Основы токсикологии

Рисунок 7. Функции Батемана для веществ В, С, Д с различными значениями константы скорости процесса инвазии (В = 2,0; С = 0,5; Д = 0,125 ч-1) при одинаковом значении константы скорости элиминации (0,125 ч-1). Кривая А отражает динамику содержания веществ В, С, Д при их внутривенном введении.

На рисунке также видно, что при одинаковом значении t1/2 элиминации рассматриваемых веществ (кривая А, t1/2 = 5 ч), кажущееся время полувыведения, наблюдаемое при постепенной резорбции токсикантов, существенно отличается от истинного значения и зависит от скорости процесса резорбции. Чем меньше скорость резорбции, тем более выражены различия истинного и кажущегося значений периода полувыведения (для вещества Д t1/2 = 10 часам).

Таким образом, при анализе кривой динамики концентрации вещества в "организме", достаточно корректные данные о скорости элиминации можно получить лишь в тех случаях, когда скорость инвазии вещества значительно превышает скорость элиминации, и лишь в том временном интервале, когда процесс резорбции токсиканта полностью завершен.

6.2. Многокомпартментные модели

Однокомпартментная модель не учитывает физиологические особенности организма, поэтому предположили, что с увеличением числа компартментов, принятых в математической модели кинетики токсиканта, можно улучшить качество описания поведения вещества в организме. Таким образом, в модели были включены компартменты, учитывающие процесс метаболизма ксенобиотиков, его связывание с тканями, внутрипеченочную циркуляцию и т.д. Однако для проверки правильности этих моделей требуется выполнение очень большого числа сложных экспериментов по определению содержания веществ и его метаболитов в различных органах и тканях. Часто получаемая информация не оправдывает затраты. Наконец, рассчитываемые константы справедливы только для принятой исследователем модели и не сопоставимы с константами, полученными в других моделях. В этой связи в практической токсикологии все чаще используют характеристики не зависящие от моделирования (метод определения ППК), получаемые при однокомпартментном моделировании или с помощью физиологических гемодинамических моделей (см. ниже).

6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы

Модели, рассматривавшиеся выше, основаны на представлении, согласно которому скорость процессов, зависит только от концентрации веществ в объеме распределения (крови) V = f(с), а динамика концентрации вещества в объеме распределения подчиняется кинетике 1-го порядка. В соответствии с этим представлением токсикокинетика вещества может быть

описана рядом линейных уравнений (см. выше). Однако такое представление справедливо лишь для системы, находящейся в состоянии динамического равновесия. На практике в биологии чаще имеют дело с неравновесными состояниями. В этой связи экспериментальные данные существенно отклоняются от полученных с помощью математического моделирования. Особенно часто это имеет место в тех случаях, когда вещество само влияет на процессы собственной резорбции, распределения, метаболизма, элиминации.

К числу нелинейных токсикокинетических процессов могут быть отнесены так называемые "насыщающиеся процессы": канальцевая секреция ксенобиотиков в почках, метаболизм веществ в печени, связывание веществ белками плазмы крови и т.д. С насыщающимися процессами сталкиваются при исследовании механизмов активного транспорта веществ через барьеры. Так, элиминация этилового спирта из организма не подчиняется кинетике 1-го порядка, носит все признаки насыщаемого процесса (0 порядок). В этом случае скорость эвакуации вещества не зависит от его концентрации в объеме распределения и является величиной постоянной во времени, а следовательно не может быть отнесен к линейным процессам. Элиминация спирта из организма - пример нелинейной токсикокинетики.

Основные последствия кинетики насыщающихся процессов следующие:

-увеличение дозы вводимого вещества не приводит к пропорциональному увеличению его концентрации в объеме распределения;

-более высокая концентрация вещества в объеме распределения не сопровождается увеличением скорости выведения вещества из организма;

-повторное введение вещества не дает такого эффекта, который можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении;

-повторное введение не приводит к накоплению в организме вещества в концентрации, которую можно было бы ожидать, исходя из расчетов, основанных на данных, полученных при однократном введении.

К нелинейности кинетических процессов приводит также взаимодействие нескольких веществ друг с другом: влияние на процессы связывания, прохождения через биологические мембраны, изменение объемов распределения, индукция энзимов и т.д. Влияние нелинейности может быть математически учтено в процессе создания как однокомпартментной, так и многокомпартментных кинетических моделей.

При нелинейности процессов изменяются значения многих характеристик токсикокинетики веществ (период полувыведения, клиаренс и т.д.).

6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации

Если установлено, что процесс элиминации ксенобиотика подчиняется уравнению МихаэлисаМентен, это свидетельствует о его насыщаемости:

С* = - Vmax C /(KM + C) = - KE KM C /(KM + C), где

С* - изменение концентрации вещества в системе;

С - концентрация вещества в системе;

Vmax - максимальная скорость процесса (например выведения);

KM - константа Михаэлиса или константа полунасыщения системы;

KE - константа элиминации:

KE = Vmax/KM

Как видно из уравнения при низких концентрациях вещества в плазме (С< < KM) скорость элиминации прямо пропорциональна С:

С* = -(Vmax/KM)С

Напротив, в случаях, когда С> > KM процесс элиминации не зависит от концентрации вещества:

С* = -Vmax

В этом случае имеем:

С(t) = C(o) - Vmax t

Это уравнение описывает, например, снижение содержания алкоголя в крови человека при его концентрации выше 0,1 мг/л. Если содержание вещества ниже этого значения процесс подчиняется кинетике 1-го порядка, то есть становится линейным.

Уравнение, описывающее процесс, может быть представлено в иной форме:

lnC(t) = lnC(o) - KE t + [ (C(o) - C(t)/KM]

Представление в полулогарифмической шкале координат дает график прямой в диапазоне малых концентраций, где процесс линеен и подчиняется кинетике 1-го порядка (при С(о)® 0, (C(o) - C(t)/KM ® 0).

В областях высоких концентраций зависимость носит более сложный характер, но выпрямляется в системе обычных координат (рисунок 8)

Рисунок 8. Зависимость содержания вещества в плазме крови от времени при насыщающемся характере элиминации ксенобиотика

7. Физиологические токсикокинетические модели

Для конкретизации токсикокинетических исследований и оценки состояния организма после контакта с токсикантом порой важно представлять реальные характеристики движения веществ в органах и тканях. Но эти характеристики зависят от параметров резорбции, распределения, метаболизма, выведения веществ через эти органы и тканы. Если их определять с помощью методов компартментного моделирования, то получаемые значения будут условны, т.к. зависят от особенностей выбранной модели. Кроме того при математическом моделировании невозможно, например, представить почему при введении в

организм противоопухолевого средства адриамицина развивается именно кардиотоксический эффект.

Эти трудности удается отчасти преодолеть, используя физиологические модели, разрабатываемые с учетом анатомо-физиологических особенностей органов и тканей у различных биологических видов (на которых изучается токсикокинетика), таких как объем, масса органа, кровоток через органы, связывание с белками, проницаемость гистогематических и клеточных барьеров, интенсивность и характер метаболизма в органах и т.д. (таблица 3).

Таблица 3. Сравнительная характеристика некоторых биометрических параметров организма человека и крысы (самцы)

Параметр			Крыса	Человек	Человек/ крыса
Масса	тела,	г	300	70000	233
Масса (% от	массы	тела):	5,22	2,28
-печени					0,44
-почек			0,42	0,43	1,0
-сердца			0,32	0,41	1,28
-легких			0,43	1,50	3,49
-надпочечников			0,0084	0,02	2,38
Площадь поверхности, м2			0,048	1,88	39
Продолжительность жизни, дни			103	26 103	26
Основной	метаболизм:			25,6
-ккал/кг		сут	109	953	0,23
-ккал/м2		сут	908	10	1,05
Потребление пищи, г/кг сут			50	280	0,20
Время вынашивания плода, сут			22	6,71	12,72
Общий белок крови, г/дл			8,01	1,66	0,84
Альбумины/глобулины крови			0,95		1,75

(По Oser B.L., 1981)

С помощью такого подхода можно достаточно хорошо представить токсикокинетику веществ, осмыслить влияние биометрических параметров на особенности токсикокинетических характеристик. Поскольку биометрические параметры органов видоспецифичны, видоспицефичны и токсикокинетические параметры ксенобиотиков, а поскольку между биометрическими параметрами и параметрами кинетики существует количественная связь, данные полученные на животных можно с достаточной точностью переносить на человека, подставляя в полученные на лабораторных животных эмпирические уравнения, соответствующие биометрические параметры органов и тканей человека.

При разработке физиологических моделей распределения веществ между органами и тканями обычно исходят из схемы кровоснабжения организма, которая для всех млекопитающих, по сути, одинакова.

Обычно выбирают для исследования интересующий орган (например, сердце при изучении кинетики гликозидов, или мозг при изучении психодислептиков), а для нерастворимых в жирах веществ из рассмотрения вообще убирают жировую ткань. Для каждого органа может быть построена либо упрощенная, либо полная, основанная на учете всех особенностей его кровоснабжения, метаболизма, функций, модель (рисунок 9).

Рисунок 9. Схематическое представление органа в физиологической токсикокинетической модели

В упрощенном виде обычно рассматривают две возможности:

а) преимущественное влияние на характер распределения вещества особенностей кровоснабжения органа;

б) преимущественное влияние на распределение вещества свойств гистогематического барьера.

Если переход веществ из одного компартмента в другой (например, из крови в ткань) осуществляется значительно быстрее, чем прохождение крови через исследуемый орган, говорят о преимущественной зависимости распределения вещества от особенностей гемодинамики, если значительно медленнее - о преимущественной зависимости от свойств барьера.

Следующий этап исследования состоит в составлении уравнения баланса масс распределения для каждого органа или ткани. Например, такое уравнение для органа "i" с лимитирующим фактором распределения "особенности кровоснабжения" можно представить следующим образом:

Vi dCi/dt = Qi [ Ca - (Ci/Ri)] , где

Vi - объем органа;

Qi - скорость кровотока через орган;

Ca - концентрация токсиканта в артериальной крови;

Ri - коэффициент распределения вещества в системе кровь/орган;

dCi/dt - скорость изменения концентрации токсиканта в органе.

Таким образом, скорость накопления вещества в органе (Vi dCi/dt) зависит от:

-концентрации вещества в крови;

-скорости кровотока в органе;

-скорости диффузии вещества из других органов в кровь и наоборот;

-скорости биотрансформации веществ.

Практическое значение подобного подхода зависит от физической возможности исследователя получить большое количество экспериментальных данных, необходимых для насыщения физиологической модели конкретной информацией. Поскольку большая часть информации может быть получена только в ходе экспериментальных исследований на лабораторных животных, необходим следующий этап работы, а именно: получение данных о влиянии биометрических характеристик органов и систем на параметры токсикокинетики ксенобиотиков.

Установлению этого влияния были посвящены многочисленные исследования. При этом для математического описания связей между сравниваемыми величинами использовали аллометрические уравнения вида:

y = x , где

y - исследуемая токсикокинетическая характеристика (например клиаренс);

х - биометрическая характеристика (например, масса органа элиминации);

, - коэффициенты корреляции, требующие экспериментальной оценки.

Поскольку токсикокинетические характеристики изучаются в организмах существенно отличающихся друг от друга биометрическими показателями (массой, размерами, интенсивностью метаболизма, частотой сердечных сокращений и т.д.) сравнительная оценка получаемых величин для разных видов живых существ порой в значительной степени затруднена.

Иногда удается преодолеть возникающие трудности путем использования для анализа экспериментального материала некоего единого масштаба, учитывающего особенности физиологии организмов. Так, установлено, что период полуэлиминации цефалоспорина у 5 различных видов живых существ значительно различается (у мыши - 10 мин, у собаки - 60 мин, у человека - 90 мин). Однако, при переводе полученных данных к "единой шкале измерений", установлено, что у всех видов период полуэлиминации равен 7253 сокращениям сердечной мышцы (J. Mordenti, 1986).

РАЗДЕЛ 5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ

ГЛАВА 5.1. ВНУТРИ- И МЕЖВИДОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К КСЕНОБИОТИКАМ

Представители различных видов живых существ по-разному, как в количественном, так и качественном отношении, реагируют на действие химических веществ (межвидовые различия). Это позволяет создавать с утилитарными целями вещества с "избирательным" действием, т.е. такие, токсичность которых в отношении определенного вида (видов) живых существ во много раз превосходит токсичность для других видов. На этом принципе строится разработка многочисленные пестицидов, антибиотиков и т.д. Представители одного и того же вида также, порой, неодинаково чувствительны к токсикантам (внутривидовые различия).

Неодинаковая токсичность одного и того же соединения для различных организмов обусловлена как наследуемыми, так и благоприобретенными особенностями их морфофункциональной организмции, сказывающимися на токсикокинетике и токсикодинамике веществ.

1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов

Информация, заключенная в молекулах хромосомной и экстрахромосомной ДНК определяет морфологические, физиологические и биохимические особенности каждой клетки, которые реализуются в ходе её развития и взаимодействия с окружающей средой. Дифференцировавшиеся клетки, принадлежащие к различным органам и системам, используют лишь часть генетической информации, заключенной в ДНК. Она то и определяет, каким образом каждая клетка будет реагировать на токсикант.

Помимо генетических механизмов, чувствительность отдельного организма к токсиканту определяется взаимодействием внутренних факторов (гормональный фон, интенсивность обмена веществ и т.д.) и факторов внешней среды.

1.1. Межвидовые различия

При изучении токсичности веществ на разных видах лабораторных животных, как правило выявляются определенные различия. Для некоторых веществ, например гликозидов (строфантин), фторацетата эти различия весьма существенны, для других (гексахлорциклогексан) - выражены слабо (таблица 1).

Таблица 1. Токсичность (ЛД50 мг/кг) некоторых веществ для животных различных видов

Вид		Строфантин				Гексахлор		Диизопропил		Фторацетат
						циклогексан		фторфосфат		натрия
		(подкожно)
						(через рот)		(в/в)		(через рот)
крысы		50	-	100		75 - 88		-		6,9
мыши
		8	-	13		86		0,4		-
лягушки
		0,4	-	1,0		-		-		-
кролики
		0,1	-	0,4		60		-		-
морские
		0,1	-	0,3		127		-		-
свинки
		0,15	-	0,2		-		-		-
кошки
		0,1	-	0,15		50		3,4		0,07
собаки
		-				-		0,8		-
козы
		-				-		0,25		-
обезьяны
		-				-		-		1,0
лошади

Большие различия выявляются при оценке на лабораторных животных токсичности диоксина

(таблица

2).

Таблица 2. Токсичность 2,3,7,8-тетрахлодибензопарадиоксина (ТХДД) для разных видов животных.

Вид животного	ЛД50, мкг/кг
Морская свинка	0,6-2,5
Норка	4
Крыса	22-45
Обезьяна	менее 70
Кролик	115-275
Мышь	114-280
Собака	менее 300
Лягушка-бык	менее 500
Хомяк	5000

Летальная доза вещества (ЛД50) - комплексная величина. На её значение оказывают влияние особенности резорбции, распределения, биотрансформации, выведения токсиканта, особенности взаимодействия с биомишенями и формирования токсического процесса. Каждый из упомянутых факторов в зависимости от вида животных может существенно влиять на токсичность ксенобиотика.

1.1.1. Особенности токсикокинетики

1.1.1.1. Резорбция

Квота резорбции вещества через аналогичные пути поступления у представителей различных видов далеко не одинакова. Так, 6-азауридин разорбируется кожными покровами целого ряда лабораторных животных, но не человека. Напротив, актиномицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте человека, но не лабораторных животных.

1.1.1.2. Распределение

Часто одно и тоже вещество по-разному распределяется в организмах представителей различных видов. Так, объем распределения пропранолола (в пересчете на 1 кг массы тела) у

человека составляет 3,62, обезьян - 0,60, собаки - 1,71, крысы - 5,30, кошки - 1,57. Причинами таких различий являются особенности структуры белков крови, а следовательно и способности связывать ксенобиотики, кровоснабжения отдельных органов и тканей, содержания жира в организме. Вследствие этого, не смотря на введение животным разных видов одинаковой дозы вещества, его содержание в органах-мишенях у этих животных будет различным.

Заслуживает внимания такая характеристика, как диаметр пор гломерулярной мембраны. Так, у человека в почках через барьер не проникают молекулы с массой более 15000, у собаки - 4000, у крысы - 2000.

1.1.1.3. Биотрансформация

Видовые различия характеристик биотрансформации ксенобиотиков по большей части носят количественный, реже качественный характер. Существует обратная связь между массой тела животного и скоростью ферментативного превращения чужеродного соединения, поэтому прямой перенос данных по токсичности вещества, полученных на одном виде животных на другой чреват большой вероятностью ошибки. Мелкие лабораторные животные, как правило, менее чувствительны к токсикантам, чем большие (таблица 3).

Таблица 3. Чувствительность животных различных видов к гексобарбиталу (вводимые дозы - 100 мг/кг; для собаки - 50 мг/кг).

	Вид	Время сна	период	полу-	превращения	Активность энзимов
		(мин)	гексобарбитала (мин)			(мкг/г/час)
	мыши	12	19			598
	кролики	49	60			294
	крысы	95	139			134
	собаки	315	261			36

Кошки являются исключением из этого правила. Они метаболизируют вещества чрезвычайно медленно. Многие лекарственные препараты, например, фенитоин, аминазин, дезипрамин, резерпин сохраняются в организме этих животных днями. Действие одной дозы резерпина продолжается в течение 3 недель. Детоксикация ксенобиотиков в организме человека протекает также медленно, причем процесс идет с иной скоростью, чем в организме приматов, не смотря на их эволюционную близость.

Активность энзимов отдельных органов и тканей, участвующих в метаболизме чужеродных соединений у разных видов живых существ, как в отношении различных субстратов, так и отдельных реакций, варьирует в широких пределах (таблица 4).

Таблица 4. Активность бензпирен-гидроксилазы (в условных единицах) и её чувствительность к индукции полициклическими углеводородами в органах лабораторных животных

Животное	Печень	Почки	Легкие	Кишечник	Кожа
Мышь	11	0,03	0,2	1,0	0,7
Обезьяна	2,5	0,4	0,2	0,1	0,02
Способность энзима к индукции
Контроль (1,0)	1,5	10	3 - 10	6	4 - 11

(D.W. Nebert, H.V. Gelboin, 1969)

В соответствии с уровнем активности процесса О-деэтилирования этилморфина лабораторные животные могут быть ранжированы следующим образом: морская свинка > мышь > крыса. В отношении N-деметилирования, зависимость иная: мышь > крыса > морская свинка.

Как следует из данных, приведенных в таблице 5, основываясь на данных по активности микросомальных ферментов печени, невозможно оценить a priori скорость метаболизма ксенобиотика.

Таблица 5. Активность процессов биопревращения ксенобиотиков (мкМ метаболита/час/г микросомальных белков; 27о) и содержания цитохромовР-450 и b5 (мкМ/г микросомальных белков) в печени трёх видов животных

Активность		Мышь	Морская свинка	Крыса
p-NO2-анизол-О-деметилаза		40	70	20
аминопирин-N-деметилаза		140	70	140
анилин-гидроксилаза		32	10	20
НАДФН-цитохром	С-редуктаза	1680	2190	1620
НАДФН-цитохром Р-450-редуктаза		86	36	10
цитохром	Р-450	0,6	0,7	1,0
цитохром B5		0,3	0,4	0,3

Другими примерами видовых различий метаболизма ксенобиотиков являются неодинаковое соотношение процессов биологического окисления и конъюгации (таблица 6).

Таблица 6. Видовые различия в скорости отдельных этапов метаболизма дихлорметилена

			Образование	конъюгатов	Соотношение	скоростей
Вид	Образование промеж. продуктов	при	при	участии	метаболизма
	участии Р450; Vmax (мг/час кг)		GS-трансферазы		GS-T/Р450
			Vmax (мг/час кг)
Мышь	12,4		1208		98
Крыса	2,7		91		34
Хомяк	6,8		26		4
Человек	1,4		3,4		2,5

(D.V. Parke et al., 1990)

Действие токсикантов на животных с различным механизмом метаболизма ксенобиотиков будет различным, особенно в тех случаях, когда происходит образование активных метаболитов. Этим обстоятельством, вероятно, можно объяснить резистентность морских свинок к действию канцерогена 2-ацетиламинофлюорена, и мышей к канцерогену афлатоксину В1.

1.1.1.4. Экскреция

Установлено, что видовые различия в чувствительности к веществам слабо метаболизируемым в организме могут быть обусловлены существенными различиями в скорости их выведения. Особенно это касается ксенобиотиков удаляемых с помощью механизма активной секреции в мочу или желчь. Так, оуабаин быстро выводится из организма крыс с желчью, но у собак и кроликов процесс идет медленно. Известно, что скорость экскреции существенно зависит от размеров выделяемой молекулы. У различных видов животных оптимальные значения молекулярной массы токсиканта, выделяемого через почки или печень неодинаковы. Для веществ-анионов, выделяющихся через печень, порог молекулярной массы составляет у крыс около 325, морской свинки - 400, кролика - 475. Для катионов с различной массой молекулы отсутствуют видовые различия в скорости билиарной экскреции: порог выведения для всех упомянутых видов животных составляет 200 - 250.

1.1.2. Особенности токсикодинамики

1.1.2.1. Связывание с рецептором

Первичная структура и конформация рецепторов, взаимодействующих с ксенобиотиками, тем более различаются у представителей различных видов, чем дальше отстоя друг от друга эти виды в филогенезе. В этой связи и сродство токсикантов к рецепторам, выделенным из тканей различных животных и человека неодинаково, как неодинакова и их токсичность. Так, EC50 гликозида оуабаина для Na,K-АТФазы, выделенной из миокарда собаки и быка более чем 350 раз ниже, чем для этого же энзима, полученного из тканей крысы и мыши.

Содержание рецепторов определенного вида в аналогичных тканях животных различных видов также не одинаково. Например выносящий семенной канатик мыши содержит преимущественно -опиатные рецепторы, крысы и кролика - рецепторы преимущественно - и -типов. И этим также обусловлены различия токсичности веществ для представителей разных видов.

1.1.2.1. Эффекторные реакции

Строение, физиология, биохимия живых существ, принадлежащих различным классам организмов, глубоко различны. Эти различия носят не только количественный, но и качественный характер, не смотря на известное эволюционное родство организмов. Адаптация живых существ даже близких видов к различным средам обитания, условиям существования, обусловливает особенности их реактивности на внешние раздражители, в том числе и на химические воздействия. Этот факт широко известен. Его обсуждение может быть осуществлено лишь в рамках специального курса по эволюционной токсикологии и выходит далеко за рамки настоящей книги.

1.2. Внутривидовые различия

1.2.1. Генетические особенности личности

Токсичность ксенобиотиков для различных людей колеблется в достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены внутривидовой изменчивостью. В основе изменчивости лежат генетические особенности организмов одного и того же вида. Иногда генетические особенности людей и даже целых семей выражены столь существенно, что это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости популяции. Выяснение причин таких особенностей является предметом токсикогенетических исследований. Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. Выявляемые при этом аномалии могут иметь как моногенетическую, так и полигенетическую природу. До какого-то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами. В качестве примера можно привести дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобина. Лица с подобными генетическими дефектами реагируют на целый ряд веществ (сульфо-, нитро-, аминосоединения и т.д.) бурным образованием метгемоглобина и гемолизом.

У некоторых лиц с очень низкой скоростью протекает реакция ацетилирования ксенобиотиков и их метаболитов. Так, обычно период полупревращения гидразина и его производных в организме человека составляет 40 - 80 минут. У лиц с низкой скоростью ацетилирования - 150 - 200 минут. Количество лиц с таким дефектом метаболизма в Европе составляет около 50%. Поскольку биопревращение гидразина сопровождается его детоксикацией, число лиц с высокой чувствительностью к данному токсиканту велико. Прием лекарств, синтезированных на основе гидразина, у пациентов с дефектом N-ацетилтрансферазы нередко приводит к развитию полинейропатий. Установлено, что лица с медленным процессом ацетилирования ксенобиотиков гомозиготны по аутосомальному рецессивному гену.

Дефект N-ацетилтрансферазы лежит в основе неблагоприятных реакций на целый ряд медикаментов, таких как фенелзин, дапсон, дигидролазин, прокаинамид, сульфапиридин, нитрозепам и др. (рисунок 1). Так, при приеме такими лицами дигидролазина или прокаинамида в организме могут появиться антинуклеарные антитела, что, в свою очередь, проявляется состоянием, напоминающим диссеменированную форму красной волчанки.