Программные лекарственные средства

1. Омепразол (Omeprazole)

2. Лансопразол (Lansoprazole)

3. Пантопразол натрия сесквигидрат (Pantoprazole Sodium Sesquihydrate)

4. Рабепразол натрия (Rabeprazole Sodium)

Стереохимические аспекты действия ИПП

Молекулы ингибиторов протонной помпы хиральны (центр хиральности – атом серы). В условиях in vitro фармакологические свойства энантиомеров одинаковы. Однако in vivo их активность может быть различной. Например, S-изомер омепразола обладает более высокой биодоступностью и активностью при пероральном применении, чем R-изомер. Это связано с тем, что метаболизм омепразола стереоселективен. Основными путями метаболизма омепразола являются алифатическое гидроксилирование, О-деметилирование, S-окисление. Метаболиты омепразола фармакологически неактивны.

Относительное количество различных метаболитов, образующихся при метаболизме энантиомеров омепразола, различное:

Клиренс S-изомера омепразола меньше, чем у омепразола и R-изомера (в 3 раза), что определяет его более высокую биодоступность. С 2000 года S-изомер омепразола используется в качестве самостоятельного лекарственного средства (эзомепразол). 

Эзомепразол магния тригидрат (Ezomeprazole Magnesium Trihydrate)

Способы получения антагонистов H2-рецепторов и ИПП

Пример синтеза антагониста h2-рецепторов

Фамотидин синтезируют из из S-(2-аминотиазол-4-ил-метил)изотиомочевины, которую получают взаимодействием 1,3-дихлорацетона с двумя молекулами тиомочевины. При взаимодействии продукта данной реакции с 2-хлорпропионитрилом получают S-(2-аминотиазол-4-ил-метил)-2-цианоэтан, который, в свою очередь, вводят в реакцию с бензоилизотиоцианатом. Полученное производное бензоилтиомочевины подвергают вначале метилированию метилиодидом и далее расщеплению аммиаком до 3-[[(2-((аминометил)амино-4-тиазолил)-метил]тио]этилцианида. Метанолизом нитрильной группы и последующим взаимодействием полученного иминоэфира с сульфонамидом получают фамотидин.

Пример синтеза ингибитора протонной помпы

Омепразол получают при взаимодействии содержащих в своей структуре соответствующие заместители (метильные и метоксигруппы) производныхбензимидазол-2-тиола и 2-хлорметилпиридина. Образующийся сульфид обрабатывают щелочью и окисляют до омепразола с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты.

Исходными веществами для синтеза производного бензимидазол-2-тиола являются 4-метокси-о-фенилендиамин и калиевая соль этилксантогената. Производное 2-хлорметилпиридина, в свою очередь, получают пятистадийным синтезом из 2,3,5-триметил-пиридин-N-оксида.

Методы контроля качества антагонистов H2-рецепторов и ИПП

Контроль качества Свойства

Субстанция ранитидина гидрохлорида представляет собой белый или бледно-жёлтый кристаллический порошок, обладает полиморфизмом. Субстанция фамотидина является белым или желтовато-белым кристаллическим порошком или кристаллами. Ранитидин легко растворим в воде, умеренно или мало растворим в спирте, очень мало растворим в дихлорметане. Фамотидин очень мало растворим в воде и спирте, практически нерастворим в этилацетате. Также данная субстанция легко растворима в ледяной уксусной кислоте и растворима в разведенных минеральных кислотах. Субстанции ингибиторов протонной помпы являются твёрдыми веществами, большинство белого или почти белого цвета. Кислотные формы веществ очень мало или практически нерастворимы в воде (растворяются в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов). Натриевые соли – легко растворимы в воде и этиловом спирте. Магниевая соль эзомепразола мало растворима в воде.