Таким образом, на основе эволюционных преобразований достигается большое генетическое разнообразите природных популяций, в том числе популяций человека, отражением чего служит генетический полиморфизм.
3. Генетический полиморфизм позволяет лучше уяснить причины возникновения тех или иных заболеваний, особенности реагирования организма на факторы среды и на этой основе выделить группы риска в отношении тех или иных заболеваний. Генетический полиморфизм одна из причин иммунологической уникальности.
Медицинское значение генетического полиморфизма определяется тем, что это явление лежит в основе наследственно обусловленных патологических реакции организма на действие факторов внешней среды, лекарственные препараты и т.п. Это и понятно, так как многочисленные вариации в ферментных системах, рецепторах и других молекулярных структурах клетки, контролируемые полиморфными системами генов, обусловливают индивидуальные особенности не только обмена веществ, но и ответных реакций организма на воздействие разных по своей природе факторов.
Примером таких полиморфных систем может служить локус, контролирующий синтез антитрипсина - одного из белков сыворотки крови С помощью электрофоретических методик удалось идентифицировать по крайней мере 23 разных фенотипа этого белка. Генетической основойакой гетерогенности служит серия множественных аллелей по локусуРI. Во всех обследованных популяциях наиболее часто встречается аллель РIМ, определяющий нормальную активность антитрипсина. Пониженную же активность белка контролируют варианты z ,s и с. Индивидуумы с наследственной недостаточностью антитрипсина, если они гомозиготны по данному признаку, склонны к развитию заболеваний легких. Доказано, что эмфизема легких среди гомозигот типа ZZ встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции. Гетерозиготы в обычных условиях оказываются здоровы. Однако, при дополнительном вредном воздействии (курении, запыленности воздуха) у них также возникают поражения легких. Частота гетерозигот в некоторых популяциях и составляет 2-4%. Поэтому для этой группы лиц в целях профилактики заболеваний легких необходимо исключить курение и воздействие промышленной пыли
В клинической практике хорошо известна неодинаковая чувствительность людей к лекарственным препаратам и многообразие ответных реакций, возникающих на их введение. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови некоторых лиц через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимального эффективного уровня, а у других напротив чрезмерно высокой. Это явление в значительной мере связано с различной активностью ферментных систем на пути биохимических превращений препарата в организме. При высокой активности ферментов, метаболизирующих лекарственный препарат, концентрация его в крови быстро снижается,тогда как при низкой активности - напротив препарат или продукты его метаболизма накапливаются в организме, что может резко усилить реакцию и даже вызвать токсический эффект. Поскольку синтез ферментов, так же как образование рецепторов, взаимодействующих с лекарствами, детерминированы генами,постольку и реакции организма на препарат и во многом имеют наследственную природу.
К настоящему времени обнаружено многочисленные мутации, обуславливающие патологические реакции при приеме лекарства. Например, патологическая чувствительность к дитилину - препарату, применяемому в хирургии для расслабления мышц, связана с мутацией локуса, контролирующего синтез расщепляющего дитилин фермента - сывороточной холинэстеразы. Нормальных индивидуумы реагируют на введение дитилина лишь кратковременным расслаблением дыхательных мышц и непродолжительной остановкой дыхания, которое после инактивации препарата холинэстеразой быстро восстанавливается. У лиц с аномальной холинэстеразой дитилин подвергается весьма медленной инактивации, и поэтому у таких индивидуумов при введении им препарата наблюдается длительная, в течение 1 часа, остановка дыхания.
Аномальная холинэстераза контролируется двумя аллелями s и f. Синтез фермента с нормальной активностью определяется аллелем u. Гетерозиготы по аллелям s и f проявляют патологический эффект. в то время как гетерозиготы типа su b fu обладают нормальной активностью холинэстеразы. Аллель в гомозиготном состоянии обуславливает полное отсутствие холинэстеразной активности и такие индивидуумы особенно чувствительны к дитилину . Частота клинически значимых гомозигот в европейских популяциях составляет 1:3500.
С генетическим полиморфизмом связана антигенная индивидуальность людей. Антигены - все вещества, которые несут признаки генетической чужеродности и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций. К таким веществам относятся белки и другие биологические макромолекулы так как в их строении отражается специфическая организация генетического материала. Генетическая детерминированность антигенов характеризуется формулой: один ген - один антиген. Поскольку один антиген может быть представлен многими аллелями, становится понятным, что для популяций человека характерно значительное разнообразие антигенов, контролируемых одним и тем же геном. Каждый человек имеет уникальный набор белков а следовательно и уникальный антигенный состав. Примерами таких систем, для которых характерен выраженный генетический полиморфизм могут служить антигены МНС - главного комплекса гистосовместимости, антигены эритроцитов крови человека и др.
Антигены НЛА системы локализованы на поверхности В клеток и относятся к так называемым "сильным" антигенам. Они высокополиморфны, для них характерно неравновесие по сцеплению. Подобные системы выявлены у всех млекопитающих.
Гены главного комплекса гистосовместимости у человека находятся в 6 хромосоме и представлены 4 локусами, расположенными в следующем порядке: А,С,В,Д. Для каждого из этих локусов известно много аллелей, которые можно идентифицировать специальными сыворотками. Обнаружено тесное сцепление этих генов с другими локусами, имеющими отношение к иммунному ответу. Гены главной системы гисосовместимости имеют решающее значение для иммунологическогораспознавания и взаимодействия клеток в иммунном ответе.
Они участвуют в регуляции контакта клеток с окружающей средой, а также и в осуществлении функций межклеточных взаимодействий. Доказано, что для кооперации различных клеток на разных стадиях иммунного ответа требуется идентичность антигенов по НЛА системам. Рассматриваемые антигены имеют существенное значение в процессе дифференциации иммунокомпетентных клеток в эмбриональном развитии. Возможная функция антигенов гистосовместимости защита от вирусной и бактериальной инфекции. Антигенный материал человека может быть включен в оболочку вируса, в результате чего вирус становится трудно распознаваемым. Однако, если вирус содержит материал МНС от генетически отличного индивида, то такие вирусы легко распознаются и инактивируются иммунной системой. Это объясняет, почему высокий полиморфизм НЛА систем имеет селективное преимущество. Другая возможная функция антигенов МНС - защита от заражения опухолевыми клетками других особей того же вида.
Антигены главного комплекса гистосовместимости играют решающую роль в реакциях трансплантационного иммунитета. Сочетания генов, контролирующих эти антигены, у разных людей варьируют в очень широких пределах. Наиболее частые гаплотипы (под гаплотипами понимают комбинации генов в локусе) в популяции людей - А-1 - В-8; А-3 - В-7. Количество возможных гаплотипов равно 187, генотипов - 17578, фенотипов - 7672. Возможность нахождения доноров, соответствующих по генам гистосовместимости в случае редких гаплотипов равна 1:7000. Для трансплантологии существенное значение имеет вывод о том, что чем больше соответствие в характере генов гистосовместимости между донором и реципиентом, тем в меньшей степени выражена иммунная реакция донора и тем следовательно больше вероятность в приживании трансплатированной ткани.
Особый интерес для практики среди среди других изоантигенов эритроцитов человека представляет такой полиморфный признак как резус-фактор: антиген встречающийся в эритроцитах человека, который впервые был обнаружен у обезьяны макаки-резус (Macaca rhesus), в 1940 году Ландштейнером и Винером. Выяснилось, что люди по признаку наличия или отсутствия этого белка делятся на две группы: обладающих резус-фактором, или резус-положительных, и не
имеющих в эритроцитах этого антигена, то есть резус-отрицательных. Резус-положительные люди составляют большинство населения. Например, в европейских странах их в среднем 84%, тогда как резус-отрицательных - 16%. Наследование резус-фактора определяется тремя парами аллелей: C, D, E, c, d, e. Образуя довольно сложную систему, эти аллели в конечном итоге определяют механизм наследования, близкий по типу к обычному доминированию. Резус-положительных людей с некоторыми допущениями можно представить как лиц, обладающих доминантной аллелью Rh, а их генотип обозначить RhRh или Rhrh. Резус-отрицательные люди имеют генотип rhrh. Если, к примеру, резус-положительная гомозиготная по этой доминантной аллели женщина выйдет замуж за резус-отрицательного мужчину, то их дети будут резус-положительными гетерозиготами:
P RhRh x rhrh
F1 Rhrh
Эту систему также учитывают при переливании крови, так как повторное переливание, например, резус-положительной крови одному и тому же резус-отрицательному больному может привести к осложнениям в связи с развитием у реципиента иммунитета к резус-положительным эритроцитам. Поэтому переливают всегда только резус-совместимую кровь, то есть резус-положительному больному - кровьRh+, а резус-отрицательному - Rh-.
Знание закономерности наследования резус-фактора позволило объяснить механизм возникновения гемолитической болезни новорожденных. Условия и причины развития резус конфликта в самом общем виде можно представить следующим образом. Если резус-отрицательная женщина выйдет замуж за резус-положительного мужчину, ребенок их будет также резус-положительным:
P rhrh x Rhrh
F1 Rhrh
Пока у эмбриона не сформировалась кровеносная система и еще не появились эритроциты с фактором Rh, наличие плода с этим чужеродным для матери белком не оказывает никакого дополнительного влияния на организм беременной женщины. Однако в конце беременности, когда кровеносные сосуды матери и плода в планценте находятся очень близко друг к другу, а в сосудах плода имеются уже эритроциты с резус-фактором, при некоторых инфекционных заболеваниях, небольших травмах или по иным причинам часть эритроцитов плода может попасть в сосудистое русло матери. Организм беременной женщины начинает тогда вырабатывать иммунные тела против эритроцитов с чужеродным для нее белком. Во время первой беременности организм матери обычно только вырабатывает иммунитет к резус-фактору, но не успевает оказать губительное влияние на плод. Однако во время второй беременности эти защитные силы материнского организма начинают действовать в полной мере. Антитела матери начинают проникать через плацентарный барьер в сосудистое русло плода, вызывая гемолиз (растворение) его эритроцитов. В результате этого может произойти гибель плода. Если же напряженность иммунитета матери не была столь велика, чтобы вызывать его смерть, то у новорожденного отмечаются признаки гемолитической болезни: желтушное окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек, врожденная анемия (малокровие), нередко отеки подкожной клетчатки и выпот жидкости в плевральную и брюшную полости, увеличение печени и селезенки. При отсутствии лечения в тяжелых случаях новорожденные умирают в первые же дни после рождения. Установление причин развития этой болезни позволило организовать ее профилактику и лечение.
Изложенные выше материалы, а также присущий человеческим популяциям генетический полиморфизм, генетическая индивидуальность людей служат веским обоснованием существования связи между генотипом организма и предрасположенностью к возникновению патологических состояний или заболеваний. Поиск такой связи может оказаться весьма плодотворным и для идентификации главных генов, определяющих мультифакториальную патологию. Полученные к настоящему времени данные, например, показали весьма высокую связь некоторых заболеваний с такими генетическими маркерами как НЛА антигены. Так, например, относительный риск заболевания анкилозирующим сподилоартритом (болезнь Бехтерева) у лиц носителей антигена hghghDD возрастает в 90 раз. нание особенностей распространения в популяции разных генетических маркеров дает возможность прогнозировать ожидаемые частоты возникновения заболеваний, патологических состояний,чувствительность к которым сцеплена с тем или иным геном. Наличие у индивидуума того или иного генетического маркера имеет также важное значение для установления диагноза заболевания.
Биологическое значение генетическогго полиморфизма определяется дополнительными адаптивными возможностями и эволюционными перпективами, которые полиморфизм обеспечивает популяциям эукариотных организмов. Это можно рассмотреть на примере распределение частоты аллелей А,В, О в популяциях коренного насления Земли. Известно, что в разных регионах планеты распределение групп крови по системе А,В,О имеет существенные особенности. Например, аллель 0 с высокой частотой встречается в популяциях, которые в течение длительного времени находились в относительной изоляции (коренное население Австралии, Полинезии, Арктики, и др). Особенно высокая частота этого аллеля (более 95%) отмечается у индейцев Центральной и Южной Америки. В других же регионах, в том числе и на обширных пространствах Евроазии, его частота обычно колеблется от 55 до 65 %. Столь неравномерное распределение рассматриваемого алллеля в разных популяциях, как предполагают, связано с имевшими место в прошлом эпидемиями холеры, которая играла роль фактора отбора. Основанием для такого суждения послужило во-первых то, что индивидуумы носители алллеля 0 в большей степени, чем другие лица, подвержены заболеванию холерой, которая протекает у них в более тяжелой форме и чаще сопровождается смертностью. Во-вторых, высокая частота аллеля О наблюдается среди коренного населения именно тех территорий, которые были исходно свободными от холеры. Там же, где холера имела широкое распространение группа крови 0 встречается сравнительно редко. В этой связи можно сделать вывод, что алелли А и В обеспечивали их носителям селективные преимущества в регионах, где холера имела эпидемическое распространение.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Эволюционное развитие человека способствовало исключительно высокому генетическому полиморфизма его популяций. Результатом этого явилось также формирование у человека генетического груза. Генетический полиморфизм во многом определяет наследственно обусловленные индивидуальные реакций людей на действие факторов внешней среды абиотической и биотической природы, лекарственных препаратов и т.п., иммунологическую индивидуальности людей, различную их различную предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Таким образом, благодаря достижениям биологической науки в настоящее время заложены основы для быстрого развития нового направления профилактической медицины , основанного на учете индивидуальных генетических особенностей людей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Генетика. Учебник для вузов. ред. Иванов В.И. – М. «Академкнига», 2006. – 683 с.
2. Инге-Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции. Спб., «Научная литература» 2010.-720с.
3. Основы генетики. Ред. Клагг У., Каммингс М. М., « Техносфера», 2009.- 896с .
4. Мутовкин В.П.Клиническая генетика. М., «Геотар-Медиа», 2010 -832с.
5. Медицинская генетика. НюссбаумР.Л.Л Мак-Тненес Р.Р., Виллард Х.Н. ( ред акад. РАМН Н.П.Бочков.М., ««Гэотар-Медиа», 2010.-620с.
.6. Биология. В 2 кн./ Под ред. В.Н.Ярыгина. – М.: «Гэотар- Медиа», 2011.- 1531с. Кн. 2, с. 13 – 80.
7. Гинтер В.К. Медицинская генетика. М., «Наука» 2003.- 448с.
8. Ф.Айала, Дж.Кайгер. Современная генетика.-М.:"Мир".-
Т.3.-1988.-367 С.
9. Фогель Ф., Матульски А. Генетика человека. - М.:Мир. -1990. - Т.1-3- 904с.
б) Рекомендуемая обучаемым для самостоятельной работы по теме лекции :
основная
1. Лекция «Микроэволюция. Генетический полиморфизм его биологическое и медицинское значение ».
2. Биология. В 2 кн./ Под ред. В.Н.Ярыгина. – М.: «Гэотар- Медиа», 2011.- 1531с. Кн. 2, с. 13 – 80.
3. Биология. В 2 кн./ Под ред. В.Н.Ярыгина. – М.: Высш.шк., 2008.- 448с. Кн. 1, с. 70-92.
4. Биология. Чебышев Н.В., Гринева Г.Г., Козарь М.И., Гуленков С.И.- М., «Медицинское информационное агенство» 2010.,563 с
дополнительная
1. Биология. Современный курс. Ред. Никитин А.Ф. Спб., «Спецлит».2009., 294с.
2. . Руководство к лабораторным занятиям по биологии / Под ред. Н.В.Чебышева – 2-е изд., - М.: Медицина, 1996 г. -352 с.
НАГЛЯДНЫЕ ПОСОБИЯ
1. Мультимедиа. Лекция 16
Перечень технических средств обучения:
-
Компьютер, мультимедийный проектор
Подпись автора________________________________
" " _______________ 2013 г.