Истинная полицитемия. Капустинский М.Н

почек при ряде их заболеваний, паранеобластические эритроцитозы – в результате синтеза ЭП самими опухолями. Эритроцитозы на основе опухолевых заболеваний желез внутренней секреции обусловливаются способностью их гормонов самостоятельно стимулировать эритропоэз, или же они реализуют свое действие через эритропоэтины.

Синдром Гайсбека (стресс-эритроцитоз, псевдополицитемия) –

относительный эритроцитоз, обусловленный уменьшением объема циркулирующей плазмы. Клиническая характеристика синдрома Гайсбека включает повышение АД, избыточную массу тела, невротический склад личности и повышенную сосудистую реактивность.

Хроническая гипоксия при длительном пребывании на большой высоте приводит к абсолютному эритроцитозу. У лиц, проживающих в условиях высокогорья в течение нескольких лет, иногда развивается

хроническая горная болезнь (болезнь Монхе). По-видимому, она обусловлена альвеолярной гиповентиляцией в сочетании с низким содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе. Ее проявления — гиперемия кожи, которая сменяется цианозом при легкой физической нагрузке, снижение умственной трудоспособности, утомляемость и головная боль. Эти симптомы быстро исчезают при возвращении на уровень моря. Чаще болеют люди в возрасте 30—60 лет. Компенсаторные механизмы, улучшающие доставку кислорода к тканям во время пребывания на высоте, включают гипервентиляцию (при которой содержание кислорода в альвеолярном воздухе приближается к его содержанию во вдыхаемом воздухе), эритроцитоз, а также увеличение кровенаполнения легочных капилляров, диффузионной способности легких и сердечного выброса.

Эритроцитоз может развиваться при любом легочном заболевании, сопровождающемся хронической гипоксией. Обусловленное эритроцитозом повышение вязкости крови в сочетании с вызванным гипоксией спазмом легочных сосудов приводит к повышению легочного сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии, а следовательно, и в правом желудочке; это способствует развитию или усугублению легочного сердца. Нарушение механики дыхания при выраженном ожирении может привести к альвеолярной гиповентиляции и вследствие этого к гипоксии, эритроцитозу, гиперкапнии и сонливости (пиквикский синдром). Эти симптомы могут наблюдаться и в отсутствие ожирения — при синдроме апноэ во сне, вероятно, обусловленном снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу.

Резко выраженный эритроцитоз наблюдается при сбросе крови справа налево — например, при врожденных пороках сердца и других аномалиях сердца и легких. Количество эритроцитов у этих больных может достигать 12 х 106 мкл (такое возможно только при уменьшенном размере эритроцитов), а гематокрит — 86%. Причиной такого эритроцитоза у взрослых чаще всего бывает тетрада Фалло или синдром Эйзенменгера. Эритроцитоз может сопровождать и другие врожденные пороки сердца,

включая транспозицию магистральных артерий, атрезию трехстворчатого клапана и открытый артериальный проток.

По мере развития эритроцитоза увеличивается вязкость крови; когда гематокрит становится больше 55%, она начинает возрастать экспоненциально. Поэтому для больных с врожденными цианотическими пороками сердца и эритроцитозом особенно опасно обезвоживание, при котором вязкость крови дополнительно возрастает. Увеличение вязкости крови проявляется снижением умственной трудоспособности, головной болью, утомляемостью, нарушениями зрения и головокружением, а иногда также нарушениями гемостаза, включая снижение концентрации фибриногена и протромбина, тромбоцитопению. С другой стороны, эритроцитоз может приводить к развитию тромбозов различной локализации, включая ЦНС. В тяжелых случаях, обычно когда гематокрит превышает 65%, количество эритроцитов уменьшают путем кровопускания с последующей реинфузией плазмы. Эту процедуру следует проводить медленно и осторожно, так как эритроцитоз — это важный компенсаторный механизм. Тем не менее снижение количества эритроцитов уменьшает вязкость крови и улучшает кровоток.

Изредка гипоксемия развивается при циррозе печени в результате сброса крови справа налево через легочные артериовенозные свищи.

Эритроцитоз может сопровождать хроническое отравление производными каменноугольных смол и другими ядами, вызывающими образование метгемоглобина и сульфогемоглобина. Эти производные гемоглобина вызывают сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, препятствуя поступлению кислорода в ткани и стимулируя продукцию эритропоэтина, что приводит к вторичному эритроцитозу в отсутствие лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Умеренный эритроцитоз возможен при синдроме Кушинга при лечении большими дозами глюкокортикоидов и андрогенов. Некоторые опухоли вырабатывают эритропоэтин или подобные ему вещества, и при них также развивается эритроцитоз. К ним относятся сосудистые опухоли (гемангибластомы) задней черепной ямки, опухоли почек, миома матки, печеночноклеточный рак, феохромоцитома. Кроме того, эритроцитоз иногда наблюдается при одиночных кистах и поликистозе почек, гидронефрозе и стенозе почечной артерии. У многих больных с перечисленными опухолями и при всех формах вторичного зритроцитоза в плазме повышен уровень эритропоэтина. Экстракты опухолей и содержимое почечных кист обладают зритропоэтиноподобным действием; после удаления опухоли эритроцитоз исчезает.

Диагностические действия начинают с радиологического измерения массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) с помощью метки эритроцитов 51Cr, рассчитанной на 1 кг массы тела. Обнаружение нормальной МЦЭ исключает как ИП, так и вторичные абсолютные эритроцитозы. В подобных случаях предполагается относительный эритроцитоз, но доказать его

можно лишь при обнаружении уменьшения объема циркулирующей плазмы, с помощью сывороточного альбумина, меченого I131.

Высокие значения МЦЭ при нормальном ОЦП характерны для абсолютных эритроцитозов. Снижение нормального насыщения артериальной крови кислородом (меньше 92%) – для гипоксических эритроцитозов.

Обнаружение спленомегалии имеет большое диагностическое значение, поскольку для всех вторичных эритроцитозов этот признак не характерен.

Определение уровня эритропоэтинов в сыворотке крови используется с целью дифференциальной диагностики ИП и вторичных эритроцитозов. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина, отсутствие или малая степень его изменений в ответ на кровопускание, для гипоксических эритроцитозов – увеличение содержания эритропоэтина, а при нормальном его количестве – увеличение в ответ на кровопускание, для паранеобластических и почечных – повышенное содержание эритропоэтина, но отсутствие ответа на кровопускание.

Исследование эритроидной культуры с добавлением эритропоэтина и без него. Для ИП характерен спонтанный рост, для всех вторичных эритроцитозов – рост в среде с добавлением эритропоэтина. Диагностическое значение культивирования фибробластов проблематично.

Определенное диагностическое значение имеет исследование морфологических и функциональных характеристик клеток крови, а также содержания в плазме крови гистамина, гистидиндекарбоксилазы, лизоцима, серотонина и числа базофилов периферической крови, выявляемого с помощью окраски мазков акриловым синим, а также исследования количества Fc и С3-рецепторов нейтрофилов.

Диагноз эритроцитоза курильщиков табака верифицируется при обнаружении карбоксигемоглобинемии.

Трепанобиопсия подвздошной кости при ИП – картина панмиелоза

(тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения с выраженным мегакариоцитозом и редукцией жировой костной ткани). (рис 6, 7).

Рис 6. Гиперплазия эритроидного,	Рис 7. Межбалочное пространство
гранулоцитарного и	практически полностью заполнено

мегакариоцитарного ростков. (по В.	кроветворной тканью.
Хоффбранд, Дж. Петит, 2007)	(по В. Хоффбранд, Дж. Петит, 2007)

Для ИП характерна трехростковая гиперплазия костного мозга, и при дифференциальной диагностике важно обнаружение гиперплазии мегакариоцитов, а не эритроидного ростка.

Перспективные методы диагностики: определение Mpl-рецептора к тромбопоэтину на тромбоцитах, экспрессия гена PRV-1 (polycythemia rubra vera -1) на гранулоцитах.

Гематологические исходы истинной полицитемии.

1.Наиболее часто ИП завершается развитием постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

2.Анемический синдром – в зависимости от причин развития имеет

различную тяжесть и прогноз: от	вполне благоприятного	при
железодефицитной анемии до тяжелого	при рефрактерной анемии и
миелодисплазии.

3.Симптомы, обусловленные спленомегалией (тяжесть в левом подреберье, острые боли, вызываемые инфарктами селезенки, компрессия желудка, кишечника, левой почки). Прогрессирует снижение массы тела, учащаются осложнения уратовым диатезом. Нередко появляются клинические признаки портальной гипертонии: периферические отеки и асцит, кровотечения из вен пищевода.

4.Миелодисплазия при ИП, как и сидеробластная анемия, является предстадией острого лейкоза. Манифестации острого лейкоза, помимо рефрактерной анемии и нарастающего лейкоцитоза предшествует ряд признаков:

1.Асептическая лихорадка, продолжительность которой до установления диагноза острого лейкоза может составить 1-2 года.

2.Глубокая цитопения, не мотивированная величиной селезенки и предшествующей цитостатической терапией.

3.Тромбоцитопения, которой раньше не было.

4.Быстрое увеличение размеров селезенки, особенно если оно сочетается с лихорадочным синдромом.

Манифестации острого лейкоза могут предшествовать трудно

квалифицируемые дерматиты лица, глосситы, резистентность к прежде адекватному лечению. Подозрение на острый лейкоз возникает и в случаях захвата осевым скелетом 99m Тс при выраженном миелофиброзе.

Развитие острого лейкоза возможно как в эритремической стадии заболевания, так и в стадии постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и миелофиброза.

5. Изредка ИП завершается хроническим миелолейкозом.

Лечение истинной полицитемии.

Патогенетическая терапия предусматривает уменьшение массы циркулирующей крови (кровопускание по 500 мл чрез каждые 2-3 дня) и цитостатическую терапию, направленную на подавление повышенной активности костного мозга.

Показания для кровопускания: гематокрит свыше 55% и количество гемоглобина свыше 180 г/л. Задача терапии - нормализация количества Hb до 140-150 г/л и показателя гематокрита до 46-47%, поскольку именно при этом нормализуется вязкость крови и риск сосудистых осложнений резко снижается.

У больных пожилого возраста или имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы или плохо переносящих кровопускания однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день эксфузии или в течение всего периода кровопусканий, а также 1-2 недели после окончания лечения (в зависимости от наличия или отсутствия реактивного тромбоцитоза к концу лечения) следует назначать дезагрегатную терапию - ацетилсалициловую кислоту по (0,2-0,3 г/сут.) и курантил по 150-200 мг/сут. одновременно. Дополнительно, непосредственно перед кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом: у больных забирают 1000-1400 мл эритроконцентрата, возвращают плазму и возмещают удаленный объем эритроцитов изотоническим раствором натрия хлорида и реополиглюкином. Число процедур зависит от исходного объема циркулирующих эритроцитов (в среднем 1-2 процедуры с интервалами 5-7 дней). Эритроцитаферез хорошо переносится больными и вызывает нормализацию показателей крови на срок до 1-1,2года.

Показаниями для цитостатической терапии (гидроксимочевина)

служат эритремия с лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, плохая переносимость и осложнения при кровопускании.

Гидроксимочевина (Hydrea): для индукции ремиссии препарат назначают в суточной дозе 30 мг/кг натощак в 1-2 приема на срок 1-2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг на срок 2-4 недели. Последующая постоянно принимаемая поддерживающая доза обычно составляет 500 мг – 1 г в сутки в зависимости от картины крови. Дополнительно назначают кровопускания по 500 мл через 1-2 дня для нормализации количества гемоглобина и показателя гематокрита.

Терапия α-интерфероном: препарат подавляет патологическую миелопролиферацию, снижает продукцию тромбоцитов, лейкоцитов и в меньшей степени эритроцитов, не обладает лейкозогенным действием и является альтернативой химиотерапии. Обсуждаются перспективы

использования пегилированных форм интерферона-α. Время наступления максимального терапевтического эффекта составляет 3-8 месяцев.

При гипертромбоцитозе – анагрелид (влияние на вызревание мегакариоцитов).

Лечение рецидивов эритремии надо проводить одним и тем же эффективным для больного препаратом. При укорочении сроков ремиссии, появлении рефрактерности или нарастания побочных действий необходима смена препарата. Оценка действия цитостатиков проводится через 2-3 месяца от начала их применения.

Гематологический контроль за ходом лечения проводят еженедельно, а к концу лечения - каждые 5 дней. В процессе лечения не следует допускать падения числа лейкоцитов ниже 5х103 в 1мкл и тромбоцитов ниже 105 в 1 мкл.

Поддерживающая терапия цитостатиками не рекомендуется из-за малой эффективности и опасности лейкозогенного действия. Предпочтительно своевременное курсовое лечение.

При артериальной гипертензии, не устраняемой кровопусканиями, назначают гипотензивные средства адекватно тяжести гипертонии, но не диуретики.

Уратовый диатез является показанием к назначению аллопуринола в суточной дозе 0,3-1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина. При лечении кровопусканиями и, особенно цитостатиками, препарат назначают профилактически в суточной дозе 100 - 300 мг.

Микроциркуляторные расстройства и, в частности, эритромелалгия,

обусловленные преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий – ацетилсалициловая кислота 0,3-1 г/день, при наличии противопоказаний – дезагреганты (тиклид, плавикс, пентоксифиллин).

При гиперспленизме - глюкокортикоиды (преднизолон 30-60 мг в день) в сочетании с облучением селезенки (на курс 600-700 рад) или назначение цитостатиков.

Острые тромбозы сосудов - показание к назначению не только дезагрегантов тромбоцитов, но и гепарина, переливаний свежезамороженной плазмы.

Терапия в анемической фазе осуществляется дифференцированно с учетом патогенеза анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа или фолиевой кислоты, назначается соответствующая заместительная терапия.

Анемию, вызванную недостаточным образованием эритроцитов, предпочтительно лечить андрогенами или анаболическими средствами.

При аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении - глюкокортикостероиды (преднизолон 90-120 мг/день с последующим снижением дозы через 2 недели или 20-30 мг/день, а затем 10-15 мг 2-3 месяца с обязательной отменой препарата).

При исходах в острый лейкоз назначают полихимиотерапию с учетом варианта.

Статистических доказательств положительного влияния сдерживающей цитостатической терапии на медиану выживаемости пока нет.

Благодаря достижениям современной терапии, продолжительность жизни больных приближается к популяционной, а медиана длительности болезни составляет от 11 до 15 лет.