Н – холинорецепторы

Н_н – холинорецепторы (нервного типа) Н_м – холинорецепторы (мышечного типа)

1. ЦНС 1. мембраны клеток скелетной мускулатуры

2. вегетативные ганглии

3. синокаротидная зона

4. хромаффинная ткань надпочечников

Холинопозитивные средства

Н-холиномиметики – оказывают прямое стимулирующее действие на холинорецепторы.

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелин и цитизин.

Для никотина характерно двухфазное действие на холинорецепторы: малые и средние дозы возбуждают Н-холинорецепторы, большие дозы – блокируют Н-холинорецепторы (встречается при отравлении).

Смертельная доза никотина - около 60 мг (в одной сигарете содержится около 1 мг никотина) Острое отравление никотином проявляется следующими симптомами: артериальная гипертензия (возможен и коллапс), брадикардия сменяющаяся тахикардией (возможно развитие и других аритмий), гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, сужение зрачков (затем возможно расширение), возможны расстройства зрения, слуха, судороги, одышка переходит в угнетение дыхания.

Лечение – ИВЛ, противосудорожная терапия (диазепам), гипотензивные препараты (блокаторы кальциевых каналов, α-адреноблокаторы), противоаритмические средства (ß-адреноблокаторы, М-холиноблокаторы и др.)

Холиномиметические эффекты никотина

Локализация действия	Эффекты
ЦНС	улучшает настроение, увеличивает прилив сил – способствует развитию психической зависимости, элементам физической зависимости токсические дозы – судороги, кома, паралич дыхательного центра
Гипоталамо-гипофизарная система	Уменьшение секреции соматотропного гормона – нарушение физического развития Уменьшение гонадотропинов – нарушение полового развития
Н-холинорецепторы синокаротидной зоны	стимулируют дыхание одышка ↑ АД
Н-холинорецепторы мионеврального синапса	повышение тонуса скелетных мышц в токсических дозах – остановка дыхания
Н-холинорецепторы симпатических ганглий Н-холинорецепторы хромаффинной ткани надпочечников	Повышение АД ведет к развитию гипертензии тахиаритмии – к ИБС Нарушение периферического кровообращения – к эндартерииту
Н-холинорецепторы парасимпатики	бронхи – повышается секреция желез активность мерцательного эпителия снижается, это ведет к ХОБЛ ЖКТ – гастриты (усиление секреции), диарея (стимуляция перистальтики), слюнотечение
Микросомальная система печени	Индуцирование (преимущественно CYP1A2)

Хроническое отравление никотином связано с курением табака. Состав табачного дыма сложен, в нем идентифицировано около 500 веществ. Содержание отдельных веществ различно в разных видах табака, и их поступление в организм зависит от вида курения. Основным фармакологически активным веществом служит никотин (острые эффекты) и смола (хроническое действие). Дым сигар и табака курительных трубок отличается щелочной реакцией (рН 8,5), никотин находится в относительно неионизированном состоянии в жирах и быстро всасывается из полости рта, поэтому у курильщиков сигар и трубок он не вдыхается, в связи с чем у них ниже частота летальности от рака легких. Дым сигарет отличается кислой реакцией (рН 5,3), никотин находится в нем преимущественно в ионизированной форме и не растворим в липидах. Всасывание его в достаточном количестве возможно только в том случае, если дым проникает в легкие, большая всасывающая поверхность которых компенсирует относительно низкую растворимость в липидах. В связи с этим курильщики сигарет вдыхают дым, поэтому летальность от рака легких среди них велика. Количество всасываемого курильщиками никотина варьирует от 90% (у вдыхающих дым) до 10% (у не вдыхающих его). В дыме табака содержится 1 —5 % окиси углерода, поэтому у привычных курильщиков 3—7% (а у злостных курильщиков до 15%) гемоглобина представлено карбоксигемоглобином, не участвующим в процессе переноса кислорода. При ишемической болезни сердца это способствует снижению способности миокарда переносить физическую нагрузку. В плазме t1/2 карбоксигемоглобина составляет примерно 4 ч, поэтому если злостный курильщик несколько уменьшает число выкуриваемых в день сигарет, это практически не влияет на концентрацию карбоксигемоглобина. Хроническая карбоксигемоглобинемия становится причиной полицитемии. В конденсатах табачного дыма сигарет, сигар и курительных трубок идентифицированы вещества (полициклические углеводороды, N-нитросоединения), обладающие канцерогенными свойствами в опытах на животных. Эти вещества могут индуцировать печеночные ферменты, что наблюдается у курильщиков.

Риск развития бронхитов и эмфиземы легких у курильщиков повышается в 10 раз. Среди мужчин рак лёгких превалирует в смертности от новообразований, что обусловлено большой долей курильщиков-мужчин в населении практически всех стран.

Курение — один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У курильщиков риск смерти от инфаркта миокарда в 2-4 раза выше, чем у некурящих. Курение повышает риск смерти от инсульта в 2-4 раза. Поскольку курение вызывает сужение артерий, у курильщиков повышается риск развития заболеваний периферических сосудов, таких, как обструкция крупных артерий рук и ног, что приводит к трофическим нарушениям вплоть до развития гангрены.

Курение также может стимулировать секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка и расслабление мышц нижнего пищеводного сфинктера, способствуя, таким образом, возникновению гастроэзофагеальных рефлюксов. Курение является фактором, способствующим возникновению гастрита. Курение увеличивает вероятность развития функциональной диспепсии в 2 раза.

Экспериментально показано, что никотин угнетающе действует на центры эрекции и эякуляции в спинном мозгу, следствием чего может стать ослабление эрекции и преждевременное семяизвержение. Также причиной снижения эрекции при курении может стать сосудосуживающий эффект никотина.

Курение также увеличивает вероятность и других видов злокачественных опухолей. В их число входят злокачественные опухоли полости рта, пищевода, гортани, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, почки, мочевого пузыря, печени, простаты.

Н-холиномиметики – цититон, лобелина гидрохлорид.

Основные эффекты лекарственных средств этой группы заключаются: в оказании аналептического действия за счет рефлекторной стимуляции (через н-холинорецепторы синокаротидной зоны) дыхательного центра; в повышении АД в результате взаимодействия с Н-холинорецепторами хромаффинной ткани надпочечников (за счет усиления выброса адреналина) и симпатических ганглиев (за счет усиления симпатической импульсации к сердцу и сосудам).

Стимулируют Н-холинорецепторов, расположенных в вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических), синокаротидной зоне и мозговом веществе надпочечников, в ЦНС. Оказывают гипертензивное действие. В больших дозах вызывают аналептический эффект. Аналептическое действие обусловлено рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических ганглиев и надпочечников приводит к повышению АД.

Снижают никотиновую зависимость (связано с конкурентным взаимоотношением в области н-холинорецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин).

Препараты этой группы вызывают изменение «вкуса» курения на неприятный; уменьшают стремление к курению и облегчают проявления абстинентного синдрома, связанного с прекращением курения.

С появлением лекарственных средств, обладающих более избирательным и выраженным гипертензивным действием, а также в связи с расширением возможностей реанимационных мероприятий (например, ИВЛ) указанные эффекты Н-холиномиметиков утратили свою прежнюю клиническую значимость.

В настоящее время основным аспектом их применения является воспроизведение н-холиномиметических эффектов никотина. Применение этих препаратов позволяет ослабить выраженность абстинентного синдрома при отказе от курения. Сегодня их используют для лечения табакозависимости «Табекс», «Лобесил», «Гамибазин».