6. Генеалогічний і близнюковий методи. Хромосомні хвороби

Другу підгрупу складають гени, розташовані в ділянці Х-хромосоми,

відповідної якій у Y-xpo-мосоми немає. Такі гени повністю зчеплені зі статтю, передаються нащадкам разом з Х-хромосомою і не можуть переходити з X- в Y-хромосому. Число генів, які входять в цю підгрупу, в

людини досить велике.

Третю підгрупу складають гени непарної ділянки Y-хромосоми. Такі гени отримали назву голанд-ричних, вони обмежені тільки чоловічою статтю і число їх невелике (риб'яча шкіра, перетинчасті пальці, фактор розвитку сім'яників, підвищена кількість волосся у зовнішньому слуховому ході та ін.)

Ознаки, зчеплені зі статтю, виявлено у дводольних рослин, багатьох тварин і людини. Такі спадкові хвороби, як дальтонізм і гемофілія, вик-

ликаються рецесивними генами, локалізованими в Х-хромосомі. Жінки,

гетерозиготні за цими генами, є носіями хвороб, а в чоловіків рецесивні гени,

перебуваючи в гемізиготному стані, проявляють свою дію.

Є певні характерні особливості успадкування ознак, зчеплених зі статтю. Гени,

що локалізовані в X- хромосомі, як і при аутосомному успадкуванні, можуть бути домінантними і рецесивними. Відмінною рисою Х-зчепленого успадкування є відсутність передачі відповідного гена від батька до сина; оскільки чоловіки гемізиготні (мають тільки одну Х-хромосому), вони передають свою Х-хро-

мосому тільки донькам.

Якщо в Х-хромосомі розташований домінантний ген, такий тип успадкування називається Х-зчепле-ним домінантним. Для нього характерні такі ознаки:

1)якщо батько хворий, то всі його дочки будуть хворими, а сини здоровими;

2)хворими діти будуть тільки у випадку, коли хворий один з батьків;

3)у здорових батьків усі діти будуть здоровими;

4)захворювання реєструється в кожному поколінні;

5)якщо мати хвора, то ймовірність народження хворої дитини складає 50 %

незалежно від статі;

6) хворіють як чоловіки, так і жінки, але хворих жінок у родині в два рази більше,

ніж хворих чоловіків.

Якщо в Х-хромосомі локалізується рецесивний ген - тип успадкування називається Х-зчепленим рецесивним. Для нього характерні такі ознаки:

1)хворіють переважно особи чоловічої статі;

2)захворювання спостерігається у чоловіків — родичів пробанда по материнській лінії;

3)син ніколи не успадковує захворювання батька;

4)якщо пробанд жінка, то її батько обов'язково хворий, а також хворі всі її сини;

5)від шлюбу хворих чоловіків і здорових жінок всі діти будуть здоровими, але у дочок можуть бути хворі сини;

6)від шлюбу між здоровим чоловіком і гетерозиготною жінкою ймовірність народження хворої дитини складає 50 % для хлопчиків і 0 % для дівчаток;

7)якщо в окремих випадках хвороба виникає у жінки, то її батько обов'язково хворий, а мати є носієм.

На тій підставі, що окремі ознаки зустрічаються частіше у представників тієї чи іншої статі, не можна стверджувати, що це ознака, зчеплена зі статтю. Наприклад,

схильність до передчасного облисіння -домінантна ознака, яка зустрічається переважно у чоловіків; синдром Лоуренса-Мура-Бідла і одна із форм олігофреніїце рецесивні ознаки, які частіше виявляються у чоловіків, ніж у жінок. Проте гени, які детермінують згадані ознаки, локалізовані не в статевих хромосомах, а в аутосомах. Неоднаковий розподіл ознак між представниками різних статей зумовлений тим, що жіночий генотип створює середовище, яке гальмує або ослаблює прояв цих генів. Зазвичай говорять, що успадкування таких ознак обмежується або контролюється статтю.

Особина жіночої статі може бути як гомо-, так і гетерозиготною за генами,

які локалізовані у Х-хромосомі, а рецесивні алелі генів у неї проявляються тільки в гомозиготному стані. Оскільки в осіб чоловічої статі тільки одна Х-хромосома, всі

локалізовані у ній гени, навіть рецесивні, проявляються у фенотипі. Такий організм

називають гемізиготним.

Методи вивчення спадковості людини

Сучасна клінічна медицина вже не може обійтися без генетичних методів. Для вивчення спадкових ознак у людини використовують різні біохімічні, морфологічні,

імунологічні, електрофізіологічні методи. Лабораторно-генетичні методи діагностики завдяки прогресу генетичних технологій можуть бути виконані на малій кількості матеріалу, який можна пересилати поштою (декілька крапель крові на фільтрувальному папері, або навіть на одній клітині, взятій на ранній стадії розвитку

(Н. П. Бочков, 1999) .

У вирішенні генетичних завдань використовують такі методи: генеалогічний,

близнюковий, ци-тогенетичний, гібридизації соматичних клітин, молекулярно-

генетичні, біохімічні, методи дерматогліфіки і пальмоскопії, популяційно-

статистичний, секвенування геному та ін.

Генеалогічний метод вивчення спадковості людини. Основний метод генетичного аналізу в людини полягає у складанні і вивченні родоводу.

Генеалогія - це родовід. Генеалогічний метод -метод родоводів, коли простежується ознака (хвороба) в родині з указаниям родинних зв'язків між чле-

нами родоводу. В його основу покладено ретельне обстеження членів родини,

складання й аналіз родоводів.

Це найбільш універсальний метод вивчення спадковості людини. Він і використовується завжди при підозрі на спадкову патологію, дозволяє встановити

убільшості пацієнтів:

•спадковий характер ознаки;

•тип успадкування і пенетрантність апеля;

•характер зчеплення генів і здійснювати картування хромосом;інтенсивність мутаційного процесу;

•розшифрування механізмів взаємодії генів.

Цей метод застосовують при медико-генетичному консультуванні.

Суть генеалогічного методу полягає у встановленні родинних зв'язків,

простеженні ознак або хвороби серед близьких і далеких, прямих і непрямих родичів.

Він складається із двох етапів: складання родоводу і генеалогічного аналізу.

Вивчення успадкування ознаки або захворювання в певній сім'ї розпочинається з суб'єкта, який має цю ознаку або захворювання.

Особина, яка першою попадає в поле зору генетика, називається пробандом. Це переважно хворий або носій дослідної ознаки. Діти однієї батьківської пари називаються сибсами пробанда (брати - сестри). Потім переходять до його батьків, далі до братів і сестер батьків і їх дітей, потім до дідусів і бабусь і т.д.

Складаючи родовід, роблять короткі нотатки про кожного з членів сім'ї, його родинні зв'язки з пробандом. Схема родоводу супроводжується позначеннями під рисунком і отримала назву легенди.

Застосування генеалогічного методу дозволило встановити характер успадкування гемофілії, брахідак-тилії, ахондроплазії та ін. Він широко використовується для уточнення генетичної природи патологічного стану і при складанні прогнозу здоров'я нащадків.

Методика складання родоводів, аналіз. Складання родоводу розпочинають з пробанда - людини, яка звернулася до генетика або до лікаря і містить ознаку,

яку необхідно вивчити у родичів по батьківській і материнській лініях.

При складанні родовідних таблиць користуються умовними позначеннями,

запропонованими Г. Юстом у 1931 р.. Фігури родоводів розміщують горизонтально

(або по колу), в один рядок кожне покоління. Зліва позначають римською цифрою кожне покоління, а окремих осіб у поколінні - арабськими зліва направо і зверху вниз. Причому найстарше покоління розташовують зверху родоводу і позначають цифрою І, а наймолодше - внизу родоводу.

Братів і сестер згідно з народженням найстаршого розташовують зліва.

Кожний член родоводу має свій шифр, наприклад, ІІ-4, ІП-7. Шлюбна пара родоводу позначається за тим же номером, але з малої літери. Якщо один із подружжя необстежений, відомості про нього не наводяться взагалі. Всі інди-

відууми розміщуються строго по поколіннях. Якщо родовід великий, то різні покоління розташовуються не горизонтальними рядами, а концентричними.

Після складання родоводу до нього додається письмове пояснення - легенда родоводу. У легенді мають знайти віддзеркалення такі відомості:

•результати клінічного і позаклінічного обстеження пробанда;

•відомості про особистий огляд родичів пробанда;

•зіставлення результатів особистого огляду пробанда з відомостями опитування його родичів;

•письмові відомості про родичів, які проживають в іншій місцевості;

•висновок щодо типу успадкування хвороби або ознаки.

Не слід обмежуватися при складанні родоводу тільки опитуванням родичів -

цього недостатньо. Частині з них призначають повне клінічне, позаклі-нічне або спеціальне генетичне обстеження.

Мета генеалогічного аналізу полягає у встановленні генетичних закономірностей.

На відміну від інших методів, генеалогічне обстеження повинно завершуватися генетичним аналізом його результатів. Аналіз родоводу дає можливість дійти висновку щодо характеру ознаки (спадкова чи ні), типу успадкування (аутосомно-

домінантний, аутосомно-рецесивний або зчеплений зі статтю), зиготності пробанда (гомоабо гетерозиготний), ступеня пе-нетрантності й експресивності досліджуваного гена.

Особливості родоводів при різних типах успадкування: аутосомнодомінантних, аутосом-но-рецесивних і зчеплених зі статтю. Аналіз ро-

доводів показує, що всі хвороби, детерміновані мутантним геном,

підпорядковуються класичним законам Менделя за різних типів успадкування.

За аутосомно-домінантного типу успадкування домінантні гени фенотипно виявляються в гетерозиготному стані і тому визначення їх і характеру успадкування не викликає утруднень.

Прикладом аутосомно-домінантного типу успадкування може бути характер успадкування шести-палості (багатопалості). Шестипалі кінцівки - явище досить рідкісне, але стійко зберігається у багатьох поколіннях деяких родин.

Багатопалість стійко повторюється в нащадків, якщо хоча б один із батьків багатопалий, і відсутня в тих випадках, коли в обох батьків кінцівки нормальні. У

нащадків багатопалих батьків ця ознака присутня в рівній кількості у хлопчиків і дівчаток. Дія цього гена в онтогенезі з'являється досить рано і має високу пенетрантність.

При аутосомно-домінантному типі успадкування ризик появи хвороби в нащадків, незалежно від статі, складає 50 %, але прояви захворювання певною мірою залежать від пенетрантності.

Аналіз родоводів показує, що за таким типом успадковуються: синдактилія,

хвороба Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморагічна телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гіпербілірубінемія, гіпер-ліпопротеїнемія, різні дизостози,

мармурова хвороба, незавершений остеогенез, нейрофіброматоз Реклін-гаузена,

отосклероз, хвороба Пельціуса - Мерцба-хера, пельгірівська аномалія лейкоцитів,

періодична адинамія, перніциозна анемія, полідактилія, порфирія гостра інтермітуюча, птоз спадковий, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура,

таласемія, туберозний склероз, фавізм, хвороба Шарко - Марі, хвороба Штурге-

Вебера, множинні екзостози, ектопія кришталика, еліптоцитоз (Л. О. Бадалян зі співавт., 1971).

За аутосомно-рецесивного успадкування рецесивні гени фенотипно виявляються тільки в гомози готному стані, що затруднює як виявлення, так і вивчення характеру успадкування.

Цьому типу успадкування властиві такі закономірності:

1)якщо хвора дитина народилася у фенотипно нормальних батьків, то батьки обов'язково гетерозиготи;

2)якщо уражені сибси народилися від близькородинного шлюбу, то це доказ рецесивного успадкування захворювання;

3)якщо вступають у шлюб хворий на рецесивнезахворювання і генотипно нормальна людина, всі їх діти будуть гетерозиготами і фенотипно здорові;

4)якщо вступають у шлюб хворий і гетерози гота, то половина їх дітей будуть

уражені, а полови на - гетерозиготні;

5)якщо вступають у шлюб двоє хворих на одне і те ж рецесивне захворювання, то всі їх діти будуть хворі;

6)чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою;

7)гетерозиготи фенотипно нормальні, але є но сіями однієї копії мутантного гена;

8)уражені індивіди гомозиготні, а їх батьки - гетерозиготні носії.

Аналіз родоводів свідчить, що фенотипне виявлення рецесивних генів відбувається тільки в тих сім'ях, де ці гени мають обоє батьків хоча би в гете-

розиготному стані.. Рецесивні гени в людських популяціях залишаються невиявленими.

Проте у шлюбах між близькими родичами або в ізолятах (невеликі групи людей), де відбуваються шлюби за близьких родинних зв'язків, прояв рецесивних генів зростає. За таких умов ймовірність переходу в гомозиготний стан і фенотипно-го виявлення малопоширених рецесивних генів різко зростає.

Оскільки більшість рецесивних генів має негативне біологічне значення й зумовлює зниження життєвої стійкості та появу різних виродливостей і спадкових хвороб, то для здоров'я нащадків родинні шлюби мають різко негативний характер.

Спадкові хвороби переважно передаються за аутосомно-рецесивним типом, діти від батьків-гетеро-зигот можуть успадкувати хворобу в 25 % випадків (при повній пенетрантності). Зважаючи, що повна пенетрантність зустрічається рідко, то й відсоток успадкування захворювання менший.

За аутосомно-рецесивним типом успадковуються: агаммаглобулінемія,

агранулоцитоз, алкаптону-рія, альбінізм,,амавротична ідіотія, ам-іноацидурії,

анемія аутоімунна гемолітична, анемія гіпохромна мікроцитарна, аненцефалія,

галактоземія, гермафродитизм , гепатоцеребральна дистрофія, хвороба Гоше,

євнухоїдизм, мікседема, серпоподібноклітинна анемія, фруктозурія, кольорова сліпота (Л. О. Бадалян із співавт., 1971).

Низка захворювань успадковується за Х-хромо-сомним (зчепленим зі статтю)

типом, коли мати є носієм мутантного гена, а половина її синів хворі.

Розрізняють Х-зчеплене домінантне і Х-зчеплене рецесивне успадкування.

Родовід Х-зчепленого домінантного успадкування .Для цього типу

успадкування характерно:

1)уражені чоловіки передають своє захворювання дочкам, але не синам;

2)уражені гетерозиготні жінки передають захворювання половині своїх дітей незалежно від їх статі;

3)уражені гомозиготні жінки передають захворювання всім своїм дітям.

Такий тип успадкування зустрічається не часто. Захворювання у жінок перебігає не так тяжко, як у чоловіків. Досить важко розрізнити між собою Х-

зчеплене домінантне й аутосомно-домінан-тне успадкування. Застосування нових технологій (ДНК-зонди) допомагає більш точно виявити тип успадкування.

Родовід Х-зчепленого рецесивного успадкування.. Цьому типу

успадкування властиві такі закономірності:

1)майже всі уражені — чоловіки;

2)ознака завжди передається через гетерозиготну матір, яка фенотипно здорова;

3)всі дочки ураженого батька будуть гетерозиготними носіями;

4)жінка-носій передає захворювання половині своїх синів, жодна з дочок не буде хворою, але половина дочок - носії спадкового гена.

Більше 300 ознак зумовлені мутантними генами, розташованими в Х-

хромосомі.

Прикладом успадкування рецесивного гена, зчепленого зі статтю, може бути гемофілія. Захворювання відносно часто зустрічається в чоловіків і дуже зрідка у жінок. Фенотипно здорові жінки іноді бувають "носіями" і при шлюбі із здоровим чоловіком народжують синів, хворих на гемофілію. Такі жінки гетерозиготні за геном, який зумовлює втрату здатності до згортання крові. Від шлюбів хворих на гемофілію чоловіків із здоровими жінками завжди народжуються здорові сини і дочки-носії, а від шлюбів здорових чоловіків з жінками-носіями половина синів буває хворими і половина дочок - носії.