препарата на рецепторе, т.е. местноанестезирующая активность, а также способность всасываться в кровь и оказывать системное действие, в том числе токсическое. Всегда следует помнить, что для местных анестетиков любое системное действие является нежелательным.