эндокринматериал

Касаясь патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, не- обходимо прежде всего отметить возможность развития первичных, вторичных и третичных нарушений функции эндокринных желез. О первичных нарушениях функции периферических эндокринных желез, в конкретном случае надпочечников или других желез, говорят в тех случаях, ког- да патологический процесс развивается в самой железе, обусловливая нарушения синтеза, депонирования или секреции гормона в кровоток. Следует отметить, что в случае разрушения железистых элементов возникает гипофункция железы, в слу- чае раздражения, гиперплазии, опухолевого поражения, как правило, отмечается гиперфункция. Важное место среди причин поражения периферических эндокринных желез отводят инфекциям, в частности туберкулезной, сифилитической, вирусной, ме- нингококковой, септической. В случае развития опухолевого поражения эндокринной железы возможна ее атрофия, если опухоль не продуцирует гормона, а лишь вызывает сдавливание же- лезистых элементов. Если опухоль происходит из секреторных элементов, возни- кает гиперфункция, в ряде случаев при опухолевом поражении эндокринных желез начинают продуцироваться гормоны, не свойственные данной железе. Нередко опухоль носит метастатический характер, возможно одномоментное поражение нескольких эндокринных желез, что делает весьма затруднительной по- становку диагноза в связи с полиморфизмом клинических проявлений. Важную роль в развитии первичных эндокринопатий может играть развитие воспалительного процесса в железах аутоиммунной природы, местные расстрой- ства трофики и васкуляризации в случае ишемии, тромбоза, кровоизлияния, скле- роза сосудов. Первичные нарушения могут возникать как следствие длительного стиму- лирующего воздействия с последующим истощением инкреторного аппарата железы. Наряду с приобретенными первичными эндокринопатиями, необходимо вы- делить врожденные и наследственные формы эндокринной патологии. В ряде случаев отмечают врожденные дефекты развития железы, наслед- ственно обусловленные аномалии структуры ферментов, обеспечивающих процес- сы синтеза гормона, превращение прогормона в гормон, а также его секрецию в системный кровоток. Причиной первичных эндокринопатий может быть недоста- точность исходных субстратов синтеза гормона. 574 Вторичные нарушения функции периферических эндокринных, желез, в част- ности надпочечников, возникают, как правило, в связи с локализацией патологии в гипофизе. В случае вторичной эндокринопатии также возможно развитие гипер- функции и гипофункции железы. Гиперфункциональные центральные гипофизарные нарушения обычно вы- зываются аденомой гипофиза, и им присущ характер изолированного гиперпитуи- таризма. Так, при базофильной аденоме гипофиза возникает гиперсекреция АКТГ с развитием клинической картины болезни Иценко-Кушинга, при ацидофильной аденоме аденогипофиза возникает гиперпродукция СТГ с последующим развити- ем симптоматики гигантизма или акромегалии. Вторичная гипофункция периферических эндокринных желез гипофизарного происхождения редко носит селективный характер: при дефиците тиреотропного гормона возникает вторичный центральный гипотиреоз, при дефиците АКТГ — центральный гипокортицизм. Чаще при локализации патологии в гипофизе воз- никает клиническая картина пангипопитуитаризма, обусловленная атрофией всех железистых элементов, угнетением продукции тройных гормонов аденогипофизом и последующей гипофункцией периферических эндокринных желез, в частности надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Дифференциально-диагностическим признаком вторичных и первичных эн- докринопатий является сохранение реакции периферической железы на соответ- ствующий гипофизарный тропин в случае сохранности ее структуры. При длительном отсутствии эндогенной стимуляции периферической эндо- кринной железы со стороны гипофиза возникает атрофия периферической железы и потеря ее реакционной способности. Третичные эндокринопатии обусловлены центральными гипоталамически- ми расстройствами, когда возникает избыточная или недостаточная продукция рилизинг-факторов, то есть соответствующих либеринов и статинов. Этиологиче- скими факторами подобных нарушений являются поражение гипоталамических структур воспалительным процессом специфической и неспецифической приро- ды, опухолевым процессом, расстройства микроциркуляции, развитие тромбоза, эмболии, кровоизлияний, травматических повреждений в диэнцефальной области. Характер метаболических и функциональных сдвигов, клиническая картина при первичных, вторичных и третичных эндокринопатиях в значительной мере бы- вают сходными, что обусловливает определенные трудности в дифференциальной диагностике и локализации патологии. В основе развития периферических эндокринопатий может лежать наруше- ние центральной нервной регуляции при локализации патологического процесса в коре головного мозга, а также различных подкорковых структурах. Развитие психо- зов, неврозов, нервно-психических стрессорных повреждений нередко приводит к нарушению функции надпочечников, половых желез, щитовидной железы. Наряду с центрогенными формами эндокринопатий и первичным поражением эндокринных желез врожденной и приобретенной природы, необходимо отметить возможность развития внежелезистых периферических форм эндокринных рас- стройств, обусловленных нарушением транспорта гормонов к клеткам-мишеням, нарушением рецепции гормона в органах-мишенях, метаболизма и инактивации гормона. 575 Касаясь механизмов изменений транспорта гормонов в системном кровотоке, необходимо отметить возможность их инактивации за счет образования антител, в частности к гормонам белковой природы: инсулину, АК. ТГ, СТГ. Ряд гормонов, в частности инсулин, кортизол, тиреоидные гормоны, связыва- ются и транспортируются белками, крови, такими, как сывороточные альбумины, транскортин, связывающим тироксин преальбумином и глобулином и др. В случае изменения структуры транспортных белков крови возможно упро- чение или, наоборот, ослабление их связи с гормоном, что, естественно, приведет к изменению уровня в крови и тканях фракции свободного гормона с высокой био- логической активностью. Принимая во внимание важную роль печени в метаболизме и инактивации гор- монов, в частности глюкокортикоидов, минералокортикоидов, инсулина, тироксина, трийодтиронина, следует отметить, что в случае недостаточности печени (при гепа- титах, циррозах) и нарушения процессов глюкуронизации заметно удлиняется пери- од их полураспада, нарастает содержание гормонов в крови и тканях с последующи- ми метаболическими и функциональными сдвигами. При избыточной активности тканевых ферментов (инсулиназы) может возникнуть дефицит гормона. Наконец, внежелезистая форма эндокринных расстройств может быть обу- словлена врожденными или приобретенными нарушениями структуры рецепторов органов-мишеней, обеспечивающих специфическое связывание гормона в тканях. Это может быть обусловлено наличием генетического дефекта, врожденной анома- лией органа, развитием в периферических тканях деструктивных процессов вос- палительной, опухолевой природы, образованием антител к гормонсвязывающим рецепторам. Недостаточность гормональных эффектов может быть обусловлена наруше- нием «пермиссивного» действия гормонов. 22.2. Патология гипоталамо-гипофизарной системы До недавнего времени гипофиз считали главным регулятором функции пери- ферических эндокринных желез. В настоящее время гипофиз рассматривают в ком- плексе с гипоталамусом как единую функциональную гипоталамо-гипофизарную систему. Гипоталамус представляет собой скопление нервных клеток с многочислен- ными афферентными и эфферентными связями. Гипоталамус включает в себя высшие вегетативные центры парасимпати- ческой (передний гипоталамус) и симпатической (задний гипоталамус) нервной системы. В гипоталамусе расположены терморегулирующий и осморегулирующий центры, структуры, обеспечивающие регуляцию углеводного обмена, моторной активности, процессов сна и бодрствования. Гипоталамо-гипофизарная система является источником продукции разноо- бразных гормональных факторов, обладающих специфическими функциональны- ми и метаболическими эффектами, а также обеспечивающих развитие неспецифи- ческих реакций адаптации и повреждения на фоне действия стрессорных раздра- жителей. 576 Деятельность гипоталамуса и гипофиза находится в тесной взаимосвязи: в гипоталамусе образуются рилизинг-факторы — либерины и статины, которые, со- ответственно, стимулируют или тормозят выработку тропных гормонов гипофиза. Последние влияют непосредственно на активность периферических эндокринных желез. Уровень гормонов гипофиза и периферических гормонов, в свою очередь, регулирует активность гипоталамуса. При увеличении в крови количества гормо- нов периферических желез тормозятся синтез и секреция тропных гормонов гипо- физа и рилизинг-факторов гипоталамуса. И. наоборот, гипоталамо-гипофизарная система активируется при дефиците гормонов периферических эндокринных же- лез в крови. Из этого следует, что дефект какого-либо одного звена гормональной регуляции приведет к нарушению деятельности всей эндокринной системы. Патология гипоталамо-гипофизарной системы может носить врожденный, наследственный и приобретенный характер. Среди этиологических факторов, предшествующих развитию патологии ги- поталамуса и гипофиза в детском возрасте, наибольшее значение имеют различные общесоматические инфекции и травматические воздействия, в частности родовые травмы, а также патология антенатального периода. У взрослого человека патоло- гии гипоталамо-гипофизарной системы могут предшествовать различные формы энцефалитов, кровотечения, септические состояния, травмы черепа, вирусные и бактериальные инфекции, реже специфические инфекции — туберкулез, сифилис, а также опухолевые поражения, ишемический инфаркт, кровоизлияния, эмболия, тромбоз в тех или иных структурах гипофиза или гипоталамуса, причем при ло- кализации патологии в тех или иных зонах гипоталамо-гипофизарной системы могут возникнуть раздражение структур мозга и усиление их функционирования. При разрушении тех же зон при развитии воспалительных, дегенеративных, со- судистых и опухолевых процессов возникает резкое ограничение или выпадение соответствующих функций. Гипоталамус является структурным компонентом диэнцефалона, в связи с чем патология гипоталамуса именуется в клинической практике диэнцефальной патологией. Нарушение функции гипоталамуса, осуществляющего регуляцию и интегра- цию обменных, трофических и эндокринных функций организма, обусловливает значительный полиморфизм клинической симптоматологии диэнцефальных син- дромов. Диэнцефальная патология может проявляться в виде пароксизмальных расстройств, причем периоды выраженных кризов могут сменяться стойкими Обменно-трофическими нарушениями у больных. Существуют различные классификации диэнцефальной патологии. Тем не менее с точки зрения функциональной значимости гипоталамуса необходимо от- дать предпочтение предложенной Н. И. Гращенковым классификации диэнцефаль- ных расстройств (1963). Согласно этой классификации выделяют следующие формы диэнцефальных расстройств: 1. Нейроэндокринная форма. Наиболее частая форма диэнцефальной пато- логии, характеризующаяся нарушением продукции рилизинг-гормонов, тропных 577 гормонов аденогипофиза, соответствующими нарушениями структуры и функции щитовидной железы, надпочечников, половых желез. К эндокринной форме ди- энцефальной патологии относят и центрогенный несахарный диабет, связанный с патологией супраоптических ядер переднего гипоталамуса, ножки гипофиза и ней- рогипофиза. Нейроэндокринная форма патологии характеризуется, как правило, комплексом соответствующих метаболических и функциональных расстройств, нередко сочетается с вегетативно-сосудистыми нарушениями или другими форма- ми диэнцефальной патологии. 2. Нейротрофическая форма, в клинике которой доминируют нейрогенные дистрофии типа склеродермии, нейромиозита, дерматомиозита, хронического яз- венного процесса. Последние сочетаются с обменно-эндокринными расстройства- ми и вегетативно-сосудистыми кризами. Однако трофический синдром доминиру- ет в клинике патологии. 3. Вегетативно-сосудистая форма, проявляющаяся в виде выраженных сосу- дистых расстройств, лабильности артериального давления, его асимметрии. 4. Диэнцефальная эпилепсия. 5. Синдром нарушения сна и бодрствования. 6. Мышечно-дистрофическая форма, включающая определенные виды миа- стении и миопатии. В настоящем разделе будет сделан акцент на нейроэндокринной форме диэн- цефальной патологии. Исходя из определенной обособленности гипоталамических ядер, определя- ющих функцию передней и задней долей гипофиза, следует выделить гипоталамо- нейрогипофизарные заболевания и гипоталамо-аденогипофизарные заболевания. Как указывалось выше, в гипоталамо-аденогипофизарной системе последо- вательность регуляции представлена следующим образом: гипоталамические цен- тры медиобазальной части продуцируют рилизинг-гормоны (кортиколиберин, ти- ролиберин, фоллиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, сома- тостатин, пролактостатин, меланостатин), которые через медиальную эминенцию поступают в кровь портальных вен, а оттуда направляются к аденогипофизу. При участии тропных гормонов аденогипофиза происходит дальнейшая реализация ре- гуляторных влияний нервной системы на периферические эндокринные железы. Касаясь гипоталамо-нейрогипофизарной системы, следует отметить, что гормональные продукты нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер переднего гипоталамуса по соответствующему супраоптико- и паравентрикулоги- пофизарному пути поступают в нейрогипофиз, откуда секретируются в системный кровоток. К числу нейроэндокринных заболеваний гипоталамо-нейрогипофизарной природы относят несахарный диабет и гипергидропексический синдром Пархона. К патологии гипоталамо-аденогипофизарной природы относят гипопитуи- тарные синдромы, патологию роста (акромегалию, гигантизм, нанизм), болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамическое ожирение, адипозо-генитальную дистро- фию и др. 578 22.2.1. Несахарный диабет Несахарный диабет — заболевание, характеризующееся следующими клас- сическими признаками: полиурией, гипостенурией, полидипсией. Развитие забо- левания связано с абсолютной или относительной недостаточностью аитидиурети- ческого гормона. В связи с этим различают центральный (нейрогенный, гипотала- мический) несахарный диабет и периферический. Частота несахарного диабета составляет 0,5–0,7 %, от общего числа больных с эндокринной патологией. Заболевание возникает одинаково часто у лиц обоего пола, преимущественно находящихся в возрасте 20–40 лет. Центральные формы несахарного диабета включают в себя истинный, сим- птоматический и идиопатический виды диабета. Истинному несахарному диабету предшествуют острые или хронические инфекции и интоксикации: грипп, менингоэнцефалит, скарлатина, коклюш, сеп- тические состояния, ревматизм и т.д. Истинный несахарный диабет может возни- кать после переохлаждения, психической, черепно-мозговой, в частности родовой, травмы, после поражения электрическим током. Симптоматический несахарный диабет вызывается первичной или метастати- ческой опухолью гипофиза, гипоталамуса, в частности аденомой, тератомой, глио- мой, краниофарингиомой, а также развивается на фоне саркоидоза. Нередко воз- никают метастазы рака молочной и щитовидной железы в гипофиз, патологическая инфильтрация лейкозными клетками гипоталамуса и гипофиза при эритромиелозе, лимфогранулематозе. Вместе с тем у 60–70 % больных возникает так называемый идиопатический несахарный диабет, когда не представляется возможным установить причинный фактор заболевания. Высказывается предположение, что в основе идиопатического несахарного диабета может лежать аутоиммунное поражение ядер гипоталамуса или генетические наследственные формы патологии. В отличие от центрального несахарного диабета при периферическом неса- харном диабете отмечается нормальная продукция вазопрессина. В то же время имеет место снижение или полное отсутствие чувствительности к вазопрессину почечных канальцев (нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет), или отмечается усиленная инактивация вазопрессина в печени, почках и плаценте. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет может развиваться как следствие нефросклероза, поликистоза почек. В ряде случаев вазопрессинрези- стентного несахарного диабета не выявляются выраженные патоморфологические сдвиги в почках. Нейрогенные гипоталамо-гипофизарные формы несахарного диабета возни- кают при локализации патологии в любом отделе гипоталамо-нейрогипофизарной системы, чаще — при локализации поражений в области воронки гипофиза. При всех формах несахарного диабета в случаях абсолютной или относитель- ной недостаточности антидиуретического гормона подавляются процессы дисталь- ной, или факультативной, реабсорбции воды в почках, что приводит к развитию выраженной полиурии и гипостенурии. Относительная плотность мочи составляет 1000–1005, полиурия у взрослого человека при тяжелых формах истинного не- сахарного диабета может достигать 40 и более литров. Количество выпиваемой 579 жидкости в среднем колеблется от 3 до 15 л при легких и среднетяжелых формах патологии и до 20–40 лет — при тяжелых. Одним из начальных признаков несахар- ного диабета у детей может быть учащенное ночное мочеиспускание (никтурия). Обращает на себя внимание отсутствие потоотделения, даже когда потеря воды с мочой компенсируется обильным питьем. Кожа очень сухая, слюноотделение по- нижено, в связи с чем больные ощущают постоянную сухость во рту, возникают яв- ления полидипсии, или повышенной жажды. Аппетит резко снижен, в связи с чем дети, страдающие несахарным диабетом, отстают в физическом развитии, имеют малую массу, у них задерживается половое развитие. В настоящее время установлено, что вазопрессин обладает не только антидиу- ретическим, но и натрийуретическим действием. В условиях дефицита вазопрес- сина усиливается натрийзадерживающий эффект минералокортикоидов, возника- ют явления гипернатриемии и гиперосмолярной дегидратации. Дети, страдающие несахарным диабетом, плохо переносят солевую нагрузку. При избыточном введе- нии хлорида натрия возможны развитие лихорадки, головокружения, мышечные боли, обусловленные дегидратацией организма. В связи с тем, что основные клинические проявления несахарного диабета — полиурия и полидипсия, необходимо проводить дифференциальную диагностику с психогенной полидипсией, почечной недостаточностью, сахарным диабетом, по- ражением других эндокринных желез, в частности с гиперпаратиреозом и первич- ным гиперальдостеронизмом, генерализованным ксантоматозом, а также эмбрио- нальными изменениями гипоталамуса, сочетающимися с врожденными аномалия- ми физического и умственного развития. Принципы патогенетической терапии несахарного диабета включают в себя устранение основного патологического процесса, вызвавшего развитие абсолют- ной или относительной недостаточности вазопрессина, а также заместительную терапию антидиуретическим гормоном в виде адиурекрина, питуитрина, адиуре- тина, синтетических аналогов вазопрессина и др. 22.2.2. Патология аденогипофиза Наиболее частыми формами эндокринной патологии гипоталамо- аденогипофизарного происхождения являются гигантизм, акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга, церебрально-гипофизарный нанизм, гипофизарная кахексия, встречающиеся в различные возрастные периоды: в детском, подростковом, зрелом. Гигантизм и акромегалия Гигантизм и акромегалия относятся к числу эндокринопатий, характеризую- щихся избыточной продукцией соматотропного гормона. До настоящего момента нет единой концепции этиопатогенеза указанных форм патологии. Касаясь этиологических факторов развития гигантизма и акромегалии, следу- ет указать, что возникновению заболевания нередко предшествуют травмы черепа, беременность, острые и хронические инфекции (грипп, корь, сифилис, энцефали- 580 ты), психическая травма, воспалительные и опухолевые процессы в гипоталамиче- ской области, аденогипофизе. В развитии ряда форм патологии определенная роль должна быть отведена наследственному фактору. Иногда развитие гигантизма и акромегалии отмечают как проявление климактерического и посткастрационного синдромов. Результаты патологоанатомических исследований позволяют сделать вывод, что основной причиной акромегалии и гигантизма являются аденомы из СТГ- и реже из СТГ- и пролактинсинтезирующих клеток, в частности ацидофильнокле- точные аденомы и хромофобные аденомы. Крайне редко выявляются онкоцитар- ноклеточные опухоли, злокачественная аденома с метастазами в кости черепа, по- звонки. Однако часто аденомы обнаружить не удается, выявляется лишь диффуз- ная гиперплазия эозинофильных клеток аденогипофиза. В ряде случаев возникновение акромегалии и гигантизма может быть обу- словлено первичной патологией гипоталамуса и избыточной продукцией сомато- либерина или повреждением вышележащих отделов нервной системы, сопрово- ждающимся стимуляцией продукции соматотропного гормона. Патогенетическими факторами развития гигантизма и акромегалии явля- ются гиперпродукция СТГ, повышение чувствительности к воздействию СТГ- рецепторов периферических органов и тканей, а также увеличение продукции печенью соматомедина, опосредующего ростово-анаболические эффекты СТГ на периферические органы и ткани. Гигантизм (синоним — макросомия) — заболевание, возникающее у детей и подростков с незавершившимся физиологическим ростом, характеризующееся усилением роста, не соответствующим возрасту и выходящим за пределы допусти- мых колебаний. У мужчин патологическим считают рост более 200 см, у женщин — более 190 см. Гигантизм формируется в молодом возрасте при открытых зонах роста костей, отличается от акромегалии пропорциональностью скелета с несколь- ко удлиненными конечностями. В большинстве случаев высокорослость конституционально обусловлена, имеет наследственную природу. В ряде случаев патологический рост обусловлен повышенной чувствитель- ностью эпифизарных хрящей к СТГ, в результате чего усиливается эпифизарный и периостальный рост костей. Гигантизм сопровождается, как правило, увеличением размеров внутренних органов (спланхпомегалией) и мышечной ткани. Чаще всего быстрый патологический рост начинается в период полового со- зревания между 12 и 15 годами. В других случаях усиленный рост происходят равномерно, зоны роста остаются открытыми до 25 и даже 30 лет. Параллельно отмечается усиление роста мягких тканей, внутренних органов. Иногда непро- порциональное увеличение внутренних органов свидетельствует о так называе- мой висцеральной форме гигантизма. Нередко отмечается висцероптоз. Однако в некоторых случаях размеры внутренних органов отстают от роста тела, возни- кает их относительная функциональная недостаточность, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы: появляется одышка при физической нагрузке, тахи- кардия, лабильность пульса. 581 Касаясь механизмов усиления роста костной, мышечной тканей, а также внутренних органов у людей, страдающих гигантизмом, необходимо отметить протеоанаболические эффекты СТГ. Последние реализуются в основном за счет стимуляции образования в печени под влиянием СТГ сульфирующего или тимиди- нового фактора (или соматомедина). В отличие от медленных ростовых эффектов, опосредуемых соматомединами, быстрые анаболические и другие метаболические эффекты СТГ реализуются при участии органоспецифических аденилциклазных систем. Ассимиляторные эффекты СТГ в белковом обмене обеспечиваются за счет повышения проницаемости цитоплазматических мембран для аминокислот, стиму- ляции протеосинтеза на рибосомальном уровне, подавления активности некоторых внутриклеточных протеаз, что приводит к стабилизации эндогенных белков. СТГ стимулирует синтез белкового каркаса костей, усиливает ассимиляцию серы хря- щевой тканью, синтез хондроитинсульфата. Аналогично витамину D СТГ усили- вает всасывание кальция и магния слизистой кишечника, ассимиляцию этих ионов костной тканью. Обращает на себя внимание, что гиперпродукция СТГ, как правило, соче- тается с другими эндокринопатиями. Со стороны половой сферы в большинстве случаев отмечаются явления гипогенитализма: половые органы отстают в разви- тии от возраста, вторичные половые признаки развиты слабо. По мере истощения гонадотропной активности гипофиза снижаются половые функции, наступают им- потенция, бесплодие, у женщин — аменорея. Половые органы претерпевают атро- фические изменения. Гигантизм может сопровождаться диффузной гиперплазией или образованием отдельных узлов в щитовидной железе, иногда — развитием гипертиреоза. Обращает на себя внимание тот факт, что СТГ является антагонистом инсу- лина в регуляции углеводного обмена и оказывает выраженное влияние на угле- водный обмен. Так, СТГ вначале стимулирует освобождение инсулина β‑клетками островков Лангерганса, а затем вызывает их истощение и абсолютную недоста- точность инсулина. Параллельно возникает активация α‑клеток, усиление выброса глюкагона — контринсулярного гормона. По данным ряда авторов, СТГ тормозит активность фермента гексокиназы, активирует фермент глюкозо-6-фосфатазу ин- сулинзависимых тканей, в связи с чем развиваются гипергликемия и глюкозурия. Симптоматика сахарного диабета при гигантизме встречается значительно реже, чем при акромегалии. Как известно, по характеру клинического течения принято различать две фор- мы гигантизма — акромегалическую и инфантильную (евнухоидную). При акро- мегалической форме гигантизма отмечаются высокий рост с непропорциональным увеличением кистей и стоп, укрупнением черт лица, прогнатизмом нижней челю- сти и другими симптомами акромегалии. Инфантильный гигантизм начинается в раннем детском возрасте, или в препубертатном периоде, характеризуется гипоге- нитализмом, физической и психической инфантильностью. СТГ является одним из регуляторов жирового обмена и электролитного ба- ланса. При гиперпродукции СТГ у больных с гигантизмом могут наблюдаться усиление мобилизации жиров из депо, повышение свободных жирных кислот и 582 кетоновых тел в крови, понижение дыхательного коэффициента, увеличивается ко- личество обмениваемого натрия, общее содержание жидкости в организме, в том числе и внеклеточной. У больных, страдающих гигантизмом, наблюдаются выраженные изменения психики, в частности снижение интеллектуальных способностей вплоть до выра- женной умственной отсталости, инфантильность, раздражительность, нарушение сна. Иногда формируется депрессивный синдром. Акромегалия — заболевание, характеризующееся усилением периостального роста костей, диспропорцией костной системы, развитием спланхномегалии. Как указывалось выше, в основе развития акромегалии, как и гигантизма, лежит чрез- мерная продукция соматолиберина, соматотропного гормона или соматомедина. В отличие от гигантизма акромегалия, в основном, встречается у взрослых людей, когда произошло заращение эпифизарных хрящей, в связи с чем индуцируется уси- ленный периостальный рост костей. Акромегалия относится к числу редких заболеваний, (чаще болеют люди в возрасте от 20 до 40 лет). Известны случаи акромегалии у детей в сочетании с ги- гантизмом, ожирением или ранним половым созреванием. Подавляющее большинство случаев заболевания акромегалией спорадичны, однако описаны случаи семейной акромегалии. В большинстве случаев в основе развития акромегалии лежит повышенная секреция гормона роста. Однако в 5–7 % случаев симптоматика акромегалии развивается на фоне незначительного повыше- ния секреции СТГ или даже его нормального уровня в сыворотке крови. Факторами, имеющими прямое или косвенное отношение к развитию акро- мегалии, являются психоэмоциональные нагрузки, частые беременности, роды, аборты, климактерический и посткастрационный синдромы, травмы черепа с со- трясением мозга, влияние инфекционных патогенных факторов. В начале развития заболевания жалобы больных носят неспецифический ха- рактер: появляются мышечная слабость, головные боли, чувство онемения конеч- ностей, боли в суставах, сонливость или иногда бессонница, шум в ушах, снижение остроты зрения, притупления слуха и обоняния. Следует отметить, что наиболее ранними жалобами являются нарушения менструального цикла, у 30 % мужчин развивается половая слабость. Нарушение половой функции длительное время мо- жет оставаться единственным симптомом. Галакторея отмечается у 25 % женщин с акромегалией, что обусловлено, по-видимому, гиперпродукцией пролактина. Развитие мышечной слабости связывают с возникновением миопатии, обу- словленной тем, что гипертрофированные мышечные волокна в последующем под- вергаются склерозированию и дегенерации. Одновременно в связи с отеком мягких тканей, пери- и эндоневральной фиброзной пролиферацией возникают перифери- ческие нейропатии. Однако характерными признаками акромегалии являются обе- зображивающее укрупнение черт лица и увеличение дистальных отделов конечно- стей (кистей и стоп). У больных отмечается утолщение костей черепа, выступают надбровные и скуловые дуги, затылочный бугор, увеличивается нижняя челюсть, возникают прогнатизм (нарушение прикуса) и диастема (расширение межзубных промежутков). Одновременно разрастаются мягкие ткани лица, увеличиваются и утолщаются нос и губы, нижняя челюсть отвисает, уши становятся большими, мясистыми. Язык увеличивается, сосочки его гипертрофированы, с трудом поме- 583 щается во рту, оказывает постоянное давление на внутреннюю поверхность зубов, способствует наклону зубов кпереди, усиливая прогнатизм и неправильный при- кус. Голос становится низким и грубым, речь неясной и смазанной из-за утолщения голосовых связок. Наряду с увеличением и утолщением костей черепа происходит увеличение дистальных отделов конечностей (кистей и стоп). Грудная клетка увеличена в объеме, ребра утолщены, межреберные проме- жутки расширены. Увеличиваются размеры внутренних органов, границы сердца расширены, артериальное давление возрастает. Увеличиваются размеры половых желез и молочных желез. У женщин гипертрофируется клитор, у мужчин наблю- дается гинекомастия, в поздних стадиях заболевания — атрофия половых желез, нарушение сперматогенеза. Рядом авторов выделяется четыре стадии развития акромегалии: предакро- мегалическая, характеризующаяся малосимптомным началом заболевания, гипер- трофическая, или период усиленного роста скелета мягких тканей; опухолевая, во время которой наблюдается усиленный рост скелета мягких тканей; опухолевая, в которой доминируют признаки повышения внутричерепного давления и наруше- ния зрения, связанные с ростом интракраниальной опухоли; кахектическая, терми- нальная (Ш. Милку, 1962). Выделение СТГ в избыточных концентрациях у больных, страдающих акро- мегалией, является одной из причин развития сахарного диабета, поскольку СТГ является контринсулярным гормоном и в значительной мере антагонизирует эф- фекты инсулина на углеводный обмен за счет стимуляции продукции глюкагона. Явный сахарный диабет развивается примерно в 20 % случаев. Диабетогенное влияние СТГ у больных, страдающих акромегалией, обусловлено стимулирую- щим воздействием его на гликогенолиз, торможением активности гексокиназы и утилизации глюкозы мышечной тканью, повышением активности инсулиназы печени. Нарушения минерального обмена обусловлены непосредственным воздействи- ем избыточных концентраций СТГ на функцию почек, проявляющуюся повышенной экскрецией с мочой неорганического фосфора, натрия, калия, хлоридов, кальция. Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением всасывания его в желудочно- кишечном тракте за счет повышения активности паращитовидных желез. Примерно в половине случаев заболевания отмечается возникновение диф- фузного или узлового эутиреоидного зоба, одной из причин развития которого яв- ляется повышение почечного клиренса для йода. Гиперпродукция АКТГ. Болезнь Иценко-Кушинга Гиперпродукция АКТГ может носить временный обратимый характер при действии разнообразных стрессорных раздражителей, а также стабильный необ- ратимый при аденоме или гиперплазии базофильных клеток аденогипофиза. В ряде случаев развития бронхогенного рака, рака вилочковой, щитовидной, подже- лудочной желез, рака матки и яичников удается обнаружить выраженную АКТГ- подобную активность опухолей и метастазов, что проявляется развитием симпто- матики, свойственной болезни Иценко-Кушинга. 584 Заболевание впервые описано в 1924 г. русским невропатологом Н.М. Ицен- ко, указавшим, что первичным при этом заболевании является поражение межу- точного мозга со вторичным вовлечением в патологический процесс гипофиза и всей системы эндокринных желез. В 1932 г. аналогичный симптомокомплекс был описан американским нейрохирургом Гарвеем Кушингом, указавшим на его связь с базофильной аденомой передней доли гипофиза. До настоящего времени нет четкости в определении этиологического фактора заболевания. У женщин болезнь Иценко-Кушинга чаще возникает после родов. В анамнезе у больных обоего пола отмечают черепно-мозговые травмы, нейроинфек- ции (энцефалит, менингит, арахноэнцефалит), интоксикации. В большинстве случаев обнаруживают аденомы гипофиза: макроаденомы, выявляемые обычной рентгенографией турецкого седла, встречаются у 10 % боль- ных, у остальных больных имеют место микроаденомы, диагностируемые только с помощью компьютерной томографии. Опухолевые клетки аденом гипофиза при болезни Иценко-Кушинга дают положительную иммуноцитохимическую реакцию на АКТГ, β‑липотропин, β‑эндорфин, метэнкефалин, α‑меланоцитстимулирующий гормон. Высказывается точка зрения, что в основе развития заболевания лежит на- рушение центральных регуляторных влияний на гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую систему, в частности дофаминергических и серотонинергиче- ских регуляторных механизмов. Установлено, что у здоровых людей серотонин повышает активность системы кортикотропин-рилизинг-гормон–АКТГ–кортизол, а дофамин ее ингибирует. Вследствие снижения дофаминергических нервных влияний и активации серотонинергической системы нарушается суточный ритм секреции кортикотропинреализующего фактора, АКТГ, кортизола, перестает дей- ствовать принцип обратной связи, когда повышение уровня кортизола происходит одновременно с возрастанием уровня АКТГ. Полагают, что при указанном заболе- вании в ЦНС не только изменяется концентрация серотонина и дофамина, но и к чувствительность к ним рецепторов. Основным патогенетическим фактором заболевания является избыточная секреция АКТГ, обусловленная патологией лимбических структур и нарушением медиаторного контроля секреции кортикотропин-реализующего фактора. Наряду с избыточной продукцией АКТГ отмечается уменьшение секреции СТГ, снижение уровня гонадотропинов и тиреотропного гормона при одновременном возрастании секреции пролактина. Гиперпродукция АКТГ усиливает в основном функцию пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников, стимулирует секрецию кортизола. Между тем, корти- зол не оказывает ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарную систему и продукцию АКТГ в связи со снижением ее чувствительности к кортикостероидам. Симптоматика болезни Иценко-Кушинга во многом может быть обусловлена гиперпродукцией глюкокортикоидов, в связи с чем при указанной патологии возни- кает комплекс неспецифических метаболических и функциональных расстройств. Больных беспокоят общая слабость, недомогание, повышенная утомляемость, головная боль, изменение внешнего облика, сонливость, жажда, снижение трудо- способности. 585 Чрезвычайно характерен внешний вид больного: круглое, «лунообразное», багрово-красное с цианотическим оттенком лицо («матронизм»), гипертрихоз, диспластическое ожирение («буйволовый тип») с преимущественным отложением жира в области лица, шеи, верхней половины туловища и живота при непропор- ционально худых конечностях. Кожа у больных сухая, атрофичная, шелушащаяся, с синюшно-мраморным рисунком. Характерным признаком заболевания являются багрово-красные полосы растяжения на коже живота, плеч, внутренней поверхно- сти бедер (стрии). На коже лица, груди, спины имеется множество угрей, фурунку- лов, характерны мелкие кожные кровоизлияния. У женщин отмечается умеренно выраженный рост волос на лице, туловище. Характерные для болезни Иценко-Кушинга покраснение, мраморность, ис- тончение и сухость кожных покровов связаны как с полицитемией, так и с атрофи- ей кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллагена, что приводит к просвечиванию капилляров. Примерно у 80 % больных возникают полосы растяжения (стрии), обусловленные истончением кожи и избыточным от- ложением жира. Важнейшим метаболическим эффектом действия избыточных концентраций глюкокортикоидов при болезни Иценко-Кушинга являются активация катаболизма белка, ускорение процессов диссимиляции и дезаминирования аминокислот. На- рушения метаболизма белков и аминокислот при указанной патологии, в свою оче- редь, приводят к развитию структурных и функциональных изменений со стороны различных органов и систем. Недостаточность белкового синтеза в значительной мере определяет развитие атрофии поперечно-полосатой мускулатуры, особенно в мышцах верхних и нижних конечностей (стероидная миопатия). Возникновение выраженной мышечной слабости у больных связано не только с дистрофическими изменениями в мышцах, но и с резкими нарушениями электролитного баланса. Под влиянием избыточных концентраций глюкокортикоидов возникают уси- ленная задержка натрия, чрезмерная потеря калия из организма, развиваются гипо- калиемия и гипокалиемический эстрацеллюлярный алкалоз. Содержание калия в плазме крови, эритроцитах, сердца, мышцах резко снижается. Расстройства электролитного баланса и белкового обмена являются ведущими патогенетическими факторами нарушений функциональной активности сердечно- сосудистой системы. Гиперсекреция глюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной ак- тивностью сопровождается избыточной задержкой натрия и уменьшением содер- жание калия в гладкомышечных элементах сосудов, повышением их возбудимости к действию вазопрессорных медиаторов и гормонов. Одновременное возрастание гидрофильности сосудистой стенки на фоне избыточной задержки натрия приво- дит к повышению базального сосудистого тонуса, является одним из патогенети- ческих факторов развития гипертензии, свойственной указанной патологии. В то же время при болезни Иценко-Кушинга возникает и активация нейрогенного со- судистого тонуса. Важную голь в развитии гипертензии отводят активации ренин- ангиотензиновой системы, а также потенцированию глюкокортикоидами вазопрес- сорных воздействий катехоламинов. 586 Повышение базального и нейрогенного сосудистого тонуса приводит к раз- витию выраженной стойкой артериальной гипертонии с высоким систолическим и диастолическим давлением, тахикардии, расширению границ сердца. Дефицит калия в организме больных сопровождается развитием электролитно-стероидной кардиопатии с некрозом. Примерно в 30–40 % случаев заболевания развивается распространенный, си- стемный остеопороз с преимущественным поражением позвоночника и ребер. В основе остеопороза лежит катаболическое воздействие глюкокортикоидов на кост- ную ткань, характеризующееся усилением распада белков, мукополисахаридов с последующей Деминерализацией костей. Выведение большого количества каль- ция почками сопровождается развитием нефрокальциноза, образованием камней в почках, возникновением вторичного пиелонефрита и почечной недостаточности. Резко нарушается функция половых желез. У мужчин снижается либидо и потенция, у женщин нарушается менструальный цикл, нередко наступает стойкая аменорея. На пневмопельвиограммах иногда обнаруживают уменьшение размеров матки и яичников. Функция щитовидной железы, как правило, не нарушена. Толерантность к глюкозе снижена у большинства больных, выраженная симптоматика сахарного диабета отмечается у 10—20 % больных. В патогенезе стероидного диабета отво- дят важную роль возрастанию уровня контринсулярных гормонов — глюкокорти- коидов в крови и тканях и, соответственно, относительной недостаточности инсу- лина, а также возрастанию инсулинрезистентности. Установлены изменения в свертывающей системе крови при болезни Иценко- Кушинга. Коагулопатия обусловлена развитием вторичного гаперкортицизма, раз- вивается по типу тромбогеморрагического синдрома, который обычно протекает латентно, но в тяжелых случаях может усиливаться вплоть до развития явлений тромбоза в системе легочной артерии. При исследовании периферической крови у больных обнаруживаются эози- нопения, лимфопения, лейкоцитоз, эритроцитоз, повышение содержания гемогло- бина в крови. Избыточная продукция глюкокортикоидов при болезни Иценко-Кушинга приводит к характерным изменениям функциональной активности желудочно- кишечного тракта, в частности усиливается секреторная активность глазных и па- риетальных клеток желудка, резко возрастает активность кислотно-пептического фактора, снижаются барьерные свойства слизи, возникают острые пептические язвы, кровотечения. Глюкокортикоиды тормозят процессы транскрипции и трансляции в лимфо- идной ткани и тем самым подавляют митотическую активность клеток, тормозят развитие плазмоцитарной реакции и тем самым препятствуют выработке антител. Длительная гиперпродукция глюкокортикоидов сопровождается снижением про- ницаемости лизосомальных мембран фагоцитов, торможением формирования фа- голизосом, в связи с чем фагоцитоз может носить незавершенный характер. В условиях болезни Иценко-Кушинга формируется вторичное иммунодефи- цитное состояние, в связи с чем понижается сопротивляемость организма к различ- 587 ным инфекциям, возникают рецидивирующие инфекционные заболевания кожи, мочеполовой системы, отмечается повышенная склонность к развитию гнойного процесса. В неврологическом статусе обнаруживаются изменения, характерные для своеобразного диэнцефально-спинального синдрома с наличием признаков пора- жения переднего, бокового и заднего рогов спинного мозга, о чем свидетельствуют сегментарный тип расстройств чувствительности, парезы проксимальных отде- лов конечностей. Одновременно отмечаются выраженные изменения со стороны нервно-психической сферы: у больных появляются раздражительность, ухудшение памяти, забывчивость, депрессия, нарушается сон. Гипопитуитарные синдромы (выпадение аденогипофизарных функций) Синдромы гипопитуитаризма с преимущественным выпадением аденогипо- физарных функций могут возникать у детей и взрослых как следствие ишемии, кровоизлияния, воспалительного процесса, опухолевого или травматического по- ражения гипоталамических или гипофизарных структур. Среди этиологических факторов, предшествующих развитию гипопитуитарных синдромов в детском воз- расте, наибольшее значение имеют общесоматические инфекции, родовые травмы, патология антенатального периода. У взрослых основное место в этиологии син- дромов гипопитуитаризма занимают первичные поражения головного мозга (раз- личные формы энцефалитов), кровотечения и септические состояния в родовом и послеродовом периодах. Значительно реже заболеванию предшествуют специфи- ческие инфекции — туберкулез, сифилис. Гипопитуитарные синдромы могут проявляться селективной недостаточно- стью продукции гормонов АКТГ, СТГ, ТТГ, ГТГ, АДГ или в виде так называемого пангипопитуитаризма, когда нарушается продукция всех гипофизарных гормонов. Несахарный диабет как одна из разновидностей гипопитуитаризма описан выше. В данном разделе будут представлены некоторые гипопитуитарные синдро- мы, свойственные выпадению аденогипофизарных функций. 22.3. Патология надпочечников Надпочечники — парные жизненно важные органы внутренней секреции. В связи со структурными и функциональными особенностями в надпочечниках вы- деляют внутреннее мозговое вещество, являющееся основным местом синтеза адреналина и норадреналина, и наружное корковое вещество, в котором образу- ются стероидные соединения. Кора надпочечников состоит из трех зон: наружной клубочковой (zona glomerulosa), в которой происходит образование альдостерона из группы минералокортикоидов и частично кортикостерона: средней пучковой (zona fasciculata), где синтезируются глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон), и сетчатой (zona reticularis), являющейся местом образования половых гормонов (тестостерон, эстрадиол). 588 Нарушения функции надпочечниковых желез в зависимости от причины мо- гут иметь наследственный или приобретенный характер. Патология может быть селективной в том случае, если она связана с изменением продукции корон над- почечников какого-либо одного или нескольких кортикостероидных гормонов. Се- лективные формы нарушения чаще бывают врожденными. Тотальные формы пато- логии, как правило, бывают приобретенными и связаны с нарушением продукции всех гормонов коры надпочечников. Изменения функциональной активности коркового вещества надпочечников проявляются в виде гипо- и гиперкортицизма. Гипокортицизм может иметь центральное, периферическое и внежелезистое происхождение. В основе периферического (первичного) гипокортицизма лежит развитие ло- кальной патологии непосредственно в коре надпочечников. Причинами приобретенной первичной патологии являются аутоиммунное поражение, кровоизлияния, тромбоз сосудов надпочечников, гемохроматоз, ами- лоидоз, опухоль и метастазы рака, туберкулез, хроническое гнойное воспаление надпочечников и т.д. Причинами врожденного первичного гипокортицизма являются врожденные энзиматические дефекты, сопровождающиеся нарушением синтеза кортикостеро- идных гормонов. Внежелезистые формы гиперкортицизма могут быть связаны с нарушением транспорта гормонов кровью, инактивацией циркулирующего гормона, наруше- нием рецепции гормонов клетками-мишенями, усилением процессов метаболизма гормонов. Транспорт кортикостероидных гормонов осуществляется белком транскор- тином, синтезирующимся в печени. Нарушение транспорта гормонов возника- ет, например, в условиях печеночной недостаточности при торможении синтеза транскортина, а также при образовании парапротеинов — белков с измененными физико-химическими свойствами, способных образовывать очень прочные связи с гормонами. Инактивация циркулирующего гормона может быть обусловлена образовани- ем аутоантител к гормонам, изменением в активном центре молекулы гормона в результате конформационных изменений и т. д. Нарушения рецепции гормонов могут быть связаны с врожденной или приоб- ретенной малочисленностью рецепторов на клетках-мишенях, дефектами структу- ры рецепторов, конкурентной блокадой рецепторов «антигормонами», образовани- ем антирецепторных антител и т. д. Гипокортицизм может возникать также при нарушении образования более стойкой связанной формы гормона, при потере гормонов с мочой. Периферический гипокортицизм может носить острый или хронический ха- рактер. Острая форма (аддисонический криз) возникает или внезапно, или явля- ется завершением хронической недостаточности коры надпочечников — болезни Аддисона. Центральный гипокортицизм может быть вызван недостаточной секреци- ей кортикотропин-рилизинг-фактора в клетках медиобазального гипоталамуса (третичный гипокортицизм) или повреждением адено-гипофиза и нарушением 589 продукции АКТГ (вторичный гипокортицизм). Этиологическими факторами по- ражения гипоталамо-гипофизарной области чаще всего являются кровоизлияния, метастазирование опухолей, хромофобные аденомы. Центральный гипокортицизм не достигает обычно такой степени выраженности, как периферический. Времен- ный центральный гипокортицизм может быть индуцирован длительной терапией глюкокортикоидами. Повышенная продукция кортикостероидов, приводящая к развитию гипер- кортицизма может быть также первичной и вторичной. Причиной первичного гиперкортицизма являются гормональноактивные до- брокачественные и злокачественные опухоли коры надпочечников. Внежелезистые формы патологии могут возникать при печеночной недоста- точности вследствие нарушения метаболизма стероидных гормонов. В основе вторичного гиперкортицизма лежит усиление стимулирую- щих гормональных (гиперпродукция АКТГ) и гуморальных (активация ренин- ангиотензиновой системы) влияний на те или иные функциональные зоны коры надпочечников при отсутствии иx локального поражения. Одна из форм вторично- го гиперкортицизма — вторичный гиперальдостеронизм, причиной которого явля- ется активация ренин-ангиотензиновой системы вследствие ишемии почечной тка- ни при гипертонической болезни, сердечной недостаточности, гломерулонефрите, кровопотере и т. д. Причиной третичного гиперкортицизма является усиленная продукция кортикотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе. Усиление синтеза и секре- ции рилизинг-фактора и АКТГ возникает, как правило, при развитии опухоли гипоталамо-гипофизарной области, гиперпродуцирующей эти гормоны. Гиперпродукция глюкокортикоидов может носить временный характер и воз- никать в условиях стресса, сопровождающегося резкой активацией гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы. Патология мозгового вещества надпочечников встречается в виде гиперпро- дукции катехоламинов при феохромоцитоме — опухолевом разрастании хромаф- финной ткани надпочечников. Гиперпродукция катехоламинов может иметь обратимый характер при стрес- сорных воздействиях. В настоящее время описаны следующие клинические формы патологии над- почечниковых желез: А. Заболевания коркового слоя надпочечников. I. Гиперкортицизм: 1. Болезнь Иценко-Кушинга. 2. Кортикостерома. 3. Андростерома. 4. Кортикоандростерома. 5. Кортикоэстрома. 6. Гиперальдостеронизм (синдром Конна): а) альдостерома; б) гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников. II. Гипокортицизм. 1. Острая недостаточность коры надпочечников. 590 2. Хроническая недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона). 3. Кальцификация надпочечников. 4. Гипоальдостеронизм. 5. Синдром Уотерхауза-Фридериксена. III. Врожденная дисфункция коры надпочечников (врожденный адреногени- тальный синдром). Б. Заболевания мозгового слоя надпочечников. 1. Феохромоцитома. 2. Феохромобластома. 22.3.1. Гиперфункция коры надпочечников Первое сообщение об опухолевом поражении надпочечников, сочетавшемся с вирилизацией и ожирением, было сделано в 1756 г. Cook. Клинические симптомы заболевания были описаны также Apert (1910) и Gallais (1912). Гиперфункция коркового слоя надпочечников чаще всего связана с развитием в нем гормональноактивной опухоли. Основной клинический симптомокомплекс определяется типом гормональной активности опухоли, то есть преобладанием той или иной группы гормонов, секретируемых в кровь в большом количестве. Опухо- ли могут иметь как злокачественный, так и доброкачественный характер. Опухоле- вое поражение коры надпочечников, выявляемое у детей, в 10 % случаев является врожденным и чаще носит смешанный характер кортикоандростеромы. У детей за- болевания, обусловленные гиперфункцией коры надпочечников опухолевого про- исхождения, встречаются, судя по данным литературы, сравнительно редко. 80 % их составляют заболевания у девочек. Кортикостерома Кортикостерома (глюкостерома) — гормональноактивная опухоль коры над- почечника, исходящая в основном из ее пучковой зоны, избыточно выделяющая кортикостероиды, преимущественно глюкокортикоиды. При возникновении в коре надпочечников кортикостеромы (глюкостеромы) развивается характерная клини- ческая картина синдрома Иценко-Кушинга. Глюкостерома чаще возникает у жен- щин в возрасте от 18 до 42 лет. Синдром глюкокортикоидного гиперкортицизма впервые описал Кушинг в 1912 г. Кортикостерома может развиваться по типу простой доброкачественной аде- номы или может иметь злокачественный характер и развиваться по типу аденокар- циномы. Гистологически в опухоли обнаруживают в основном клетки пучковой зоны. Бурное развитие симптомокомплекса скорее указывает на злокачественный рост опухоли, который часто наблюдают у детей раннего возраста. При злокаче- ственной опухоли происходит быстрое метастазирование в другой надпочечник, печень, легкие, головной мозг, кости. Особенности патогенеза и клинической картины кортикостеромы опреде- ляются избытком глюкокортикоидных гормонов в организме больного. Как из- вестно, надпочечники человека секретируют два гормона со свойствами глюкокортикоидов — кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон. Оба гормона обладают 591 и минералокортикоидной активностью, однако у кортизола она слабее, чем у корти- костерона. Скорость секреции кортизола в норме 10–30 мг/сут, кортикостерона — 1–4 мг/сут. При неспецифических ответах организма на различные нагрузки (трав- мы, инфекции, операции и т. д.) продукция кортизола может повышаться до 250 мг/сут. Без дополнительной стимуляции число импульсной секреции кортизола составляет 8–12 эпизодов в сутки с максимумом в ранние утренние часы и значи- тельными паузами в секреции в вечерние часы и в середине ночи. Концентрация кортизола в плазме крови в норме составляет 140–500 нмоль/л между 7 и 9 ч утра, в полночь эта величина составляет всего 1/5–1/10 от утренней. Кортизол секрети- руется в соответствии с циркадным ритмом, который подвержен влиянию меха- низмов стресса и отрицательной обратной связи. При этом система гипоталамус– гипофиз–надпочечники образует единую функциональную систему, которая бы- стро реагирует по принципу отрицательной обратной связи на изменение уровня гормона в крови. Реактивность обеспечивается гипоталамусом, который посылает кортикотропин-рилизинг-фактор в аденогипофиз через специальную портальную систему. Этот пептидный нейрогормон вызывает выброс АКТГ из передней доли гипофиза, тем самым стимулируя секрецию кортизола. Функция гипоталамуса мо- дулируется гиппокампом и лимбической системой. Патогенез и клиника глюкостеромы сходны с таковыми при болезни Иценко- Кушинга, возникающей вследствие гиперпродукции АКТГ аденогипофизом. В отличие от последней течение заболевания при глюкостероме, особенно злокаче- ственной, более быстрое, с большей выраженностью симптомов. Избыток стероидных соединений, которые секретируются опухолью надпо- чечника, обусловливает нарушение всех видов обмена веществ в организме. Вли- яние глюкокортикоидов на метаболизм осуществляется благодаря индукции или ингибированию ферментов. Как известно, первичное действие глюкокортикоидов начинается с прохождения активного соединения через мембрану клетки, связы- вания со специфическими цитоплазматическими рецепторами, и проникновения образовавшегося комплекса в ядро клетки,. При этом, указанный гормональный комплекс через генетический аппарат оказывает влияние на процессы транскрип- ции, а в итоге, через образование информационной РНК, на синтез определенных белков, в том числе и ферментов. Избыток глюкокортикоидов значительно изменяет характер углеводного об- мена в организме. Как известно, глюкокортикоиды относятся к группе контрин- сулярных гормонов, то есть их эффекты на углеводный обмен противоположны инсулину. Под влиянием указанных гормонов в печени усиливается синтез белков- ферментов гликолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза, что сопровождается возрас- танием в крови уровней глюкозы, молочной и пировиноградной кислот. Избыток глюкокортикоидов подавляет утилизацию глюкозы в периферических органах и тканях, что также является одним из механизмов гипергликемии при глюкостероме. Длительное контринсулярное действие стероидов приводит к усилению синтеза и секреции инсулина, истощению β-клеток островков Лангерганса, возникновению толерантности к глюкозе и развитию, в конечном итоге, инсулиннезависимого вне- панкреатического сахарного диабета. Указанные нарушения углеводного обмена наблюдаются у 50–90 % вольных с синдромом Иценко-Кушинга. 592 Избыток глюкокортикоидов приводит к усилению катаболизма белков в пе- риферических органах и тканях с развитием отрицательного азотистого баланса. Указанные нарушения белкового обмена морфологически проявляются атрофией структур, богатых белками, таких, как лимфатические органы, кости, мышцы, кожа и др. Результатом атрофических изменений является развитие полос растяжения на коже бедер, ягодиц, живота. Красновато-фиолетовый цвет полос обусловлен крове- носными сосудами, непосредственно лежащими под растянутым и истонченным роговым слоем кожи. У большинства больных развивается остеопороз, одной из причин которого является разрушение белкового остова костей. Рост детей с син- дромом Кушинга обычно задержан из-за усиленного распада белков. Длина тела таких пациентов обычно ниже средней для их возраста, задерживается развитие эпифизов. Прогрессирующий лимфоцитолиз, ускорение катаболизма иммуногло- булинов, уменьшение образования интерферона лежит в основе иммунодефицита при глюкостероме, проявляющегося хроническими рецидивирующими инфекци- онными поражениями кожи, дыхательных путей, мочеполовой системы. Высокие концентрации глюкокортикоидов оказывают выраженный местный липолитический эффект в области конечностей с одновременным усилением ли- погенеза в области верхнего плечевого пояса и лица. Последнее обеспечивает раз- витие характерных клинических симптомов заболевания: Чрезмерное отложение жира в верхней части туловища («буйволоподобное» телосложение), на лице («лунообразное лицо», «матронизм») в сочетании с тон- кими верхними и нижними конечностями. У грудных детей ожирение может быть равномерным. При синдроме Иценко-Кушинга значительно нарушается обмен кальция и фосфора, что клинически проявляется остеопорозом. Деминерализация может носить вторичный характер и быть связанной с торможением активности хондро- цитов и остеобластов, катаболизмом белков костной ткани. Кроме того, избыток глюкокортикоидов тормозит всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и усиливает его выведение из организма. В процесс декальцинации вовлекаются, в первую очередь, позвоночник, тазовые кости, ребра. Рентгенологически при этом обнаруживается уплощение грудных и поясничных позвонков, больше в перед- нем их отделе, что напоминает позвонки рыб («рыбий позвоночник»). Данные изменения у ряда больных способствуют развитию компрессионных переломов позвоночника, смещению позвонков, сдавлению спинного мозга и нервных ко- решков. Возникают также патологические спонтанные переломы костей различ- ной локализации. Одним из частых симптомов заболевания являются нарушения половой функции, которые у женщин проявляются дисменореей, аменореей, умеренной атрофией матки и влагалища, у мужчин — снижением либидо и потенции, гипо- плазией яичек. У женщин возникают признаки вирилизации: обильный рост волос на тулови- ще и лице (гипертрихоз), атрофия молочных желез, низкий грубый голос. У муж- чин могут отмечаться гинекомастия, выпадение волос на лице и туловище. Избыток глюкокортикоидных гормонов обеспечивает задержку натрия и воды в организме, выведение калия, что закономерно отражается на состоянии сердечно- 593 сосудистой системы больных с синдромом Иценко-Кушинга. Задержка натрия при- водит к повышению базального сосудистого тонуса, увеличению объема цирку- лирующей крови. Кроме того, повышается чувствительность адренорецепторов к действию катехоламинов в связи с пермиссивным действием глюкокортикоидов, перечисленные механизмы обеспечивают развитие артериальной гипертензии у 90 % больных. Артериальная гипертензия вызывает вторичные изменения сосу- дов глазного дна, почек, сердца и других органов и тканей. Гипертрофия миокарда вследствие артериальной гипертензии, нарушения адекватного кровообращения в сочетании с гипокалиемией приводят к развитию стероидной кардиопатии, про- являющейся дистрофическими и некротическими изменениями в миокарде, нару- шениями сердечного ритма. Нарушения адекватного почечного кровотока вследствие повышения сосуди- стого тонуса приводят к расстройству клубочковой фильтрации, развитию дистро- фических изменений в почечных канальцах. Усиленное выведение калия с мочой под действием глюкокортикоидов является одной из причин развития канальцевых нефропатий. Декальцинация костей и усиленное выведение кальция с мочой спо- собствуют образованию мочевых камней и развитию нефролитиаза. Нефролитиаз в сочетании со снижением активности механизмов неспецифической резнстент- ности, в частности интенсивности фагоцитоза, нарушением иммунологических механизмов защиты в связи с лизисом лимфоидной ткани создает благоприятные условия для развития хронических инфекционных воспалительных процессов в почечной паренхиме и мочевыводящих путях. Избыток глюкокортикоидов очень часто приводит к возникновению хрони- ческих гастритов, гастродуоденальных язв, что связано с активацией главных и обкладочных клеток желудочных желез, продуцирующих основные агрессивные компоненты желудочного сока. Одновременно, под влиянием высоких концентра- ций глюкокортикоидов происходит торможение активности клеток, продуцирую- щих слизь и другие факторы защиты слизистой желудка. Повышение агрессивно- сти желудочного сока в сочетании с нарушением адекватного кровотока в условиях избытка глюкокортикоидов сопровождается альтерацией слизистой оболочки же- лудка и развитием вышеуказанных форм патологии желудочно-кишечного тракта. Кортикостерома сопровождается изменением клеточного состава крови: уменьшением количества лимфоцитов и эозинофилов, увеличением числа нейтро- фильных лейкоцитов, тромбоцитов, развитием полиглобулии. Повышенный уровень глюкокортикоидов очень часто сопровождается нару- шениями психики в виде депрессии, апатии, астении, иногда — возбуждения, не- терпимости к окружающим. Больные бывают замкнуты, высказывают суицидаль- ные мысли. Психические расстройства связаны, вероятно, с нарушением корково- подкорковых соотношений, с нарушением баланса АКТГ, глюкокортикоидов, серо- тонина и др. Необходимо отметить, что клиническая картина кортикостеромы возникает иногда при опухолях легкого, вилочковой и поджелудочной желез, клетки которых могут продуцировать АКТГ-подобное вещество. Известны случаи возникновения синдрома Иценко-Кушинга в связи с аденомой, эктопированной в яичник надпо- чечниковой ткани. 594 Гиперальдостеронизм Гиперальдостеронизм может быть первичным или вторичным. Одной из форм парциального гиперкортицизма является гиперальдостеронизм, в основе генеза ко- торого — опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечников и секретирующая альдостерон в избыточном количестве. Клиническая картина заболевания впервые описана в 1955 г. J. W. Conn. Причиной первичного гиперальдостеронизма в 85 % случаев является гормональноактивная опухоль, исходящая из клубочковой зоны коры надпочечников (альдостерома), реже — двусторонняя диффузная гиперпла- зия надпочечников (9 %) или карцинома (6 %). Вторичный гиперальдостеронизм имеет место при ряде заболеваний, сопровождающихся гиперсекрецией альдосте- рона, которая наступает как реакция на стимулы, действующие через физиологиче- ские механизмы, регулирующие секрецию альдостерона. Как известно, основным минералокортикоидным гормоном является альдо- стерон. По химической структуре альдостерон близок к кортикостерону, от всех кортикоидов он отличается наличием альдегидной группы в положении 18. Несмо- тря на относительно низкую суточную секрецию (50–250 мкг/сут), он в основном покрывает потребности организма в минералокортикоидах благодаря высокой био- логической активности. Уровень альдостерона в плазме крови утром в положении лежа составляет 80–400 нмоль/л, в вертикальном положении удваивается. Как и кортизол, альдостерон имеет циркадный ритм секреции, хотя и значительно слабее выраженный. Около 40 % альдостерона в крови связывается с альбуминами. Среди других стероидов минералокортикоидной активностью обладают в определенной степени кортикостерон и кортизол. Первичный альдостеронизм (синдром Конна) — относительно редкое заболе- вание, встречающееся преимущественно у женщин в возрасте 30–45 лет. При пер- вичном гиперальдостеронизме аденоматозным процессом поражается, главным образом, клубочковая зона коры, чаще одного из надпочечников. Альдостеромы редко бывают злокачественными. Клиническая картина альдостеронизма обусловлена особенностями эффектов высоких концентраций альдостерона. Биологическая функция альдостерона, как известно, заключается в поддержа- нии натриевого баланса, регуляции распределения ионов натрия, калия и водорода, а также транспорте их через клеточные мембраны. Его воздействие на объем вне- и внутриклеточной жидкости вторично. Основной областью действия альдостерона являются дистальные почечные канальцы, где он стимулирует обратное всасывание натрия преимущественно в обмен на ионы калия и водорода. При этом усиливает- ся также выделение ионов магния и аммония. Аналогичным образом альдостерон действует на клетки слюнных и потовых желез, а также слизистой кишечника. Избыток альдостерона приводит к гипернатриемии, задержке жидкости н уве- личению в связи с этим массы тела. Отеков, как правило, не бывает. Больные скорее обезвожены, чем отёчны. Вероятно, это связано с внутриклеточной задержкой на- трия и воды, создающей относительную недостаточность натрия во внеклеточной среде, что препятствует развитию отеков. Задержка натрия сопровождается усиле- нием выведения калия, истощением внутриклеточных запасов калия. Экскретируе- 595 мый положительно заряженный калий увлекает за собой ионы хлора, что способ- ствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного гипокалиемического, гипохлоремического алкалоза. Уменьшение количества внутриклеточного калия, нарушения внутри- и внеклеточного кислотно-основного равновесия вызывают развитие структурно-функциональных изменений в скелетной мускулатуре, ко- торые проявляются мышечной слабостью, парестезиями, судорогами. Мышечная слабость имеет характер периодически повторяющихся приступов, вялые параличи могут длиться от нескольких часов до 3–4 недель. Нарушение кислотно-основного равновесия может приводить к развитию генерализованной или локальной тета- нии. Уменьшение количества внутриклеточного калия вызывает развитие дистро- фических изменений в поперечнополосатой мускулатуре с некрозом мышечных волокон. Указанные морфологические изменения возникают не только в скелетной мускулатуре, но и в мышце сердца, что сопровождается развитием симптомов ги- покалиемической кардиопатии. Гиперкалийурия ведет к дегенерации эпителия почечных канальцев, в связи с чем уменьшается их чувствительность к антидиуретическому гормону. Эти измене- ния лежат в основе развития симптомов нарушения концентрационной способно- сти почек: полиурии, гипоизостенурии. Избыточная потеря жидкости закономерно сочетается с появлением у больных полидипсии. Гипокалиемическая нефропатия наблюдается в 80 % случаев синдрома Конна. Стойкое повышение артериального давления, являющееся одним из ведущих симптомов синдрома Конна, рассматривают как результат изменения концентра- ции электролитов в сосудистых стенках. Уменьшение содержания внутриклеточно- го калия и накопление ионов натрия приводят к набуханию стенок артериол, суже- нию просвета сосудов и повышению чувствительности сосудистой мускулатуры к вазоконстрикторному действию собственных катехоламинов организма. Синдром Конна следует отличать от вторичного гиперальдостеронизма, воз- никающего при ряде патологических процессов, состояний и заболеваний. Вто- ричный гиперальдостеронизм развивается при значительной стимуляции секреции альдостерона под влиянием различных факторов. Как известно, регуляция продукции альдостерона значительно сложнее, чем кортизола. Основным стимулятором выработки альдостерона является октапептид ангиотензин II. При участии превращающего фермента он образуется из ангио- тензина I, а последний — из ангиотензиногена под действием ренина. Натрий и калий оказывают на регуляцию альдостерона непосредственное действие. Стиму- лирующее действие АКТГ кратковременно и имеет косвенное значение. Серото- нин и простагландины, по-видимому, также оказывают стимулирующее действие. Учитывая то, что ренин-ангиотензиновая система реагирует преимущественно на изменения объема крови и почечного кровотока, становится понятным увеличение секреции альдостерона и развитие явлений вторичного гиперальдостеронизма в ответ на кровопотерю, нарушения системной гемоциркуляции, ортостаз, дефицит натрия, ишемию почечной ткани и т. д. При этих состояниях в моче нередко обнаруживается значительно больше альдостерона, чем при первичном гиперальдостеронизме. Наряду с этим у больных отсутствуют другие клинические симптомы, характерные для синдрома Конна. 596 22.3.2. Гипокортицизм Острая недостаточность коры надпочечников Острая недостаточность коры надпочечников — катастрофическое состояние, угрожающее жизни больного и развивающееся вследствие быстрого или внезапно- го резкого снижения функциональных резервов коры надпочечников. W. Waterhouse в 1911 г. и Friderichsen в 1918 г. описали и изучили клинические симптомы данной патологии у детей грудного возраста. В литературе данное заболевание назвали синдромом Уотерхауса-Фридериксена. Патология может быть первичной — связанной с первичным поражением над- почечников, и вторичной — обусловленной нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции деятельности коры надпочечников. Острая надпочечниковая недостаточность может развиться в любом возрасте, но чаще у новорожденных и детей (особенно до двух лет). Среди причин заболевания на первом месте стоят острые кровоизлияния в кору надпочечников. Массивные кровоизлияния в надпочечниках у новорожден- ных чаще всего связаны с травмой при длительных и трудных родах, асфиксией или наложением щипцов. В ряде случаев геморрагии в надпочечниках наблюдаются при септициемии, обусловленной в основном менингококком (65–70 %) и реже стрептококком и ста- филококком. Отмечены случаи обширных кровоизлияний в надпочечники при гриппе, дифтерии, дизентерии, пневмонии и других инфекциях, а также при лейкозах, ге- мофилии, опухолях надпочечников, тромбозе надпочечниковых сосудов, при раз- витии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, при проведе- нии антикоагулянтной терапии. Причиной острой надпочечниковой недостаточности могут быть первичная или вторичная хроническая недостаточность коры надпочечников. Выраженная недостаточность глюко- и минералокортикоидов проявляется на- рушением регуляции сосудистого тонуса, что сопровождается катастрофическим падением артериального давления, нарушениями сердечной деятельности, раз- витием отека легких. Снижение концентрации кортикостероидных гормонов со- провождается нарушением корково-подкорковых взаимосвязей, что проявляется в виде нервно-психических отклонений, вегетативных расстройств. Нарушения водно-электролитного баланса, возникающие вследствие дефицита минералокор- тикоидов, сопровождаются развитием дегидратации. В зависимости от особенностей механизмов развития и клинической картины выделяют следующие варианты острой надпочечниковой недостаточности: 1) сердечно-сосудистый (коллапс, прогрессирующая гипотония вплоть до ну- левых значений системного артериального давления); 2) желудочно-кишечный (тошнота, рвота, анорексия, понос, интенсивные боли в животе); 3) нервно-психический (повышенная возбудимость, бред или астения, адинамия). 597 Хроническая недостаточность коры надпочечников (аддисонова болезнь, бронзовая болезнь) Аддисонова болезнь — тяжелое хронически протекающее заболевание, обу- словленное частичным или полным выпадением гормональной функции коры обо- их надпочечников. Заболевание встречается сравнительно редко как у мужчин, так и у женщин, преимущественно в возрасте 20–50 лет. Хроническая надпочечниковая недостаточность бывает первичной и вторич- ной. Первичная недостаточность возникает при поражении самих надпочечни- ковых желез, вторичная — является следствием нарушения секреции АКТГ при гипоталамо-гипофизарной патологии. Первичная надпочечниковая недостаточность в большинстве случаев связана с туберкулезным поражением коры надпочечников. Туберкулез надпочечников воз- никает обычно в результате гематогенного диссеминирования инфекции из других органов, где имеются очаги активного инфекционного процесса (легкие, мочепо- ловая система, кости и др.). Наиболее частой причиной аддисоновой болезни является также аутоиммун- ное поражение надпочечников (идиопатическая аддисонова болезнь). Аутоиммун- ное поражение, как правило, носит органоспецифический характер, является дву- сторонним и затрагивает все зоны коры надпочечников. Иногда первичная надпочечниковая недостаточность возникает вследствие гемохроматоза, амилоидоза, двусторонней опухоли или метастазов рака в надпо- чечники. В редких случаях причиной патологии могут быть тромбоз сосудов над- почечников, инфекционные заболевания (грипп, тиф, бруцеллез, скарлатина и др.), токсикоз беременных, сифилис. Причина надпочечниковой недостаточности не- редко остается невыясненной. Болезнь Аддисона может быть также генетически обусловленной. При семейном характере заболевания наследование происходит по аутосомно- рецессивному типу. У новорожденных детей может быть временное нарушение биосинтеза стеро- идных гормонов под влиянием различных причин, поэтому диагностика хронической надпочечниковой недостаточности в этом возрасте чрезвычайно сложна. У детей в воз- расте 3–10 лет заболевание может возникнуть в результате нарушений центральной нервной системы с последующим снижением продукции АКТГ и развитием вторич- ной гипоплазии или атрофии коры надпочечников. У детей старше 10 лет причиной болезни примерно в 8,8 % может быть туберкулез. Как правило, у матерей обследован- ных больных детей были отягощенная беременность и трудные роды. Таким образом, этиологическими факторами хронического гипокортицизма являются врожденная гипоплазия коры надпочечников, чаще наследственно обу- словленная, аутоиммунные поражения надпочечников, родовые травмы, хрони- ческие инфекции и интоксикации, некоторые острые инфекционные заболевания, опухолевое поражение коры надпочечников. В основе патогенеза болезни Аддисона лежит дефицит кортикостероидных гормонов. Наиболее характерным симптомом гипокортицизма является снижение артериального давления. Определенное значение в развитии этого симптома имеет недостаток глюкокортикоидов, регулирующих базальный компонент сосудистого 598 тонуса. Клинические и экспериментальные исследования показали, что ведущее значение в возникновении гипотонии имеет снижение биосинтеза альдостерона — основного регулятора водно-солевого обмена в организме. При дефиците альдо- стерона происходит интенсивное выведение ионов натрия и хлора с мочой. При усилении экскреции натрия значительно увеличивается диурез. Потеря воды со- провождается уменьшением объема циркулирующей крови. Кроме того, в услови- ях дефицита натрия снижается базальный тонус сосудистых стенок, уменьшается их чувствительность к прессорным влияниям. Таким образом, при гипокортицизме возникает несоответствие объема циркулирующей крови, который уменьшается, и емкости сосудистого русла, которая увеличивается, что сопровождается снижени- ем системного артериального давления. Электролитные сдвиги при дефиците кортикостероидных гормонов в организ- ме проявляются не только дефицитом натрия и хлора, но и возникновением избыт- ка калия. Повышение концентрации калия приводит к значительным нарушениям электрофизиологических процессов в клетках, что сопровождается нарушениями функционирования центральной нервной системы. Так, при гипокортицизме у больных отмечаются значительная слабость, быстрая утомляемость, снижение памяти, бессонница, депрессия, парестезии, судороги. В период аддисонических кризов, кроме того, создаются условия для циркуляторных расстройств в ЦНС, что сопровождается развитием двустороннего спастического тетрапаралича, гемипаре- за, нарушений слуха, деменции. Гиперкалиемия сопровождается нарушениями функции проводящей системы серд- ца, что приводит к нарушению сердечной деятельности, вплоть до остановки сердца. С нарушениями электролитного баланса в организме тесно связаны желудочно-кишечные расстройства, в частности диарея, рвота, боли в животе, обу- словленные спастическими явлениями. Эти грозные симптомы болезни Аддисона еще более декомпенсируют водно-солевой баланс и могут быть одной из причин летального исхода. Как известно, кортикостероидные гормоны обладают контринсулярными свойствами. В связи с этим при дефиците данных гормонов усиливаются эффекты инсулина, что сопровождается нарушениями различных видов обмена веществ, и, в первую очередь, — углеводного обмена. Одним из тяжелых проявлений аддисо- новой болезни является снижение концентрации глюкозы в крови, вплоть до раз- вития гипогликемических кризов. Снижение продукции кортикостероидов сопровождается также нарушениями кроветворной функции красного костного мозга, что проявляется уменьшением ко- личества эритроцитов и гемоглобина. Глюкокортикоиды обладают способностью угнетать активность лимфоидной ткани. В условиях гипокортицизма отмечается лимфоидная гиперплазия, проявля- ющаяся увеличением лимфатических узлов, лимфоцитозом. Нарушения функции лимфоидной системы закономерно сочетаются со снижением иммунитета, повы- шением восприимчивости больных к различным инфекциям. Одним из симптомов аддисоновой болезни является пигментация кожи и слизистых покровов. Пока нет единого мнения о происхождении этого симптома. Пигментация чаще бывает генерализованной, интенсивнее выражена на открытых частях тела (лицо, шея, кисти рук), в местах трения одеждой, в области половых 599 органов, послеоперационных рубцов. У детей возможен гипокортицизм и без пиг- ментации. Гипофункция коры надпочечников сопровождается изменениями со сторо- ны зубочелюстного аппарата. Так, при дефиците гормонов коры надпочечников отмечаются дистрофические изменения в эмали. Недоразвитие коронок и корней клыков, замедление прорезывания зубов. Нарушается соотношение времени про- резывания молочных и постоянных клыков, выпадают молочные зубы. Характерными являются нарушения пигментации кожи лица и слизистой оболочки полости рта при хронической надпочечниковой недостаточности. У 93 % больных кожа лица желтоватая, грязно-серая, коричневая, бронзовая, дымчатая, графитного цвета, особенно на поверхностях, подверженных действию солнечного света или механическому раздражению, а также после патологических процессов (ожоги, фурункулы и т.д.). Наряду с этим имеют место пятна, лишенные пигмента или окруженные зоной депигментации. 22.3.3. Феохромоцитома Феохромоцитома — гормональноактивная опухоль, возникающая из хромаф- финной ткани мозгового вещества надпочечников, параганглиев или симпатиче- ских узлов. Среди различных заболеваний эндокринной системы феохромоцитома встре- чается сравнительно редко и в среднем составляет 1–3 случая на 10 000 взрослых пациентов. Феохромоцитома обычно возникает в возрасте 20–50 лет и одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин. Среди лиц с повышенным артериаль- ным давлением феохромоцитома встречается в 2–3 раза чаще. Традиционно счита- ется, что данная форма патологии у детей возникает реже, однако необходимо учи- тывать, что эта форма патологии у детей плохо изучена. Чаще болеют дети старше восьми лет, преимущественно мальчики. Наиболее частая локализация феохромоцитомы — мозговое вещество одного из надпочечников. Значительно реже (в 10–5 % случаев) опухоль имеет вненадпо- чечниковую локализацию. При вненадпочечниковой локализации феохромоцитома может быть расположена в симпатических параганглиях по ходу брюшной аорты и у места ее бифуркации, реже — в средостении, иногда в полости черепа, малом тазе, грудной клетке. Примерно в 10 % случаев опухоли двусторонние или мно- жественные. Феохромоцитома, расположенная в одном надпочечнике, чаще всего бывает доброкачественной, а при двусторонней или вненадпочечниковой локали- зации — злокачественной. У детей чаще встречаются злокачественные хромаф- финомы — феохромобластомы. Злокачественная опухоль обычно метастазирует в забрюшинные лимфатические узлы, печень, кости и легкие. Патогенез феохромоцитомы обусловлен избыточной продукцией катехола- минов (адреналина, норадреналина, дофамина) хромафинными клетками опухоли. В зависимости от особенностей клинических проявлений в течении заболева- ния выделяют две разновидности феохромоцитомы: 1) кризовая форма; 2) бескризовая форма. 600 Одним из ведущих симптомов феохромоцитомы является повышение систем- ного артериального давления. Катехоламины, воздействуя на α‑адренорецепторы периферических сосудов, вызывают повышение их тонуса, что приводит к увели- чению артериального давления. Определенное значение в патогенезе гипертонии при феохромоцитоме имеет также и ренин-ангиотензиновая система. В случае на- рушения адекватного кровоснабжения почек вследствие спазма почечных сосудов, а также под непосредственным влиянием катехоламинов на юкстагломерулярный аппарат почек происходит усиление продукции ренина. Ренин, как известно, пере- водит ангиотензиноген в активную форму. Последняя оказывает стимулирующее влияние на клубочковую зону коры надпочечников и усиливает продукцию альдо- стерона. Альдостерон обеспечивает увеличение объема циркулирующей крови за счет задержки натрия и воды в организме, а также повышение базального тонуса сосудов и их чувствительности к катехоламинам. Таким образом, увеличение объ- ема циркулирующей крови в сочетании с уменьшением емкости сосудистого русла под влиянием катехоламинов приводит к стойкому повышению артериального дав- ления у больных феохромоцитомой. По данным литературы, у 20,6 % взрослых больных повышение артериально- го давления происходит по типу, характерному для гипертонической болезни, при этом гипертония может быть умеренной. Гипертонические кризы развиваются у больных феохромоцитомой на фоне исходного нормального или повышенного артериального давления. Возникнове- нию кризов способствует эмоциональное напряжение, обильная пища, неудобное положение туловища, пальпация опухоли, что приводит к внезапному усилению выброса катехоламинов из опухоли в кровоток. Гипертонический криз развивает- ся обычно очень быстро, сопровождается сильной потливостью, резкой головной болью, бледностью кожных покровов, наряду с фиолетово-пятнистой ее окраской в области кистей и голеней (феномен Рейко), тахикардией, тошнотой, иногда — рвотой. Часто во время криза резко падает зрение, вплоть до временной слепоты. Температура тела повышается в связи с тем, что катехоламины усиливают обмен- ные процессы и вызывают разобщение дыхания и окислительного фосфорилиро- вания в митохондриях, что сопровождается нарушением синтеза АТФ и рассеива- нием энергии в виде свободного тепла. Артериальное давление обычно резко по- вышено за счет как систолического, так и диастолического. В ряде случаев может развиться опасное для жизни состояние «неуправляемой гемодинамики», харак- теризующееся сменой гипер- и гипотонии со склонностью к гипотонии и коллап- су или стойким сохранением высокой артериальной гипертензии, не купируемой α‑адреноблокаторами. У детей кризовая форма феохромоцитомы встречается в 12 % случаев. Суще- ствует мнение, что гипертонию постоянного типа преимущественно обусловливает опухоль, секретирующая норадреналин, а сосудистые гипертонические кризы объ- ясняются периодически усиливающейся секрецией адреналина. Это подтвержда- ется значительным увеличением уровня адреналина (до 600–750 нмоль/сут) в моче у больных при пароксизмальной гипертонии по сравнению с нормальными пока- зателями (30–110 нмоль/сут). В ряде случаев (при симпато- и нейробластоме) со- держание адреналина и норадреналина в суточной моче может быть нормальным, и только определение продуктов их метаболизма (ванилинминдальной и гомовани- линовой кислот) позволяет поставить правильный диагноз. 601 В связи с тем, что катехоламины обладают свойствами контринсулярных гор- монов, у больных возможно развитие внепанкреатической формы сахарного диа- бета, связанной с относительным дефицитом инсулина. 22.4. Патология щитовидной железы Щитовидная железа (ЩЖ) весьма значима для организма, особенно разви- вающегося. Ее йодированные гормоны — тироксин (тетрайодтиронин, Т4) и трий- одтиронин (Т3) — оказывают разностороннее действие на организм, обеспечивая рост, физическое и умственное развитие. Чем оптимальнее концентрация этих гор- монов, тем совершеннее формообразовательные процессы. Вот почему эту железу издревле называли железой красоты. Специфическим действием тиреоидных гормонов можно считать их влияние на морфогенетические процессы — обеспечение нормального процесса роста, развития и дифференциации тканей и органов, особенно центральной нервной системы. И хотя гормоны ЩЖ специфически связаны с дифференцировкой и ростом тканей, у взрослых на первый план выступает их действие на обмен веществ. Од- ним из наиболее выраженных эффектов гормонов ЩЖ является их влияние на энергетический обмен. Они увеличивают потребление кислорода во всех органах и тканях (кроме головного мозга, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и гонад), тем самым повышая активность окислительных процессов, усиливают ин- тенсивность обменных процессов и теплопродукцию в организме. В физиологических условиях гормоны ЩЖ стимулируют синтез белков. Од- нако в избыточных количествах они обладают катаболическим эффектом. Катабо- лическое действие гормонов приводит к форсированному распаду белков скелет- ных и сердечной мышц, костной ткани. Гормоны ЩЖ оказывают гипергликемизирующее действие за счет активации распада гликогена в печени и мышечной ткани, торможения его синтеза из углево- дов и ресинтеза из молочной кислоты, а также за счет активации глюконеогенеза. Одновременно они потенцируют гликогенолитическое и гипергликемическое дей- ствия адреналина. Под влиянием гормонов ЩЖ происходят торможение липогенеза из углево- дов, мобилизация жиров из депо и усиление их окислительного распада, поэтому при повышении уровня гормонов ЩЖ уменьшаются запасы жира в организме, снижается концентрация триглицеридов, холестерина и фосфолипидов в крови. Исключительно важным свойством тиреоидных гормонов является их спо- собность повышать чувствительность тканей к действию катехоламинов. Это до- стигается за счет увеличения экспрессии β‑адренорецепторов в тканях, особенно в сердечной и скелетной мышцах, жировой ткани, лимфоцитах, а также за счет пода- вления активности фермента моноаминооксидазы, разрушающей симпатический нейромедиатор норадреналин. Кроме того, тиреоидные гормоны повышают уровень транскрипции генов со- матотропина и тем самым оказывают стимулирующее действие на секрецию и эф- фекты соматотропного гормона, поэтому развитие гипотиреоза в детском возрасте может быть причиной задержки роста тела. 602 Из других эффектов тиреоидных гормонов необходимо отметить их способ- ность повышать эффективность работы Na+ ,K+ ‑АТФазного насоса, стимулировать образование эритропоэтина, созревание клеток красной крови, увеличивать объем крови, ускорять обновление костной ткани. Нарушения функции ЩЖ могут проявляться в форме гипотиреозов и гипер- тиреозов. 22.4.1. Гипотиреоз Гипотиреоз — состояние, обусловленное недостаточной продукцией тирео- идных гормонов или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Наиболее часто встречается в детской практике, причем девочки заболевают чаще, чем мальчики. В зависимости от патогенеза различают следующие виды гипотиреоза: пер- вичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный), третичный (гипоталамиче- ский) и тканевой (периферический). В подавляющем большинстве случаев гипо- тиреоз является первичным, то есть связанным с заболеванием самой щитовидной железы. Кроме того, по происхождению различают гипотиреозы врожденные, которые выявляются с рождения ребенка, и приобретенные. Врожденные гипотиреозы чаще всего обусловлены недоразвитием железы, ее дис-, гипо- или даже аплазией. Особенно часто аплазия железы наблюдается в оча- гах с недостаточным содержанием йода в окружающей среде. Другими причинами врожденных гипотиреозов являются врожденный дефицит тиреолиберина (ТЛ), ти- реотропного гормона (ТТГ), нарушение синтеза тиреоидных гормонов вследствие генетически обусловленных дефектов ферментных систем, участвующих в гормо- ногенезе. Причиной редко встречающейся формы врожденного гипотиреоза может быть периферическая резистентность к тиреоидным гормонам. Возможна идиопати- ческая форма врожденного гипотиреоза, причина которой остается неясной. Отдельно выделяют транзиторный гипотиреоз новорожденных. Последний может быть связан с приемом беременной женщиной тиреостатических препара- тов, или быть индуцирован материнскими антителами к щитовидной железе. Чаще всего это состояние развивается у недоношенных новорожденных, особенно в об- ластях, эндемичных по дефициту йода. Как известно, исходным материалом для биосинтеза Т4 и Т3 являются ами- нокислота L-тирозин и йод, который обычно поступает в организм с пищей и во- дой в виде йодидов. ЩЖ обладает исключительной способностью извлекать йод из крови, являясь своеобразным йодным насосом. Существует активный механизм переноса йодидов в фолликулярные клетки против концентрационного градиен- та. Этот механизм регулируется ТТГ, от которого зависит количество захваченно- го йода. Транспорт йодидов в клетки щитовидной железы ингибируют некоторые химические соединения, например тиоцианат, перхлорат калия, перйодат. На этом основано их применение как антитиреоидных препаратов. В тиреоцитах йодиды под влиянием йодпероксидазы и перекиси водорода окисляются в высокоактивный молекулярный йод. Молекулярный йод быстро связывается с тирозином, входящим в состав специфического белка, синтезируемого фолликулярными клетками ЩЖ, — тиреоглобулина. Таким образом, возникают моно- и дийодтирозины. В дальней- 603 шем уже в полости фолликул происходит конденсация йодтирозинов с образовани- ем тетрайодтиронина (тироксина, Т4) и трийодтиронина (Т3), которые накаплива- ются в фолликулах щитовидной железы. Прежде чем попасть в кровь молекулы Т4 и Т3 отщепляются от молекулы тиреоглобулина под действием протеолитических ферментов. В щитовидной железе образуется преимущественно Т4, и только 20 % присут- ствующего в крови и тканях Т3, а остальная его часть образуется периферическими тканями путем дейодирования тироксина. Кроме указанных йодсодержащих гормонов в щитовидной железе парафолли- кулярными С-клетками вырабатывается еще один гормон — кальцитонин, оказы- вающий выраженное гипокальциемизирующее действие за счет усиления перехода ионов кальция из крови в костную ткань и подавления резорбции костной ткани, а также путем снижения реабсорбции кальция в почках. Нарушение биосинтеза йодированных гормонов может происходить на всех 4 перечисленных этапах (захвата, окисления, конденсации и отщепления от тирео- глобулина) в силу врожденного дефекта соответствующих ферментов. Помимо дефекта ферментных систем нарушение продукции гормонов мо- жет быть обусловлено недостаточным поступлением йода в организм. Здоровый взрослый человек нуждается в ежедневном поступлении примерно 150 мкг йода. Главная причина недостатка йода в организме — это его отсутствие в окружаю- щей среде и соответственно в пищевых продуктах, воде, что вызывает абсолют- ную йодную недостаточность. Однако в некоторых случаях возможно развитие относительной йодной недостаточности. Это может наблюдаться при патологии желудочно-кишечного тракта, когда нарушается всасывание йода. Абсолютная не- достаточность йода в пищевых продуктах является основной причиной возникно- вения йоддефицитного (эндемического) зоба. Приобретенные формы первичных гипотиреозов возникают главным образом в результате аутоиммунных, воспалительных, опухолевых процессов в щитовидной железе, приводящих к деструктивным или атрофическим изменениям в железе. У взрослых наиболее часто встречается форма гипотиреоза, возникающая на основе хронического аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото). При болезни Хашимото поражение фолликулярных клеток ЩЖ является результатом действия аутоантител как на антигены тиреоглобулина, так и на микросомальный антиген тиреоидной пероксидазы. Реже встречаются формы гипотиреоза, которые являются следствием травмы, случайного удаления значительной части железы при тиреоидэктомиях, результатом передозировки радиоактивного йода и других тиреостатических пре- паратов, применяемых в лечебных целях. В основе вторичного гипотиреоза лежит нарушение функции аденогипофиза, когда уменьшается выработка ТТГ или он секретируется с низкой биологической активностью. Причиной тому могут быть инфекции, сосудистые расстройства, опухоли, облучение гипофиза. Третичная форма гипотиреоза обусловлена нарушением синтеза и секреции тиролиберина гипоталамусом. Обнаружена форма гипотиреоза, получившая название периферического, ко- торая обусловлена снижением чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. Эта форма гипотиреоза носит наследственный семейный характер. В последние годы удалось получить доказательства, что одной из возможных причин перифе- 604 рического гипотиреоза является мутация гена, ответственного за синтез рецептора к тиреоидным гормонам. Из трех изоформ рецептора к тиреоидным гормонам — α-рецептора, β1 - и β2 -рецепторов — в большинстве случаев периферического гипо- тиреоза наблюдается мутация генов β1 - и β2 ‑рецепторов, что приводит к снижению их чувствительности к гормонам ЩЖ. Резистентность к тиреоидным гормонам может быть вызвана не только му- тациями гена рецептора к этим гормонам, но пострецепторными дефектами в действии гормонов щитовидной железы, а также нарушением метаболизма тирео- идных гормонов на периферии. В настоящее время распространена точка зрения, согласно которой основным действующим в ядре клетки-мишени гормоном ЩЖ является Т3. Т4 частично может оказывать в клетке-мишени свое специфическое действие непосредственно, но — большая его часть превращается в более актив- ный Т3, и остальная часть инактивируется, превращаясь в реверсивный трийодти- ронин (RT3). RT3 практически лишен специфической гормональной активности, но способен занимать тиреоидные рецепторы в ядре. При нарушении метаболизма тироксина полагают, что из него образуется в основном не активный, а реверсив- ный трийодтиронин, который блокирует рецепторы и тем самым обусловливает резистентность тканей к тиреоидным гормонам. К числу периферических гипотиреозов относится и гипотиреоз, развиваю- щийся при нефротическом синдроме. Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны и зависят как от степени уменьшения продукции гормонов, так и от возраста к моменту заболева- ния. Наиболее тяжелые последствия развиваются, если заболевание носит врож- денный характер или возникает в раннем детстве. Если тиреоидные гормоны от- сутствуют в период внутриутробного развития, это приводит к кретинизму. Для раннего распознавания гипотиреоза у новорожденных наибольшее зна- чение имеет состояние, получившее название затянувшейся желтухи (icterus prolongatus). Дело в том, что в период новорожденности большое значение имеет действие тироксина на активность глюкуронилтрансферазы. Во многих случаях за- тянувшаяся желтуха является первым свидетельством наличия гипотиреоза. Врожденный кретинизм в большей или меньшей степени поддается рано на- чатой заместительной терапии тиреоидными гормонами. Благоприятное умствен- ное развитие у таких детей возможно только при начале терапии в первые 30 дней после рождения. Обычно гипотиреоз развивается медленно. Различают латентные формы, при которых клинические проявления минимальны, а избыточная продукция ТТГ обе- спечивает нормальный уровень Т4; и манифестные, с клиническими проявления- ми, уменьшенном количестве Т4 в крови на фоне повышенного содержания ТТГ. Из ведущих симптомов гипотиреоза раннего возраста нужно отметить сни- женный аппетит, плохую прибавку массы тела, шелушение кожных покровов, ги- потермию, мышечную гипотонию, задержку психомоторного и физического разви- тия, позднее прорезывание зубов. Одним из симптомов раннего или тяжелого гипо- тиреоза является увеличение губ и языка, что может приводить к затруднению речи и акта глотания. Язык становится пастозным с отпечатками зубов по его краям. При легких формах врожденного или приобретенного гипотиреоза заболева- ние может скрыто развиваться в течение нескольких лет и проявиться разве что только низкорослостью. Но по мере роста ребенка, когда возрастает потребность 605 тканей в гормонах, обеспечение гормонами нарушается. Постепенно развиваются симптомы, характерные для гипотиреоза взрослых. У взрослых недостаточность ЩЖ приводит к снижению физической и ум- ственной активности, работоспособности, вялости, сонливости, понижению инте- реса к окружающему. Больных беспокоят изменение внешности, одутловатость и огрубение лица, разрушение зубов, увеличение массы тела. Такие больные не пере- носят холод, у них снижена температура тела, отмечаются сухость и изменение цвета кожи, выпадение волос, брадикардия в условиях относительного покоя. Бра- дикардия, несмотря на повышенное содержание катехоламинов в сыворотке крови, является типичным симптомом гипотиреоза. Она является результатом снижения чувствительности адренорецепторов сердца к адренергическим влияниям. Часто наблюдаются парестезии, боли в мышцах. Характерным признаком недостаточно- сти ЩЖ является микседема (слизистый отек) — тестовидное утолщение кожи, вызванное накоплением в ней гидрофильных гликозоаминогликанов. В отличие от обычных отеков ямки после надавливания пальцем не остаются. Нередко проявлением гипотиреоза является появление зоба. Под зобом или струмой понимают стойкое увеличение размеров щитовидной железы, которое яв- ляется результатом ее гиперплазии. Так, при йоддефицитном (эндемическом) зобе в связи с недостатком йода снижается синтез гормонов ЩЖ. Гипофиз, стимулиро- ванный механизмом обратной связи, выделяет большое количество ТТГ. Последний приводит к диффузному разрастанию щитовидной железы и возникновению зоба. Гипотиреоз у пожилых больных, не леченных или недостаточно леченых, может завершиться гипотиреоидной комой. Характерным признаком ее является гипотермия. Температура тела не превышает 34–35 ºС. Гипотермия является след- ствием резкого снижения основного обмена и уменьшения образования тепла в организме. Возникает сердечная недостаточность, артериальное давление падает, нарушается функция почек, развиваются анурия, ацидоз. Вследствие альвеолярной гиповентиляции развиваются гиперкапния и гипоксемия, что вызывает снижение мозгового кровотока и тяжелую гипоксию мозга. Кома трудно разрешима, может кончиться летально. 22.4.2. Гипертиреоз Гипертиреоз — состояние, обусловленное избыточной продукцией тиреоид- ных гормонов. В отличие от гипотиреозов гипертиреозы наиболее часто наблю- даются у взрослых, причем у женщин наблюдается в несколько раз чаще, чем у мужчин. Наиболее часто встречаемой формой гипертиреоза является диффузный ток- сический зоб, или Базедова болезнь. В некоторых странах она известна как болезнь Грейвса, или болезнь Перри. Из других форм гипертиреоза необходимо отметить ранее редко встречавшуюся аденому ЩЖ и более распространенный узловатый токсический зоб. В связи с событиями в Чернобыле все чаще встречаются эти фор- мы опухолей ЩЖ, протекающие с симптомами гипертиреоза. Крайне редко встречаются формы гипертиреоза, обусловленные повышением секреции тиреотропина. Это возможно при редко встречаемой тиреотропной аде- номе гипофиза или при снижении чувствительности гипофиза к гормонам ЩЖ, 606 или при наличии злокачественной опухоли, продуцирующей тиреотропный гормон (например, опухоль яичника). В некоторых случаях гипертиреоз может быть результатом повышенного упо- требления пищи с высоким содержанием йода или избыточного применения препа- ратов йода в лечебных целях. Правда, считается, что эта причина реализуется толь- ко у лиц с наследственной предрасположенностью к тиреоидным заболеваниям, так как длительный прием йода зачастую становится причиной так называемого йодного гипотиреоза. В больших количествах йод сам по себе подавляет йодирова- ние тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов, а следовательно, и образование тиреоидных гормонов. Особенно чувствительна к избытку йода щитовидная желе- за плода, поэтому, чтобы избежать гипотиреоза у новорожденного, беременные не должны принимать слишком много йода. Механизмы подобного эффекта больших доз йода недостаточно ясны, и, тем не менее, использование йодсодержащих препаратов как средство терапии боль- ных с гипертиреозом находит широкое применение. Причиной гипертиреоза может быть слабая связь гормонов с транспортными белками. 99,9 % Т4 и 99,6 % Т3 находятся в связанной с белками крови форме. Большая часть тиреоидных гормонов связана с тироксинсвязывающим глобулином, остальная часть с тироксинсвязывающим преальбумином и альбумином плазмы. И только свободная фракция обусловливает биологическое действие тиреоидных гормонов. Необходимо отметить, что может встречаться форма гипертиреоза, обуслов- ленная избыточным образованием Т3 из Т4 в клетках-мишенях и уменьшенным образованием реверсивного Т3. Наибольшее практическое значение имеет форма гипертиреоза, наблюдаемая при диффузном токсическом зобе. Это заболевание относится к наиболее частым эндокринным расстройствам взрослых, уступая по распространенности только сахарному диабету и йоддефицитному (эндемическому) зобу. Диффузный токси- ческий зоб в настоящее время рассматривается как аутоиммунное заболевание и развивается у лиц с наследственной предрасположенностью. Развитие диффузного токсического зоба связывают с появлением тиреостимулирующих антител (ТСА). Их около 6, они принадлежат к иммуноглобулинам класса G. ТСА являются анти- телами к рецепторам ТТГ или другим белковым структурам, тесно связанным с этими рецепторами, в частности со стимуляторами аденилатциклазы. Взаимодей- ствие тиреостимулирующих антител с комплементарным антигеном мембраны ти- реоцитов оказывает тиреотропиноподобное действие и ведет к усилению синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Много неясного еще в происхождении и меха- низмах действия ТСА. В инициации образования ТСА к рецепторам ТТГ помимо врожденного дефекта иммунной системы многие авторы большую роль отводят инфекции. Описан ряд бактерий, в частности Yersinia enterocolitica, которые об- ладают способностью связываться с рецептором ТТГ, образуя новый комплексный антиген. Последние, надо полагать, могут стимулировать выработку антител к об- разовавшемуся иммунному комплексу. Нельзя исключить роль различных вирусов, обладающих специфичностью к белкам мембраны тиреоцитов. Взаимодействуя с ними, они могут изменять антигенные свойства мембраны тиреоцитов и стиму- лировать развитие аутоиммунной реакции. Способствующим фактором развития аутоиммунного процесса и образования ТСА являются частые эмоциональные 607 стрессы, психические травмы. Хорошо известно, что частые стрессы влияют на иммунологическую реактивность, повышают предрасположенность к инфекции, увеличивают частоту аутоиммунных заболеваний. Клиническая картина гипертиреоза складывается из симптомов, вызванных нарушением обмена веществ. Чрезмерная секреция тиреоидных гормонов вызы- вает постоянное усиление диссимиляторных процессов. Худоба является типич- ным признаком гипертиреоза. Активация окислительных процессов ведет к повы- шению потребления и расхода кислорода, особенно в сердечной мышце, печени, почках. Усиление обменных процессов приводит к повышению теплообразования в тканях. У этих больных постоянно повышена температура тела. Вследствие усиленного распада гликогена в печени отмечается гиперглике- мия. Избыток тиреоидных гормонов тормозит переход углеводов в жиры, мобили- зует жиры из депо, усиливает окисление жирных кислот, ускоряет распад холесте- рина. А поскольку основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются жирные кислоты, то, естественно, нарушается функция миокарда. Сер- дечная мышца при гипертиреозе страдает особенно. Потенцируя действие катехо- ламинов, избыток тиреоидных гормонов повышает нагрузку на сердце. Тахикардия является классическим признаком гипертиреоза. В связи с катаболизмом белков под влиянием избытка тиреоидных гормонов нарушается не только энергетиче- ское, но и пластическое обеспечение сердечной мышцы. Все это приводит к тяже- лым дистрофическим изменениям в миокарде, проявлениями которых могут быть нарушения ритма, сердечная недостаточность. Есть даже такой симптомокомплекс как «тиреотоксическое сердце». Наряду с сердечной страдает и нервная система. Больные с гипертиреозом отличаются повышенной раздражительностью, беспокойством, неустойчивостью настроения, расстройством сна, повышенной двигательной и психической возбу- димостью. Больные нередко обращаются к эндокринологу после посещения пси- хиатра. У больных наблюдается тремор пальцев рук, языка, век, а в тяжелых случа- ях и всего тела, так называемый симптом телеграфного столба. Описание клинической картины гипертиреоза будет уж совсем неполной, если не упомянуть об увеличении ЩЖ и о характерных изменениях со стороны глаз — экзофтальме, расширении глазных щелей, повышенном блеске глаз и др. Механизмы этих глазных изменений до сих пор не полностью ясны. Но, тем не менее, именно пучеглазие в сочетании с зобом и тахикардией и составляет класси- ческую триаду, характерную для гипертиреоза. В некоторых случаях (у 0,02–0,05 % больных) гипертиреозы могут ослож- няться развитием тиреотоксического криза, который возникают под влиянием про- воцирующих факторов. Чаще всего это бывает связано с хирургическим вмеша- тельством на ЩЖ или других органах, в том числе и в челюстно-лицевой области, что должны учитывать стоматологи. К числу провоцирующих факторов относится и эмоциональный стресс, который нередко возникает уже при мысли о необходи- мости обратиться за стоматологической помощью. Кроме того, прием лекарств, которые конкурируют с тиреоидными гормонами за связь с транспортными бел- ками крови, интеркуррентные инфекции, беременность, роды, радиойодтерапия и некоторые др. могут способствовать развитию тиреотоксического криза. Тиреоток- сический криз чаще возникает при диффузном токсическом зобе, чем при других 608 формах гипертиреоза, причем почти исключительно у женщин. Его патогенез свя- зывают с резким увеличением содержания тиреоидных гормонов в крови и их не- посредственным токсическим действием на целый ряд жизненно важных органов и систем. Тиреотоксический криз характеризуется быстро нарастающим ухудшени- ем общего состояния, выраженным психическим и двигательным возбуждением, значительной гипертермией, иногда до 40 ºС, проливным потом, тахикардией. На- рушается функция желудочно-кишечного тракта. Быстро развивается сердечно- сосудистая недостаточность, вплоть до коллапса и необратимых расстройств ми- кроциркуляции. 22.5. Патология околощитовидных желез Околощитовидные железы являются составной, если не главной, частью функ- циональной системы, регулирующей постоянство содержания кальция в крови. Концентрация кальция в крови величина постоянная и составляет 2,2–2,6 ммоль/л (0,09–0,104 г/л). Это постоянство обеспечивается следующими факторами: парат- гормоном, или паратирином — гормоном околощитовидных желез, под влиянием которого концентрация кальция в крови повышается; кальцитонином, гормоном парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, который, наоборот, способ- ствует снижению содержания кальция в крови, и витамином D, ответственным за повышение всасывания кальция из кишечника, посредством активации специфи- ческого кальцийсвязывающего белка. Свой эффект паратирин реализует, оказывая действие на следующие основ- ные органы-мишени — костную ткань, почки и кишечник. В костной ткани пара- тирин стимулирует пролиферацию и активность остеокластов — клеточных эле- ментов, от которых зависит интенсивность освобождения кальция и фосфора из минеральных компонентов кости, что приводит к декальцинации костей. Однако следует заметить, что паратирин в физиологических дозах оказывает также сти- мулирующее влияние на остеобласты, влияя, тем самым, на скорость образования костной ткани. В почках этот гормон резко увеличивает выделение фосфатов с мочой, дей- ствуя как механизм по «откачке» избытка фосфора из плазмы крови, чтобы ста- ло возможным повышение концентрации ионов кальция, и одновременно па- ратгормон способствует реабсорбции кальция из дистальных отделов нефрона. Кроме того, паратирин в почках повышает синтез активной формы витамина D3 (кальцитриола).В кишечнике паратгормон усиливает всасывание кальция опять же за счет активации синтеза активной формы витамина D3 . Таким образом, паратирин в сочетании с витамином D играет ведущую роль в минеральном обмене костной ткани. Поддерживая адекватный потребностям ор- ганизма уровень кальция в крови, паратгормон в физиологических условиях спо- собствует минерализации костей и зубов. Повышение его активности и количества сопровождается деминерализацией костной ткани и, в первую очередь, декальци- нацией. Нарушение функции околощитовидных желез может проявляться в виде ги- попаратиреоза и гиперпаратиреоза. 609 22.5.1. Гипопаратиреоз Наиболее частой причиной развития гипопаратиреоза у взрослых является повреждение или удаление околощитовидных желез в ходе струмэктомии. Дело в том, что расположение этих желез очень непостоянно и может сильно варьировать. Их легко не заметить, особенно если они располагаются внутри ткани щитовидной железы. Кроме того, гипопаратиреозы могут быть обусловлены лучевым поврежде- нием желез при лечении щитовидной железы радиоактивным йодом, вовлечением околощитовидных желез в воспалительный, опухолевый процессы. Значительно реже встречается так называемый идиопатический гипопаратиреоз, причина кото- рого неясна. У одной трети больных с идиопатическим гипопаратиреозом, особен- но у детей и подростков, в крови обнаружены антитела против ткани железы и на этом основании делается предположение об его аутоиммунном происхождении. При гиперпаратиреозе матери, обусловленном аденомой околощитовидных желез, может развиться транзиторный преходящий гипопаратиреоз у новорожден- ного. Механизм раннего транзиторного гипопаратиреоза связан с компенсаторным угнетением функции паращитовидных желез плода в ответ на повышенный уро- вень кальция в крови матери и плода. В постнатальном периоде это приводит к недостатку паратирина, гипокальциемии и появлению судорог у ребенка. Эти сим- птомы появляются в первые 10 дней жизни и могут продолжаться до 2–3 мес. Возможны случаи относительного гипопаратиреоза, которые являются ре- зультатом недостаточности околощитовидных желез вследствие их истощения после длительной повышенной стимуляции. Относительный гипопаратиреоз на- блюдается также при состояниях, когда повышена потребность организма в солях кальция, а его поступление в организм не соответствует возросшим потребностям. Чаще всего это имеет место у беременных или кормящих женщин. Недостаточное поступление кальция в этих случаях вызывает компенсаторную мобилизацию па- ратгормона вплоть до истощения околощитовидных желез. Угнетение секреции паратгормона и снижение физиологической реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез имеют место при низ- ком содержании магния во внеклеточной жидкости. И, наконец, необходимо отметить своеобразную форму, получившую назва- ние псевдогипопаратиреоза, или болезни Олбрайта (Albright F.). Эта форма заболе- вания не является патологией самих околощитовидных желез, она обусловлена ре- зистентностью периферических тканей (почки, костная ткань и, возможно, тонкого кишечника) к действию паратгормона. Резистентность периферических тканей- мишеней к паратгормону обусловлена нарушением гормонально-рецепторного взаимодействия. Псевдогипопаратиреоз бывает двух типов. При псевдогипопа- ратиреозе I типа, который встречается чаще, тканевая нечувствительность к па- ратгормону зависит от снижения активности особого гуаниннуклеотидсвязываю- щего регуляторного белка, обеспечивающего взаимодействие между рецептором и мембранной аденилатциклазой и участвующего в активации этого фермента. В результате не происходит достаточного образования второго посредника — цАМФ и как следствие этого не запускаются пострецепторные механизмы, ответственные за внутриклеточные реакции, осуществляющие эффект паратгормона. При псевдо- гипопаратиреозе II типа также изменены пострецепторные механизмы, а именно, нарушена реакция клетки на рост содержания в ее цитоплазме цАМФ. 610 Непосредственным следствием недостаточности паратирина оказывается ги- покальциемия и повышение уровня фосфатов в крови. Но именно с гипокальцие- мией связано большинство симптомов при гипопаратиреозе. Наиболее типичным признаком гипопаратиреоза является тетания — непроизвольное, спонтанное, су- дорожное сокращение скелетных и гладких мыщц. Гипопаратиреоидная тетания представляет собой судороги мышц лица с па- рестезиями губ, языка, скованностью вокруг рта. При судорогах губных мышц возникает так называемый «рыбий рот», а вследствие поражения мышц, идущих к углам рта, появляется «злобная» улыбка. Из-за спазма мускулатуры рта речь ста- новится неясной. Уже небольшое снижение уровня кальция в крови до 0,08 г/л повышает воз- будимость нервно-мышечной системы. Объясняется это тем, что кальций является стабилизатором клеточных мембран и снижает проницаемость мембран для мно- гих ионов, в том числе и для ионов, определяющих потенциал покоя. В условиях недостатка кальция из-за повышения проницаемости мембран и утечки ионов ка- лия потенциал покоя падает, и если он снижается до определенного критического уровня, при котором генерируется потенциал действия, мышечная клетка начинает спонтанно сокращаться. Аналогичным образом сказывается недостаток кальция и на нервных клетках, вызывая их повышенную возбудимость. Критическим фактором, определяющим развитие тетанических судорог, яв- ляется количество кальция, находящегося в ионизированном состоянии. В плазме кальций присутствует в нескольких формах. 45 % общей концентрации кальция находится в связанной с белками плазмы крови (преимущественно альбуминами) форме. 5 % кальция циркулирует в крови в комплексе с цитратными, сульфатными, лактатными и фосфатными анионами. 50 % общего количества кальция находится в ионизированной форме. Только ионизированный кальций физиологически акти- вен, то есть, способен воздействовать на костную ткань. Ионизированный кальций находится в динамическом равновесии с остальными формами. Это равновесие за- висит от концентрации альбумина в крови и от рН крови. По мере увеличения рН крови, то есть развития алкалоза, увеличивается связывание кальция альбумином, поэтому доля ионизированного кальция снижается. Вот почему при алкалозах, даже если уровень общего кальция остается нормальным, возможно развитие те- тании, так называемой нормокальциемической тетании, в отличие от гипокальцие- мической, наблюдаемой при гипопаратиреозе. Ионизированная фракция кальция уменьшается еще при увеличении содер- жания белка в плазме крови. В то же время снижение концентрации в плазме крови альбумина, связывающего и переносящего кальций, приводит к снижению общей концентрации кальция в плазме без изменения ее ионизированной части. Сниже- ние содержания альбумина в плазме крови на 10 г/л приводит к падению общего содержания в ней кальция на 0,8 мг/100 мл, поэтому, оценивая уровень кальция в крови, следует также учитывать и содержание альбумина в ней. Гипокальциемию вследствие гипоальбуминемии называют псевдогипокальциемией. Итак, тетания, обусловленная гипокальциемией, является главным симпто- мом гипопаратиреоза. Выраженность ее может быть различной. Наиболее опасное проявление тетании — ларингоспазм. У взрослых ларингоспазм наблюдается ред- ко, а у детей — это частое проявление тетании. При затянувшемся приступе может наступить смерть от асфиксии. 611 Однако необходимо помнить, что гипокальциемия не всегда связана с недо- статочной продукцией паратгормона. Гипокальциемия может быть обусловлена дефицитом витамина D. Дефицит витамина D может развиться при патологии печени, когда снижается его синтез или нарушается желчеобразовательная или желчевыделительная функция печени; при недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, к числу которых относится и витамин D; при хронической почечной недостаточности, когда нарушается об- разование активной формы витамина D, у больных с нефротическим синдромом при потере с мочой витамина D. В основе гипокальциемии может лежать снижение содержания в организме кальцийсвязывающих белков. Это возможно при нарушении кишечного всасыва- ния белков, при нефротическом синдроме, когда имеет место массивная потеря белка с мочой, при циррозе печени. Гипокальциемия в некоторых случаях может наблюдаться при гипертиреозах, так как избыточная продукция тиреоидных гормонов вызывает снижение секреции паратгормона. Гипокальциемия может быть следствием связывания кальция фосфатными и цитратными анионами. Рост фосфатных анионов во внеклеточной жидкости на- блюдается при хронической почечной недостаточности вследствие резкого паде- ния их экскреции почками. Увеличение цитратных ионов отмечается после массив- ного переливания донорской крови. 22.5.2. Гиперпаратиреоз Гиперпаратиреозы делятся на первичные и вторичные. Первичный гиперпа- ратиреоз — синдром, обусловленный патологической гиперфункцией околощито- видных желез вследствие их аденомы или гиперплазии. Более чем в 80 % случаев причиной гиперпаратиреоза является аденома одной из четырех паратиреоидных желез. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15–20 % боль- ных, причем примерно у половины сочетается с развитием новообразований в других железах внутренней секреции (синдром наследственной множественной эндокринной неоплазии). Паратиреоидная карцинома встречается не более чем у 1 % больных c гиперпаратиреозом. Долгое время гиперпаратиреоз считался редким заболеванием, но в настоя- щее время имеются убедительные данные о его большой распространенности, а по данным некоторых авторов, эта патология по частоте встречаемости находится на третьем месте после сахарного диабета и гипертиреоза. Гиперпаратиреоз может развиться в любом возрасте, но обычно заболевают люди старше 40–50 лет, причем женщины в 2–3 раза чаще, чем мужчины. Гиперфункция околощитовидных желез в детском возрасте встречается исключительно редко. Развивающаяся при гиперпаратиреозе фиброзно-кистозная остеодистрофия получила название болезни Реклингаузена (Reclingausen F.). Избыточная продук- ция паратгормона приводит к вымыванию кальция из костной ткани, к ее демине- рализации, диффузному остеопорозу, к возникновению костных кист и патологиче- ских переломов. Благодаря внедрению многоканальных автоанализаторов крови и 612 ранней диагностике гиперпаратиреоза, в настоящее время классическое поражение костей встречается весьма редко. Обычно дело ограничивается снижением плот- ности костной ткани в кортикальных областях. Главным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия. Моби- лизация кальция из костной ткани приводит к повышению его уровня в крови, и он начинает откладываться в мышцах, во внутренних органах и, прежде всего, в почках. Развивается нефрокальциноз — сужение просвета канальцев известковы- ми отложениями, и чаще нефролитиаз — закупорка просвета канальцев камнями. Эти почечные изменения приводят к почечной недостаточности. Почечные изме- нения при гиперпаратиреозе включают в качестве ранних проявлений — полиу- рию с гипостенурией и жаждой. Повышенное выделение кальция с мочой приво- дит к повреждению эпителия почечных канальцев и, в частности, к снижению их чувствительности к действию антидиуретического гормона. Отложение кальция в поджелудочной железе может стать причиной острых панкреатитов. Гиперкальци- емия способствует развитию пептических язв с преимущественной локализацией в 12‑перстной кишке. Необходимо помнить, что гиперкальциемия значительно опаснее для жизни, чем гипокальциемия. Увеличение кальция в крови субъективно не воспринимается и может длительное время клинически никак не проявляться. Вот почему гипер- паратиреоз может протекать бессимптомно и выявляться случайно. Но если уро- вень кальция начинает превышать 0,16 г/л, то возникает серьезная опасность для жизни — угроза отравления кальцием. Такой больной может умереть от внезапной остановки сердца после приема пищи, богатой кальцием, например после приема стакана молока. Дело в том, что при избытке ионов кальция нарушается известный механизм сопряжения возбуждения и сокращения в сердечной мышце. Характер- ная для гиперпаратиреоза брадикардия может в этих случаях завершиться полной остановкой сердца. Помимо первичного различают вторичный гипопаратиреоз. Вторичный ги- перпаратиреоз — это компенсаторная гиперфункция околощитовидных желез, воз- никающая вторично как реакция на длительную гипокальциемию, обусловленную неэндокринными факторами. В зависимости от органной патологии, вызывающей гипокальциемию, вторичные гиперпаратиреозы можно разделить на почечные, печеночные и ки- шечные. Наиболее частой и клинически выраженной формой вторичного гиперпара- тиреоза является почечная. Она развивается у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). При ХПН снижается выделение фосфатов с мочой. Из- быток фосфатов связывает биологически активную форму кальция, концентрация которого соответственно снижается. Падение уровня кальция в крови стимулиру- ет функцию паращитовидных желез. Другим почечным фактором, приводящим к развитию вторичного гиперпаратиреоза, может быть нарушение синтеза активной формы витамина D, который происходит в почках. Вторичный гиперпаратиреоз становится неотъемлемой частью ХПН на определенном этапе ее развития. Печеночная форма вторичного гиперпаратиреоза встречается при хрони- ческих гепатитах, циррозах печени, атрезии желчновыводящих путей. Именно вторичный гиперпаратиреоз является патогенетической основой остеодистрофи- ческих изменений, отмечаемых при тяжелых гепатитах. Стимуляция околощито- 613 видных желез и в данном случае обусловлена гипокальциемией. Последняя разви- вается либо в связи с потерей организмом ионов кальция, которые экскретируются с жирами в виде нерастворимых мыл, либо с дефицитом витамина D, всасывание которого как жирорастворимого витамина затруднено в условиях сниженного по- ступления желчных кислот. Кишечная форма вторичного гиперпаратиреоза развивается после обширных резекций тонкого кишечника, при хронических энтероколитах, вследствие наруше- ния всасывания кальция. Гиперкальциемия, которая является одним из основных проявлений гиперпа- ратиреоза, встречается и при других заболеваниях и патологических состояниях. В последние годы выделяют синдром, получивший название псевдогипопа- ратиреоза, или гиперкальциемия злокачественных новообразований. Гиперкаль- циемия при злокачественных опухолевых заболеваниях является наиболее рас- пространенным паранеопластическим синдромом и составляет 40 % всех случаев гиперкальциемии. В 50–80 % случаев псевдогиперпаратиреоз связан с усиленной продукцией клетками злокачественных опухолей особого пептида со свойствами, подобными паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). ПТГ-подобный пептид — это биологически активное вещество, синтезирующееся во многих нор- мальных тканях организма (различных эндокринных железах, плаценте) и содер- жащееся в следовых количествах в плазме крови, женском молоке и, по-видимому, принимающее участие в регуляции деятельности эндокринной системы. При не- которых злокачественных опухолях (карциноме легких, молочной железы, почек, яичников и др.) он начинает вырабатываться в избыточном количестве. Повышение его концентрации в плазме крови приводит в конечном итоге к гиперкальциемии. Другой причиной гиперкальциемии у больных со злокачественными опухоля- ми может быть избыточная продукция активной формы витамина D и простаглан- динов Е2 . Как известно, простагландины Е2 активируют остеокласты и повышают резорбцию кальция из костной ткани. Гиперкальциемию вследствие злокачествен- ных опухолей (миеломная болезнь, лимфома) связывают также с увеличенным об- разованием таких цитокинов, как фактор активации остеокластов, ИЛ‑1, а также ФНО‑α и ФНО‑β. Помимо злокачественных опухолей, гиперкальциемию могут вызывать гра- нулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз и др.). При гранулематозных за- болеваниях гиперкальциемия является следствием повышенного образования ви- тамина D мононуклеарными фагоцитами, активированными в области гранулем.