13. 5. Метаболізм порфіринів

Порфірини – органічні сполуки що беруть участь в основних процесах життєдіяльності: тканинному диханні та фотосинтезі. У вільному стані порфірини майже не зустрічаються, специфічні сполуки порфіринів представлені комплексами, які складаються з білків, металів, та порфіринів. До металів, що входять до складу цих комплексів, належать залізо, кобальт, магній.

Гемпротеїни – комплекси заліза з порфіринами і білком – є представниками класу різноманітних сполук, функція яких пов’язана з обміном кисню. Одна з груп гемпротеїнів є дихальними ферментами. До них належать каталази, пероксидази, цитохроми. Друга група гемпротеїнів, які переносять або депонують кисень, представлена гемоглобіном, міоглобіном.

До складу білка гемоглобіну входить білок глобін та простетична група гем, яка є хелатним комплексом іона заліза і порфірину – циклічної сполуки, що містить 4 пірольні кільця, з’єднані метиновими містиками. Відомо різні порфірини, які відрізняються бічними групами пірольних кілець. Гем гемоглобіну, як і міоглобіну, цитохромів – b і Р450, каталази, пероксидази, триптофанпіролази – це феропротопорфірин ІХ.

Залежно від будови бічних радикалів, розрізняють декілька класів порфіринів: уропорфірини, копропорфірини, протопорфірини, етіопорфірини, гематопорфірини, мезопорфірини, дейтеропорфірини. Метаболічні попередники порфіринів називають порфіриногенами (уропорфіриноген, копропорфіриноген тощо).

Синтез пептидних ланцюгів і простетичної групи гему гемоглобіну здійснюється у кровотворній системі наступним шляхом:

1. Попередниками синтезу гему є гліцин і сукциніл-КоА, які під впливом δ-амінолевулінатсинтази (ДАЛК–синтази) утворюють δ-амінолевулінову кислоту (ДАЛК). (рис. 13.11). ДАЛК–синтаза є ПАЛФ–вмісним ферментом, який локалізований у мітохондріях та ендоплазматичному ретикулумі, найбільше в клітинах печінки, кісткового мозку та ретикулоцитах. Активність цього ферменту гальмується гемом гемоглобіну, та іншими гемпротеїнами. Деякі лікарські препарати і стероїдні гормони індукують синтез ферменту в печінці.

2. Конденсація двох молекул δ-амінолевулінової кислоти під дією δ-амінолевулінатдегідратази з утворенням порфобіліногену (ПБГ) – метаболічного попередника порфіринів. Активність ферменту також гальмується за принципом зворотного зв’язку гемом і гемпрпротеїнами.

3. Синтез із чотирьох молекул порфобіліногену уропорфіриногену ІІІ (УПГ ІІІ): реакція каталізується двома ферментами: уропорфіриногенсинтазою (порфобіліногендезаміназою) та уропорфіриноген ІІІ - косинтазою.

У разі відсутності уропорфіриноген ІІІ-косинтази відбувається утворення нефізіологічного ізомерного порфірину – уропорфіриногену І (спостерігають при одній із форм порфірій). Уропорфіриноген ІІІ є попередником у синтезі вітаміну В₁₂ бактеріями та хлорофілу рослинами і бактеріями.

4. Перетворення уропорфіриногену ІІІ на копропорфіриноген ІІІ (КПГ ІІІ) під впливом ферменту уропорфіриногендекарбоксилази.

5. Перетворення копропорфіриногену ІІІ на протопорфіриноген ІІІ (ПП ІІІ) та протопорфірин ІІІ (ПП ІХ). Процес каталізується відповідними ферментами мітохондрій – копропорфіриногеноксидазою та протопорфіриногеноксидазою відповідно.

6. Протопорфірин ІХ (ПП ІХ) приєднує двовалентне залізо під дією ферменту ферохелатази (гемсинтази) мітохондрій. Взаємодія гему з білком глобіном призводить до утворення гемоглобіну чи міоглобіну. Іони заліза, необхідні для синтезу гемоглобіну, знаходяться у складі феритину, одна молекула якого може зв’язувати 4500 іонів Fe³⁺. Джерелом заліза для феритину є білок трансферин, який у крові транспортує залізо, що звільняється при розпаді гемоглобіну еритроцитів та його всмоктуванні в кишці.

Для синтезу гемоглобіну потрібна низка вітамінів – В₁, В₆, В₁₂, Вс та ліпоєва кислота. При синтезі інших гемопротеїнів гем з'єднується з характерною білковою частиною цитохромів та інших гемовмісних ферментів.

Рис. 13. 11. Схема синтезу гему

Ферменти, які беруть участь у біосинтезі гему, містяться в кістковому мозку, печінці нирках, слизовій кишечника. Реакції синтезу δ-амінолевулінової кислоти проходять у мітохондріях, утворення порфобіліногену та синтез із нього копрофорфіногену ІІІ – у цитоплазмі, а синтез гему із копропорфіриногену ІІІ – знову в мітохондріях.

Регуляторну реакцію синтезу порфіринів каталізує піридоксальзалежний фермент δ-амінолевулінатсинтаза. Швидкість реакції регулюється алостерично на рівні трансляції фермента. Алостеричним інгібітором і корепресором синтезу ДАЛК-синтази є гем. У ретикулоцитах синтез цього фермента на етапі трансляції регулює залізо, яке (за умов його високої концентрації) утворює комплекс з залишками цистеїну регуляторного залізозв’язуючого білка. Цей комплекс викликає зниження спорідненості цього білка до залізочутливого елемента мРНК, яка кодує ДАЛК-синтазу та продовження трансляції. І навпаки, при низькій концентрації заліза залізозв’язуючий білок приєднується до залізо чутливого елемента мРНК і трансляція ДАЛК-синтази гальмується.

13.5.1. Порфірії. Спадкові та набуті порушення синтезу гему, які супроводжуються зростанням вмісту порфіриногенів, а також продуктів їх окиснення в тканинах, крові та сечі називають порфірі ями. порфірії виникають внаслідок мутацій та дефіциту ферментів, які каталізують окремі його стадії. Порфірії характеризуються надмірним накопиченням у тканинах порфіринів, що обумовлює підвищення світлочутливості (фотодерматит) та порушення функції нервової системи, оскільки попередники порфірину нейротоксичні. Залежно від основного місця прояву специфічного ферментного дефекту, розрізняють еритропоетичні та печінкові порфірії (табл. 13.5).

Таблиця.13.5. Клініко - біохімічна характеристика порушень порфіринового обміну