6. Генеалогічний і близнюковий методи. Хромосомні хвороби

хвороби. До цієї групи відносяться всі хромосомні і генні хвороби (хвороба Дауна,

гемофілія, хорея Гентінгтона, фенілкетонурія тощо), які можуть розпочинатися в будь-якому віці. Так, гемофілія виявляється при народженні, фенілкетонурія - в перші дні після народження, а хвороба Гентінгтона - після 40 років.

Серед хвороб спадкового генезу є і такі, для прояву яких необхідний вплив шкідливих факторів середовища. До них відносять подагру, деякі форми діабету та ін. Подібні захворювання отримали назву хвороб із спадковою схильністю.

Спадкові хвороби не слід плутати з уродженими хворобами. Останні існують вже при народженні дитини. Вони можуть бути зумовлені спадковими і неспадковими чинниками. У разі неспадкового генезу, такі хвороби визначають як фенокопії спадкових вад розвитку. У той же час, не всі спадкові хвороби є уродженими. Значна частина їх виникає у більш пізньому віці.

Спадкові хвороби характеризуються великою різноманітністю і більшістю відбувається залучення в процес не однієї системи, а генералізоване ураження тканин і навіть органів. Тому спадкові хвороби проявляються у вигляді синдромів або комплексу патологічних ознак.

Спадкові хвороби залежно від рівня ураження спадкових структур поділяються на дві великі групи: генні і хромосомні.

Класифікація спадкових хвороб. Етіологічним чинником спадкових хвороб слугує патологічна спадковість, одержана організмом хворого через статеві клітини його батьків. Залежно від рівня організації спадкових структур розрізняють генні і хромосомні хвороби. За кількістю залучених у мутаційний процес локусів розрізняють моногенні і полі-генні хвороби.

Генні мутації передаються від покоління до покоління без змін, тоді як більшість хромосомних хвороб, особливо внаслідок порушення кількості хромосом (анеуплоїдія), взагалі

не успадковуються. Інверсії, транслокації успадковуються із додатковими перекомбінаціями.

Хромосомні хвороби поділяються залежно від типу мутацій на синдроми,

зумовлені числовими (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції,

інверсії, транслокації, дуплікації) хромосом. Хромосомні хвороби характеризуються множинними ураженнями без певної патогенетичної ланки.

Якщо мутація виникла у зародкових клітинах, тоді виділяють повну форму хвороби. Якщо нерозхо-дження хромосом або структурна аберація з'явилися на різних стадіях дроблення зиготи - розвиваються мозаїчні форми.

Моногенні хвороби зумовлені дією гена, що зазнав мутації. Розвиток їх пов'язаний з первинним продуктом одного гена (відсутність білка, ферменту або аномальна їх будова). Розрізняють аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні,

зчеплені з Х-хро-мосомою хвороби. До них відносяться і спадкові порушення обміну речовин (спадкові ензимопатії).

Полігенні хвороби - це захворювання зі складним характером успадкування і визначаються множинними генами. Свій патологічний прояв вони здійснюють у взаємодії з комплексом чинників зовнішнього середовища.

Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом

механізми їх виникнення

• принципи лабораторної діагностики

Хромосомні хвороби - це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні або геномні мутації.

Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі геномні мутації. У людини виявлені три типи геномних мутацій: тетра-плоїдія,

триплоїдія й анеуплоїдія. Що стосується хромосомних мутацій, то всі їх типи виявлені в людини.

Форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що за-діяна в патологічний процес (хромосома, сегмент,

ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес хромосому; 3) форму - повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби - спорадичний випадок чи успадкована форма.

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу,

тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов'язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку.

Припускають, що ЗО^Ю % запліднених яйцеклітин гине на стадії зи-готи-

бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфо-генетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає

45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 %

випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 %

абортусів. У шгодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 %

випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, - 7 % випадків.

Серед плодів, що загинули пренатально, частота хромосомних аномалій складає 6 %.

Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини,

зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.

При хромосомних хворобах можна виділити три типи генетичних ефектів:

специфічні, напівспе-цифічні і неспецифічні.

Специфічні ефекти повинні бути пов'язані зі зміною кількості структурних генів, що кодують син тез білка. На даний час це положення дійсне лише для небагатьох генів і їхніх

продуктів. При трисомії 21 виявлено 50 % підвищення активності суперок-

сиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі).

Напівспецифічні ефекти при хромосомних хворобах можуть бути зумовлені зміною кількості, генів, представлених у нормі у вигляді численних копій (гени рибосомних і транспортних РНК, гісто-нових білків та ін.)

Неспецифічні ефекти хромосомних аномалій пов'язують зі зміною кількості гетерохроматину в клітині. Важлива роль гетерохроматину в поділі клітин,

клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумніву. Таким чином,

неспецифічні і частково напівспецифічні ефекти наближають до клітинних механізмів, що відіграють важливу роль у патогенезі природжених вад розвитку.

Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно-лицеві дизморфії, уроджені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнення внутрішньоутробного і пост-натального росту і розвитку,

відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. Множинні уроджені вади розвитку формуються в ранньому ембріогенезі.

Фенотипний прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1)

індивідуальності задія-ної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моно-сомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (при делеції) або надлишкового (при частковій трисомії) матеріалу, 4)

ступеня мозаїчності організму за абе-рантними клітинами; 5) генотипу організму;

6)умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна).

Хвороба Дауна

У1866 р. англійський лікар Zangdon Down виділив групу хворих з недоумством

ісвоєрідними соматичними аномаліями, назвавши захворювання "монголоїдною

ідіотією". Проте ще в 1846 p. Seguin описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу "лускатою ідіотією" внаслідок сухості шкіри.

Причина захворювання встановлена майже через 100 років після виділення Дауном самостійної нозологічної форми, коли J. Zejlune і співавт. (1959 р.)

виявили у цих хворих зайву хромосому з групи G - хромосому 21.

Трисомія 21 є найчастішою хромосомною патологією людини. Частота хвороби Дауна серед новонароджених складає 1:650, у популяції-1:4000. У1996 р. частота хвороби Дауна серед новонароджених Луганської області складала 1:891.

Співвідношення хлопчиків і дівчаток -1:1. Серед хворих на олігофренію хвороба Дауна - найчастіша нозологічна самостійна форма, вона складає близько 10 %.

Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом,

загрозою викидня та ін. У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної.

Хворі народжуються часто з малою масою і коротким тулубом; окіл голови в 40

%випадків не досягає 32 см.

Статичні і мовні функції у дітей з хворобою Дауна розвиваються з затримкою:

тримати голову вони починають приблизно з 4-5 міс, сидіти з 8-9 міс, ходити -

близько 2 років, перші слова вимовляють у 1,5-2 роки, речення - з 4-5 років.

Діагностика хвороби Дауна в новонароджених здебільшого не викликає труднощів. Ці хворі настільки схожі між собою, що необхідно не тільки діагносту-

вати, але й "впізнавати" цю хромосомну аномалію. Здебільшого при цьому синдромі наявний брахіце-фальний череп із згладженою потилицею й сплющеним обличчям, косий розтин очей (зовнішній кут вищий, ніж внутрішній), епікант,

плями Брушфільда (світлі плями на райдужці), розширений і сплощений ніс,

маленькі і недорозвинуті вушні раковини, розташовані низько, верхня щелепа недорозвинена (рис. 1.91). Збільшений "складчастий" язик часто виступає з рота. Високе піднебіння, неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У багатьох хворих - коротка шия, широкі кисті з короткими пальцями, вкороченими викривленими V пальцями (клинодактилія),

розширені проміжки між І і II пальцями стоп. Зустрічаються й інші аномалії:

синдактилії, деформації груднини, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія тазу.

Специфічною ознакою хвороби Дауна є низький хриплий голос. Зріст хворих нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед. Шкіра зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з характерним рум'янцем. Досить часто можна виявити недорозвинені зовнішні статеві органи,

пупкові і пах-

винні грижі, розходження прямих м'язів живота. Зустрічаються природжені вади серця, шлунково-кишкового тракту.

Для хвороби Дауна характерні такі дерма-тогліфічні особливості: поперечна борозна на одній або обох долонях, одна згинальна борозна на V пальці, дистальне розташування осьового трирадіуса, частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях - нижча, ніж у популяції. Серед неврологічних симптомів відзначаються м'язова гіпотонія, порушення функції вестибулярного апарату, достатня моторика. Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65-90 %).

В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні.

Недорозвинення інтелекту тотальне. Мислення хворих сповільнене, емоції поверхневі, малодиференційо-вані. Діти зазвичай ласкаві, добродушні, прихильні, доб-

ре засвоюють нескладні життєві поняття і навички.

При хворобі Дауна інтелектуальний дефект проявляється більше з віком хворих. Середнє JQ дітей 10 років і старше складає всього 24.

При мозаїчному варіанті хвороби Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект.

Тривалість життя при хворобі Дауна на даний час значно збільшилася, хоча залишається меншою, ніж у популяції.

Найчастішою цитогенетичною формою хвороби Дауна є проста (регулярна)

трисомія - 90-93 % випадків близько Ъ-А % хворих мають транслока-ційний варіант і 3^4 % - мозаїчний варіант хвороби. На даний час виявлення часткової

трисомії 21 у багатьох хворих із фенотипом хвороби Дауна показало, що всі особливості клінічного симптомокомплек-су пов'язані з трисомією певного невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21—21q22. При частковій трисомії 21, що не включає цієї ділянки, хворі розумово відсталі, з неспецифічною клінікою.

Медико-генетичне консультування. Розрахунки генетичного ризику істотно різняться залежно від цитогенетичної форми захворювання.

Якщо в пацієнта виявлено транслокаційний варіант хвороби Дауна, то обов'язково досліджують каріотип батьків. Вияв у одного з батьків збалан-

сованої транслокації вказує на те, що при наступних вагітностях необхідна внутрішньоутробна діагностика за допомогою

амніоцентезу, тому що ризик народження дитини з хворобою Дауна в такому ви-

падку підвищений. Так, при транслокації типу 13/21, виявленої в батька, ризик складає 2,5 %, а в матері -близько 10 %. Якщо в одного із батьків виявлена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %.

Практика медико-генетичного консультування показала, що амніоцентез доцільний у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є різні зба-

лансовані транслокації або мозаїцизм в одного із батьків, коли вік матері перевищує 35 років.

При трисомній формі хвороби Дауна ризик народження хворої дитини залежить від віку матері: до 35 років його вважають близьким до 1 %, до 40

років - 1 %, а в 45 років і старше - близько 3 %.

Вважається, що в 10 % матерів, які мають дітей з синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. При мо-заїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %,

тобто близьким до ризику народження дитини з трисомією 21 у жінок з хворобою Дауна.

Синдром Патау

Частота синдрому серед новонароджених складає 1:7000. Обидві статі уражаються з рівною частотою.

Майже в 50 % вагітність ускладнюється багатоводдям. Маса при народженні значно нижча від норми: часто у пологах відзначається асфіксія.

Клінічна картина типова: мікроцефальний череп з низьким скошеним чолом,

втисненими скроневими ділянками і дефектами шкіри. Очні щілини вузькі, роз-

ташовані горизонтально, недорозвинені очні яблука, спостерігається помутніння рогівки. Ніс сплюснутий, широкий, з впалим переніссям і тупим втягнутим кінчиком Вушні раковини розташовані дуже низько, маленькі мочки притиснуті до голови, завитки неправильної форми. Неправильний розвиток кортієвого органа часто призводить до глухоти.

Однією з основних ознак синдрому є "заяча губа" і "вовча паща". Аномалії з боку кістково-м'язової системи відзначаються у вигляді полідактилії, флек-

сорного положення кистей зі своєрідним розміщенням пальців: II—IV зігнуті,

приведені до долоні і перекриті І і V пальцями. У дітей діагностують пупкові і пахвинні грижі, аномалії зовнішніх статевих органів: крипторхізм, гіпоплазію мошонки і статевого члена у хлопчиків та гіпертрофію клітора і соромітних губ у дівчаток. Діти, які прожили більшеЗ міс, мають глибоку розумову відсталість,

часто зустрічається судомний синдром.

При патологічному дослідженні спостерігаються множинні дефекти розвитку майже всіх систем органів. Маса мозку зменшена, недорозвинені або відсутні нюхові тракти і цибулини, мозок часто не розділений на півкулі, відзначається гіпоплазія лобних часток і перехрестя зорового нерва, мозочка, мозолистого тіла,

гідроцефалія. Майже завжди виявляють аномалії серця та судин: дефект міжшлу-

ночкової і міжпередсердної перегородок, незарощен-ня артеріальної протоки,

патологія клапанного апарату, стеноз легеневої артерії. Половина хворих з синдромом Патау мають вади розвитку нирок і сечовивідних шляхів: кістозна нирка, гідронефроз, дис-плазія нирок, подвоєння нирок та ін. Досить часто зустрічаються різні дефекти й аномалії розміщення органів травлення: аномалії кишківника, патологія брижі, дивертикул Меккеля, кістозно-фіброзні зміни підшлункової залози. У 50 % дівчаток спостерігається подвоєння піхви та дворога матка.

Спадкові хвороби з невиявленим первинним біохімічним дефектом

До цієї групи належить більшість моногенних спадкових хвороб:

муковісцидоз, м'язові дистрофії (міопатії), ахондроплазія та ін.

Муковісцидоз

Муковісцидоз зустрічається в людей білої раси, в Європі -1:2800-1:9800.

Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто вста-

новлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-

рецесивним типом.

Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в'язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В'язкість секрету пов'язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і

зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.

Класифікація:

1.Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).

2.Легенева форма.

3.Кишкова форма.

4.Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу.

5.Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлунко

вої залози.

У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий,

нападоподібний, не піддається лікуванню). З'являється кашель вранці при

пробудженні або після їди - коклюшоподібний. Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним роз-

витком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з'являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2^-му місяці життя.

Діагностика захворювання базується на симпто-мокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільі іішої евакуації густого меко-нію і повільного відновл гння маси до третього тижня життя Для підтвердження діагнозу му-ковісцидозу використог ують потову пробу - дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого - 45 мекв/л.

Лікування спрямоване на відновлення дихальної і травної функцій (боротьба з інфекціями).

Прогноз залежить від тяжкості захворювання. Якщо діагноз поставлений до 3-х

місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування - 70 % дітей доживає до

20-ти років і більше.

Хвороби із спадковою схильністю

• поняття про мультифакторіальні хвороби

Ряд захворювань і ознак зумовлені багатьма генами, тому їх позначають терміном полігенні. На їх розвиток великий вплив мають фактори зовнішнього середовища, тому їх називають мультифакторіальними.

Мультифакторіальні (полігенні) захворювання - це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів.

Мультифакторіальні захворювання - це такі патологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови:

1.Наявність спадкової схильності.

2.Несприятливі впливи зовнішнього середовища.

Мультифакторіальні захворювання зпо сідають